JPH02256623A - カルボン酸誘導体 - Google Patents

カルボン酸誘導体

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JPH02256623A
JPH02256623A JP1278294A JP27829489A JPH02256623A JP H02256623 A JPH02256623 A JP H02256623A JP 1278294 A JP1278294 A JP 1278294A JP 27829489 A JP27829489 A JP 27829489A JP H02256623 A JPH02256623 A JP H02256623A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒスタミンＨ２−レセプターにおいて拮抗活
性を有する化合物の塩類、その製造方法、それらを含有
する医薬組成物及びそれらの治療薬における用途に関す
る。より詳細には、本発明、は、カルボン酸のビスマス
錯体により形成°されるヒスタミンＨ２−レセプター拮
抗薬の塩類に関する。
ヒスタミンＨ２−レセプターにおける拮抗活性を有する
化合物は、胃の酸性を低下するのに利点がある状態の治
療において用いられる。そのような状態としては、十二
指腸及び胃潰瘍、還流食道炎、及びＺｏｌ　ｌ　ｌｎｇ
ｅｒ−Ｅｌ　ｌ　１ｓｏｎ症候群などが挙げられる。Ｈ
２−レセプター拮抗薬は又外科手術において、及びヒス
タミンが公知のメデイエータ−であるアレルギー性及び
炎症状態の治療において、予防的にも用いられる。
ビスマス塩類及び調剤例えばＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｈａｒ
ｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｄｃｘ　（１９４９年）
に記載されているビスマスサイトレート、ビスマス及び
アンモニウムサイトレート、ナトリウムビスムチルター
トレート、酸ビスマスナトリウムタートレート、ビスマ
スの酸溶液、ビスマスの濃縮溶液、及びビスマス及びア
ンモニウムサイトレートの溶液などは、過酸症及び消化
不良の治療における抗酸剤として長く用いられている。
加えて、Ｈ２−拮抗薬が出現して、それによって本質的
に取ってかわられるまでは、そのようなビスマス調剤は
又胃腸潰瘍の治療においても用いられていた。
近年、カンピロバクタ−・ピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏ−ｂ
ａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｌ　）が組織的胃炎、非潰瘍消
化不良、及び低塩酸症に付随し、胃潰瘍及び十二指腸潰
瘍病気の病因に関連しているかもしれないという証拠が
あられれた。
カンピロバクター−ピロリはビスマスサブサイトレート
（例えばトリカリウム・ジシトラト・ビスムテートの形
態）及びビスマス・サブサリチレートなどのビスマス化
合物に感受性である。
公開ヨーロッパ特許明細書２８２１３２号明細書に°従
えば、ビスマス含有剤、好ましくはカンビロバフター阻
害ビスマス含有剤、例えばビスマス・サブサリチレート
或いはビスマス・サブサイトレートをＨ２−レセプター
拮抗薬、好ましくはシメチジン或いはラニチジン、と共
に胃腸障害の治療に共投与される。これらの二つの有効
成分は同時に或いは非同時に供与されてよい別々の調剤
として与えられてよく、或いは又単一組成物に含有され
てよい。
カンピロバクタ−・ピロリの阻害用の抗酸剤及び／又は
試薬として従来記載されている多くのビスマス化合物は
ビスマスとクエン酸或いは酒石酸などのカルボン酸との
間に形成された酸性錯体或いはそれらのアンモニア或い
はアルカリ金属との塩類である。
本発明において、塩基性Ｈ２−レセプター拮抗薬がその
ような錯体と塩類を形成し、得られた生成物が有用且つ
有利な活性プロフィールを有することが見出された。
即ち、本発明は塩基性Ｈ２−レセプター拮抗薬とビスマ
ス−カルボン酸錯体との間に形成された新規塩類、及び
そのような塩類の溶媒和物を提供する。適当なカルボン
酸はビスマスと錯体を形成することのできるものであり
、それらの錯体は塩基性Ｈ２−拮抗薬と塩を形成するこ
とができるものである。Ｈ２−レセプター拮抗薬がラニ
チジンである塩類は、しかしながら、本発明の範囲から
除外される。
ビスマスと錯体を形成して本発明用のビスマス−カルボ
ン酸錯体を与えることのできるカルボン酸は、例えばＨ
２−レセプター拮抗薬との塩形成に利用可能であるカル
ボキシル基に加えて、少なくとも３個の官能基を有する
カルボン酸である。
３個以上の残存官能基のうち、例えばカルボキシル及び
／又はヒドロキシ基である３個は３価ビスマスと錯体形
成して３価ビスマス錯体を与えることができるべきであ
る。
カルボン酸が光学及び／又は幾何学的異性を示すことが
できる場合には、本発明はラセミ体及び／又は幾何学的
異性体を含む全ての光学異性体を包含するものである。
水和物を含む溶媒和物も又本発明の範囲内に含まれる。
本発明用にビスマスと錯体を形成することのできる適当
なカルボン酸の具体例は、クエン酸、酒石酸及びエチレ
ンジアミン四酢酸である。更に、適当なカルボン酸の具
体例はプロピルクエン酸及びアガリシン酸である。酒石
酸及びクエン酸が好ましい。
本発明によるビスマス−カルボン酸錯体との塩形成のた
めに適した塩基性ヒスタミンＨ２−レセプター拮抗薬と
しては、（ｉ）イミダゾール誘導体、（ｉｌ）置換アミ
ノアルキルベンゼン、フラン及びチアゾール誘導体（例
：ジメチルアミノメチルーフラニルーーチルチオエチル
アミノ化合物、ピペリジノメチル−フェノキシプロピル
アミノ化合物及びジメチルアミノメチルチアゾリル−メ
チルチオエチルアミノ化合物）、（１１１）グアニジノ
チアゾリル誘導体、例えばグアニジノチアゾリルメチル
チオエチル及びグアニジノチアゾリルメチルチオエチル
アミノ化合物、及び（ｉｖ）グアニジノピラゾリル誘導
体が挙げられる。特別の塩基性ヒスタミンＨ２−レセプ
ター拮抗薬の具体例は、シメチジン、スホチジン、ファ
モチジン、ロキサチジン、ニブロチジン、ニザチジン、
ミフェンチジン、ザルチジン、ニブロチジン、ビスフェ
ンチジン、１−メチル−５−［［３−［３−（１−ピペ
リジニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］−１
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−メタノール、３−
アミノ−４−［［３−［３−（１−ピペリジニルメチル
）フェノキシ］プロピル］アミノ］−３−シクロブテン
−１，２−ジオン（ＢＭＹ２５３６８）　、及び５−　
［３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グア
ニジノコピラゾール−１−イル］バレルアミドである。
シメチジン及びスホチジンが本発明用の好ましい塩基性
Ｈ２−レセプター拮抗薬を表わす。本発明用のもう一つ
の好ましい塩基性Ｈ２−レセプター拮抗薬はファモチジ
ンである。本発明用の他の好ましい塩基性Ｈ２−レセプ
ター拮抗薬はニザチジンである。
本発明による好ましい塩類は、（ｉ）Ｎ−シアノーＮ′
−メチル−Ｎ’　−［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル］グアニ
ジン−２−ヒドロキシ−１゜２．３−プロパントリカル
ボキシレートビスマス（３＋）錯体（シメチジン・ビス
マス・サイトレートとしても知られている）、（ＩＩ）
　Ｎ−シアノ−Ｎ’　−メチル−Ｎ’　−［２−［［（
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］
チオ］エチル］グアニジン−［Ｒ−（Ｒ＊Ｒ”）］　−
２゜３−ジヒドロキシブタンジオエート・ビスマス（３
＋）錯体（シメチジン・ビスマス・タートレートとして
も知られている）、及び（ｉｌｌ）１−メチル−３−メ
チルスルホニルメチル−Ｎ−［３−［３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−１，２
，４−）リアゾール−５−アミン−２−ヒドロキシ−１
，２，３−プロパントリカルボキシレートビスマス（３
＋）錯体（スルホチジン番ビスマス・サイトレートとし
ても知られている）であるが、これら−の中ではシメチ
ジン・ビスマス・サイトレートが特に好ましい。
本発明のもう一つの好ましい塩は、３−［［［２−［（
アミノイミノメチル）アミノコ−４−チアゾリル］メチ
ル］チオ］　−Ｎ−（アミノスルホニル）プロパンイミ
ダミド−２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカ
ルボキシレートビスマス（３＋）錯体（ファモチジン・
ビスマス・サイトレートとしても知られている）である
。
本発明の他の好ましい塩は、Ｎ−［２−［［［２−［（
ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル〕メチル］
チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン＝２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパ
ントリカルボキシレートビスマス（３＋）錯体にザチジ
ン・ビスマス・サイトレートとしても知られている）で
ある。
本発明によるこれらの塩類は、胃腸障害特に消化性潰瘍
病その他の冑十二指腸状態、例えば胃炎及び非潰瘍性消
化不良に対する特に有利な性質の組合わせを有する。
即ち本発明による塩類は、Ｈ２−レセプター拮抗薬に付
随するＨ２−拮抗薬抗分泌特性と共にカンピロバクタ−
・ピロリに対する抗菌活性を共に有する。加えて、本発
明の塩類は細胞保護特性を有する。それらは又ヒト胃ペ
プシンに対して活性を示し、消化性潰瘍に付随するペプ
シンイソ酵素であるペプシン１の優先的阻害を有する。
本発明による化合物の抗分泌活性は、ｌ１ｅｌｄｅｎ−
ｈａｌｎフクロオオカミにおけるヒスタミン誘発胃酸分
泌に対してｉｎ　　ｖｉｖｏで示される。カンピロバク
タ−・ピロリに対するこれらの塩類の抗菌活性及びそれ
らのヒトペプシンを阻害する能力はｉｎ　　ｖｔｔｒｏ
で示された。細菌保護活性はこれらの塩類のラットにお
けるエタノール誘発冑病巣を阻害する能力によりＬｎ　
　ｖｉｖｏで示された。
本発明によるこれらの塩類の更なる特徴は、それらが水
性条件下にビスマスの溶解度を増大する手段を提供する
ことである。通常の状況下において、多くのビスマス塩
類及び本発明の塩を形成される際に用いられるタイプの
カルボン酸と共に形成されるものを含む錯体は不溶性で
ある。ビスマスサイトレートは、例えばｆｆｌｆｆ１対
容積（Ｗ／Ｖ）基準で値かに０．２％の溶解度（中性水
性条件下）を有するのに過ぎないのに対し、本発明の塩
類は有意により可溶性である。
このように、本発明による塩類の観察された性質は、そ
れらは塩基性Ｈ２−レセプター拮抗薬とビスマス−カル
ボン酸間に形成された錯体の単純混合物（例：等モル割
合の混合物）とは明らかに区別された別の化学的実体で
あるという事実を強調するのに役立つ。
本発明による塩類は、又、赤外線分光分析に基づいて塩
基性Ｈ２−レセプター拮抗薬とビスマス−カルボン酸間
に形成される錯体との単純混合物からも区別される。
本発明による塩類は、Ｈ２−レセプター拮抗薬を適当な
ビスマス−カルボン酸錯体（例：ビスマスサイトレート
或いはビスマスアンモニウムサイトレート）と水などの
適当な溶媒中で反応させ、このようにして形成された塩
を混合物から分離することにより製造される。
更にもう一つの側面によれば、本発明は塩基性Ｈ２−レ
セプター拮抗薬とビスマス−カルボン酸と錯体との間に
形成された塩を提供し、そのような塩類の溶媒和物も包
含し、該塩はＨ２−拮抗薬をビスマス−カルボン酸錯体
と反応させることにより製造されるものである。
本発明による塩を与えるＨ２−レセプター拮抗薬と適当
なビスマス−カルボン酸錯体との間の反応は、好ましく
は４０〜１００℃の範囲内の昇温下に行なうのが好まし
い。−度反応が完結すると（例えば、混合物はｐＨによ
り中性に達したと判断され、及び／又は溶解が完全であ
る時）、懸濁液或いは溶液を冷却及び濾過し、必要な塩
を濾液から蒸発後抽出及び例えばアルコール（例：メタ
ノール或いはエタノール）、ケトン（例：アセトン）或
いはエーテル（例；ジエチルエーテル）を用いて得られ
た残渣をすりつぶすことにより得る。
或いは又、反応混合物を直接蒸発させた後、得られた残
渣を抽出及びすりつぶしてよい。
中間体ビスマス−カルボン酸錯体は、−船釣にＢｒ１ｔ
ｉｓｈ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｄｅｘ　
（１９４９年）に記載される操作により製造される。即
ち、例えば適当なビスマス塩（例：ビスマスオキシナイ
トレート）及び適当なカルボン酸（例：クエン酸或いは
酒石酸）の水などの溶媒中の懸濁液を例えば９０〜１０
０℃で加熱する。反応は、混合物の一滴を弱アンモニア
水に添加した際に透明溶液が得られる際に完結したと判
断される。懸濁液を次いで任意に水で希釈し、目的ビス
マス−カルボン酸錯体を濾過により回収する。
ビスマス・アンモニウム・サイトレートは、例えば必要
に応じてビスマスサイトレートを適量のアンモニア水で
処理することにより１ｎｓｉ−ｔｕで製造されてよい。
本発明による塩類は、任意の便利な方法で投与用に配合
され、本発明はその範囲内にヒト医学或いは獣医学用に
適用された本発明による塩を含有する医薬組成物を包含
する。主として経口投与を目的としたそのような組成物
は、一種以上の薬学的に許容可能な担体或いは賦形剤を
用いて常法により配合される。錠剤は、好ましいタイプ
の組成物を表わす。
経口投与用には、医薬組成物は例えば錠剤（咀しやく可
能或いは吸込み可能錠剤を含む）或いはカプセルの形態
をとってよい。そのような組成物は、通常の手段により
薬学的に許容可能な賦形剤例えば結合剤（例：予備ゼラ
チン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラ
クトース、微結晶セルロース或いはリン酸水素カルシウ
ム）、潤滑剤（例ニステアリン酸マグネシウム、タルク
或いはシリカ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプン或い
はナトリウムデンプングリコレート）、或いは湿潤剤（
例ニラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて製造される
。錠剤は又、周知の方法により被覆されてよい。経口投
与用の液体調剤は、例えば溶液、シロップ或いは懸濁液
の形態をとってよく、或いはそれらは使用前に水その他
の適当な希釈液で構成するように乾燥製品として提供さ
れてよい。そのような液体調剤は、通常の手段により薬
学的に許容可能な添加剤例えば懸濁剤（例：ソルビトー
ルシロップ、セルロース誘導体或いは水素添加食用脂肪
）、乳化剤（例：レシチン或いはアカシア）、非水性希
釈液（例：アーモンド油、油性エステル類、エチルアル
コール或いは分別植物油）：及び保存剤（例二メチル或
いはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート或いはソル
ビン酸）などを用いて製造される。これらの調剤は又緩
衝塩類、風味剤、着色剤及び目°味剤を適当に含有して
もよい。
本発明の塩類がヒトに投与される投与量はヒスタミンＨ
２−レセプター拮抗薬の性質において異なり、これらの
塩類は一般的に関連するＨ２−レセプター拮抗薬が治療
的に有効である通常の投与量範囲に基づく投与量で投与
される。即ち、Ｈっ一レセプター拮抗薬がシメチジンで
あるビスマス−カルボン酸錯体の塩の適当な投与量は例
えば単位投与当り４０Ｃ１ｎｇ〜１．６ｇである。同様
に、ファモチジンについては２０〜１０１０Ｏｓより好
ましくは４０〜１００ｍｇ）、ニザチジンについては１
００〜６００ｍｇ、ロキサチジンについては１００〜６
００ｍｇ、スフォチジンについては１００ｍｇ〜１．２
ｇ、及び１−メチル−５−［［３−（３−（１−ピペリ
ジニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−メタノールについては
１０〜４００ａ＋ｇ（より好ましくは３０〜４００ａ＋
ｇ）である。
単位投与は、例えば毎日１〜４回、好ましくは１回乃至
２回、投与される。正確な投与量は、治療される状態の
性質及び重さに応じて異なる。又、患者の年齢及び体重
に応じて投与量に通常の変化を行うことも必要な場合が
ある。
以下、本発明を具体例により説明するが、これらの具体
例において温度は℃である。薄層クロマトグラフィ　（
ｔ、Ｌ、ｃ）に用いられる系Ａは、ジクロロメタン：エ
タノール：０．８ｇアンモニアを示す。ｔ、１．ｃはシ
リカ上で行われ、生成物の検出にはＵ、　　Ｖｌ、ヨー
ドブラチネートおよび過マンガン酸カリウムを用いた。
製造例１ ビスマスオキシナイトレート（２２，９６ｇ）及びクエ
ン酸（３３，６０ｇ）の水（８０ｍｌ）中の混合物を頻
繁に攪拌しながら３０分間スチーム浴上で加熱した。そ
の時までに、弱アンモニア水に添加した一滴の該懸濁液
は透明溶液を与えた。
この混合物を水で希釈し、濾過し、残渣をナイトレート
及び過剰クエン酸が無くなるまでよく水で洗浄した。残
渣を真空下に乾燥して、標題化合物（３２，１８ｇ）を
得た。
元素分析値 実測値：Ｃ：１ｇ、０８、Ｈ：１．３４．０：２８．８
０、Ｂｉ：５２゜ 理論値（Ｃ６Ｈ５Ｂｉ０７ゆ０．１１Ｈ２０として）：
Ｃ：１８．０１、Ｈ：１．３２．０：２８．４４、Ｂｉ
：５２．２％。
水分析は０．４９％Ｈ２Ｏ−０，１１モルを示した。
製造例２ として）： Ｃ：１８．７０、Ｈ：１．９３．０： ３８．７０、Ｂｉ：４０．７％。
水分析は１．５４％Ｈ２Ｏ−０，４３モモルフ０を示し
た。
例　　　１ （＋）−酒石酸（２７ｇ）及びビスマスオキシナイトレ
ート（８，６１ｇ）の水（５０ｍｌ）中の混合物を時々
攪拌しながら３０分間９０〜１００°で加熱した。その
時間迄に、生成物の小部分は弱アンモニア水中に完全に
溶解した。混合物を室温まで冷却後、濾過し、濾液を水
溶性材料が無くなるまでよく洗浄した。残渣を真空で７
０〜８０″で乾燥して、標題化合物（１４，７８ｇ）を
得た。
元素分析値 実測値：Ｃ：１８．４４、Ｈ：１．８１．０：３９．０
４、Ｂｉ：４０゜ 理論１ｉ１　（Ｃｇ　Ｈ９Ｂ　ｉＯｔ□・０，４３Ｈ２
０水（２０ｍ璽）中のＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’
　−［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）メチル］チオ］エチル］グアニジン（シメチジ
ン、２．５２ｇ）の溶液に９０〜９５＠でビスマスサイ
トレート（３，９８ｇ）を添加し、高温混合物を１時間
時々攪拌した。懸濁液を濾過し、残渣を水（５Ｘ１０ｍ
ｌ）、メタノール（３Ｘ１０ｍｌ）及びエーテルで洗浄
し、乾燥しテ未反応ビスマスサイトレート（１，６２８
ｇ）を得た。濾液を真空蒸発乾固させて、白色準固体を
得た。これをメタノール（３０ｍｌ）に懸濁させ、混合
物を真空蒸発させた。残渣をメタノール（７０ｍｌ）に
懸濁させ、濾過し、残渣をシメチジン塩基が無くなるま
でメタノールでよく洗浄した後真空乾燥させて、標題化
合物（３，１５７ｇ）を得た。ｔ、　　１．　　Ｃ，（
系Ａ、５０：８：１）Ｒｆゼロ（ビスマスサイトレート
）及びＲｆＯ，３５（シメチジン）。
元素分析値； 実測値：Ｃ：２７．６２．１（：３．１５、Ｎ：１０．
９１、Ｏ：１９．７８、 Ｓ：４．２６゜ 理論値（Ｃ１ｏＨ１６Ｎ６Ｓ・ １．２ＣＨＢ１０７・０．０８ ＣＨ０Ｈ−０，８８Ｈ２０として）： Ｃ：２７．８２、Ｈ：３．２６、Ｎ： １１．２１、Ｏ：１９．９８、Ｓ； ４、２８％。
水分析は２，３７％Ｈ２Ｏ−０，８８モルＨ２０を示し
た。
Ｎ、ｍ、ｒ、は、０．０８モルエタノールを示した。
例　　　２ 水（１５ｍｌ）中シメチジン（４，０４＋ｒ）及びビス
マスタートレート（２，０２ｇ）の混合物を、溶液にな
るまで約９０〜９５°に温めた。高温溶液を濾過し、フ
ィルター中に生成した結晶性材料を殆どの固体がフィル
ターを通過するまで熱水でよく洗浄した。濾液を真空蒸
発乾固し、残渣をメタノール（２ｘ５０ｍｌ）で再蒸発
させた。固体残虐を熱メタノール（１００ｍｌ）に懸濁
させ、混合物を濾過した。残渣をメタノールで洗浄後、
熱メタノールと共にすりつぶした。混合物を濾過し、残
渣を熱メタノールでよく洗浄後、エーテルで洗浄し、乾
燥して、標題化合物（２，２０８ｇ）を得た。１．　　
］、ｃ、　　（系Ａ、５０：８：１）ＲｆＯ，３５（シ
メチジン）及びＲｆゼロ（ビスマスタートレート）。
元素分析値 実ｎｊ値：Ｃ：２７．００、Ｈ：３．３３、Ｎ：１３．
０１、Ｏ：１７．４９、Ｓ： ４．８１゜ 理論値（Ｃ１ｏＨ１６Ｎ６Ｓ−Ｃ４Ｈ３ＢｉＯ６０，６
６ＨＯ・０．１７ＣＨ３０Ｈとして）： Ｃ：２７．２０、Ｈ：３．３８、Ｎ： １３．４３、Ｏ：１７．４６、Ｓ　： ５、１２％。
Ｎ、　ｍ、ｒ、は０．１７モルメタノールを示した。
水分析は、１．　９６２％Ｈ２０”’０．　６６モルＨ
２０を示した。
例　　　３ 水（２０ｍｌ）中の１−メチル−３−メチルスルホニル
メチル−Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フェノキシ］プロピル］　−１Ｈ−１゜２．４−トリア
ゾール−５−アミン（スフォチジン、３．０ｇ）及びビ
スマスサイトレート（２ｇ）の混合物を溶液が得られる
まで９０〜９８°で加熱した（約１時間）。この粘稠溶
液を濾過し、濾液を真空蒸発乾固した。残渣を真空中で
メタノール（２Ｘ５０ｍｌ）と共に再蒸発させ、残渣を
メタノール（８０ｍｌ）で３０〜４０″で抽出した。上
澄液をデカンテーションし、濾過後、真空蒸発乾固させ
て、泡状固体（１）を得た。デカンテーシジン後に残さ
れた薄しモン色残渣を沸騰メタノール（２ｘ６０ｍｌ）
で抽出し、デカンテーションされた上澄液を濾過して少
量の不溶性残渣（２）を残し、これを廃棄した。合一さ
れた濾液（３）を蒸発乾固させて、残渣を熱メタノール
（５０ｍｌ）に溶解した。濁った懸濁液を「ハイフロ」
を通して濾過し、濾過を真空蒸発乾固させて、残渣（４
）を得た。残渣（１）及び（４）を共に沸騰エタノール
（７０ｍハ２）で抽出して残渣を得、これをエタノール
と共にすりつぶして微細懸濁液を生成させ、これを濾過
した。残渣を室温でエタノールでよく洗浄し、８０〜８
５°で真空乾燥して、標題化合物（２，２９ｇ）を得た
。ｔ、　　１．　　ｃ。
（系Ａ、７０：８：　１）Ｒｆｏ、４５　（スフォチジ
ン）及びＲｆゼロ（ビスマスサイトレート）。
元素分析値 実ＤＩ＆！：　Ｃ：　３６．４５、Ｈ：４．３０、Ｎニ
ア、５７．０：２１．１５、Ｓ： ３．１３゜ 理論値（Ｃ２ｏＨ３１Ｎ５０３Ｓφ１，２ＣＨＢｉＯ・
０　、２　Ｃ２Ｈ５０Ｈ◆０．５４Ｈ２０として）： Ｃ：３６．　１０．Ｈ：４．　３１、Ｎニア、　６３．
０：２１．　１５、Ｓ　：３、４９％。
水分析は、１．１８％Ｈ２Ｏ−０，５４モルＨ２０を示
した。
Ｎ、　ｍ、　　ｒ、は１：１のスフオチジン対ビスマス
サイトレート及び０．２モルエタノールを示した。
例　　　４ 水（８ｍｌ　）中ビスマスサイトレート（０，７９６ｓ
ｒ）の攪拌された懸濁液に十分な０．８８アンモニア水
を添加して完全に溶解させた。溶液を濾過し、濾液及び
洗浄液を蒸発乾固させた。残渣を水（２Ｘ２０ｍｌ）と
共に再蒸発させ、残渣を水（１５ｍｌ）に溶解した。溶
液を９０〜９５″に加熱し、これに水（３０ｍｌ）中の
３−［［［２−［（アミノイミノメチル）アミノコ−４
−チアゾリル］メチル］チオ］−Ｎ−（７：ミノスルホ
ニル）プロパンイミダミド（ファモチジン、０．６７４
ｇ）の濾過溶液を添加した。この溶液を真空蒸発乾固さ
せ、残渣を高真空下に１８時間乾燥した。固体残渣を粉
末化し、エーテルを用いて濾別し、残渣を８５〜９０°
で乾燥させて、固体（１，２２ｇ）を得た。これを水（
１００ｍｌ）と混合し、混合物をスチーム浴上で加熱し
、時々蒸発水と置換しながら窒素の流れに４時間付した
。
懸濁液を真空蒸発乾固させ、残渣をエーテルを用いて濾
別し、粉末にし、高真空下に乾燥させて、標題化合物（
１，０４６ｇ）を得た。ｔ、１．’ｃ。
（系Ａ、２５：８：　１）Ｒｆｏ、２　（ファモチジン
）及びＲｆゼロ（ビスマスサイトレート）。Ｎ。
叱ｒ、δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２１．４９　（２Ｈ。
ｔ１ＳＣＨ２Ｃ旦２）　、２．７２　（２Ｈ，ｔ。
ｓｃ旦２ＣＨ２）　、３．６７　（２ＨＳｓ。
ｓｃ旦２環）　、６．５３　（２Ｈ，ｓ。
５０２Ｎ旦２）　、６．６２　（Ｉ　Ｈ，ｓ、環−Ｃ旦
）及び７．１　（４Ｈ，ｂｒｓＳＣ（Ｎ旦２）２）。
例　　　５ （１：　　１） 水（５０ｍｌ）中のビスマスサイトレート（３，９８ｇ
）の懸濁液に十分な０．８８アンモニア水を添加し、固
体を穏やかに温めながら溶解させた。溶液を濾過し、濾
過床を水（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空蒸発
させて低容積にし、濃縮溶液を、溶液及び上澄蒸気がｐ
Ｈ１〜１４紙で中性になるまで水（７０ｍハ５）と共に
再蒸発させた。残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解し、１
−メチル−５−［［３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシ］プロピル］アミノ］　−１Ｈ−１，２
，４−）リアゾール−３−メタノール（化合物Ａ、３．
５９ｇ）を添加した。懸濁液を、溶液が得られ、アルカ
リ性蒸気（アンモニア）が発生するまで９０〜９５″に
加熱した。溶液を「ハイフロ」を通して濾過し、合一し
た濾液及び洗浄液を真空蒸発させた。残渣を水（１０Ｘ
７０ｍｌ）と共に再蒸発させ、得られた一体を水（１５
０ｍｌ）に溶解した。溶液を９０〜９５°に加熱し、迅
速な窒素流を１，２５時間通過させた。
溶液を「ハイフロ」を通して濾過し、濾液を真空蒸発乾
固させた。固体残渣を次いで高真空下に１６時間乾燥さ
せ、固体残渣を乾燥エーテルに懸濁し、懸濁液を濾過し
、残渣を高真空下に８０〜９０’で８時間乾燥させて、
標題化合物（６，４９７ｇ）を得た。
元素分析値 実測値：Ｃ：３８．７４、Ｈ：４．８８、Ｎ：９、５４
、Ｏ：２０．５０゜ 理論値（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５０２ ＣＨＢｉｏ　　・０，７Ｈ２０として）＝Ｃ：３８．９
５、Ｈ：４．６４、Ｎ： ９、０９、Ｏ：２０．２２％。
水分析は、１，７６％Ｗ／ＷＨ２０■ ０．０９４モル％−０，７４モルを示した。
ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ａ、５０：８：１）Ｒｆ
ｏ、４０（化合物Ａ）及びＲｆゼロ（ビスマスサイトレ
ート）。
例　　　６ −ト」） 水（５ｍｌ）中のビスマスサイトレート（３，９８ｇ）
の懸濁液に全固形分が溶解するまで０．８８アンモニア
を添加した。濁った溶液を濾過し、次いで真空蒸発乾固
させた。残渣を水（７ｘ７０ｍｌ）と共に再蒸発させて
過剰アンモニアを除去し、Ｎ−［２−［Ｃ［２−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メチル］チ
オ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１゜１−エ
テンジアミンにザチジン、３．９８ｇ）を、残渣の水（
２０ｍｌ）中の溶液に添加した。混合物を溶液が得られ
るまで９０〜９５°に加熱し、得らた溶液を真空蒸発乾
固させた。残渣を水（７０ｍｌ）に溶解し、真空再蒸発
させた。この操作を４回繰返した。形成された固体残渣
をエーテルを用いて回収し、８０〜８５°で４８時間乾
燥させて、標題化合物（７，Ｏｇ）を得た。
元素分析値 実測値：Ｃ：２９．２８、Ｈ：３．７８、Ｎ：１０．２
９．０：２１．１１、Ｓ： ８ｏ　４０゜ 理論値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５０９Ｓ２Ｂｉ・０．１Ｈ０・
０．ＩＣ６Ｈ８０７・０．３ Ｎ　Ｈ３として）： Ｃ：２９．５６、Ｈ：３．７２、Ｎ： ９、８２、Ｏ：２０．７５、Ｓ： ８６４９％。
上記分析は０．１モルのトリアンモニウムサイトレート
及び０，１モルＨ２０の存在を示し、＋ ０．３モルのＮＨ４の存在はＭｅｒｅｋｏｑｕａｎｔｌ
　００２４　ＡｍＩｌｏｎｉｕｍ　Ｔｅ５ｔ　Ｋｉｔを
用いて確認した。
水分析は、０．１７９６Ｈ２０”０．００９モル％−０
，１モルを示した。
ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ａ、７０：８：１）Ｒｆ
ｏ、３５にザチジン）及びＲｆゼロ（ビスマスサイトレ
ート）。
以下の具体例Ａ−Ｃは、有効成分が特にシメチジン幸ビ
スマス・サイトレート、ファモチジン・ビスマス・サイ
トレート或いはニザチジン・ビスマス・サイトレートで
ある本発明による医薬組成物を例示する。本発明による
その他の化合物も又同様にして関連する化合物に応じて
適量の有効成分を用いて最終投与形態の賦形剤及び重量
を適当に調整して配合される。
例Ａ−錠剤 錠剤は、直接圧縮或いは湿式顆粒化などの常法により製
造される。
錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの適当なフィルム形成性材料で被覆され
てよい。
（ａ）直接圧縮　　　　　　　　　　　　１１２７錠剤
（ｉ）　　ファモチジン−ビスマスｌサイトレート　　
　　　　　　　　　　　９０．　０■ｇラクトース　　
　　　　　　　１００．０ＩＩ１ｇ微結晶セルロース　
　　　　　　９５．α■架橋ポリビニルピロリドン　　
　１２．０＋ｎｇステアリン酸マグネシウム　　　　３
．α■圧縮重量　　　　　　　　　３００．０Ｈ（ｉｌ
）　　ニザ子ジン会ビスマス・すイトレートラクトース 微結晶セルロース 架橋ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム 圧縮重量 １１２７錠剤 ３３０、　０ｍｇ １２０．０ｍｇ １２０、α■ ２４．０ｍｇ ５、　０＋＋＋ｇ ６００、α■ Ｈ２−拮抗薬・ビスマス・サイトレート、微結晶セルロ
ース、ラクトース及び架橋ポリビニルピロリドンを５０
０ミクロンの篩を通して篩分けし、適当なミキサー内で
ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミク
ロンの篩を通して篩分けし、活性ブレンドとブレンドす
る。このブレンドを適当なパンチを用いて錠剤に圧縮成
型する。
シメチジン−ビスマス・サイトレートは、５２０．０ｍ
ｇの活性成分及び適当な重量の賦形剤を用いて同様にし
て配合され、９００　、　０　ｍｇの錠剤圧縮重量を得
る。
（ｂ）湿式顆粒化 シメチジン・ビスマス・啼イトレート ラクトース 予備ゼラチン化デンプン 架橋ポリビニルピロリドン ステアリン酸マグネシウム 圧縮重量 ｔａｇ／錠剤 ５２０、　　Ｏｎｇ ２４５、　０ｍｇ ９０、　　Ｏｎｇ ３６、　０ｍｇ ９、　　Ｏｎ＋ｇ ９００、　０ｍｇ シメチジン・ビスマス拳サイトレート、ラクトース及び
予備ゼラチン化デンプンを一緒にブレンドし、水と共に
顆粒化する。湿式塊状物を乾燥し、ミリングを行う。ス
テアリン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピロリドン
を２５０ミクロンの篩を通して篩分けし、顆粒とブレン
ドする。得られたブレンドを適当な錠剤パンチを用いて
圧縮成形する。
例Ｂ−カプセル （ｉ　）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｓｇ／
カプセル（ａ）　　ファモ子ジン虐ビスマス・サイドレ
ー）　　　　　　　　　　　　　　９０．　　０ｍｇ予
備ゼラチン化デンプン　　　１０８．　０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　２．０■ｇ規重量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２００．　０量ｇ（ｂ
）　　ニザチジンービスマス１サイトレート予備ゼラチ
ン化デンプン ステアリン酸マグネシウム 充填重量 ｍｇ／カプセル ３３０、　　Ｏｎ＋ｇ ６６、　０＋ｎｇ　　’ ４、　０ｍｇ ４００、　０ａｇ Ｈ２−拮抗薬・ビスマス・サイトレート及び予備ゼラチ
ン化デンプンを５００ミクロンメツシュの篩を通して篩
分けし、−緒にブレンドし、及びステアリン酸マグネシ
ウム（２５０ミクロン篩を通過）で潤滑化する。ブレン
ドを適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填する。
ｍｇ／カプセル （１１）　　シメチジン−ビスマス１号イトレート　　
　　　　　　　　　　　４２０．　　０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　８０．α■ポリビニルピロリドン
　　　　　２２．　０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン　
　　２２．α■ステアリン酸マグネシウム　　　　６．
　０ｍｇ充填重量　　　　　　　　　　５５０．０ｍｇ
シメチジン・ビスマス・サイトレート及びラクトースを
一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドン溶液と共に顆
粒化する。湿潤塊状物を乾燥し、ミリングする。ステア
リン酸マグネシウム及び架橋ポリビニルピロリドンを２
５０ミクロン篩を通して篩分けし、顆粒とブレンドする
。得られたブレンドを適当な大きさの硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
例Ｃ−シロップ シメチジン−ビスマス１号イトレート　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５２０．　　０ｍｇヒドロ＋ジプ
ロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４５．０＠ｇプロビルヒドロキシペンゾ
エー）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．　　５■ブチルヒドロキシベンゾエート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．　７５■サツカリンナトリウム　　　　　　　
　　　５．０■ｇソルビトール溶液　　　　　　　　　
　　１．　０ｍｇ適当な緩衝剤　　　　　　　　　　　
　　適　量適当な風味剤　　　　　　　　　　　　　適
　量純　　水　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍ
ｌまでヒドロキシプロピルメチルセルロースを一部の熱
純水にヒドロキシベンゾエートと共に分散させ、溶液を
室温まで冷却させる。サッカリンナトリウム、風味剤及
びソルビトール溶液をバルク溶液に添加する。シメチジ
ン・ビスマス・サイトレートを残存水の部分に溶解し、
バルク溶液に添加する。
ｐＨを最大安定性の領域にコントロールするように適当
な緩衝剤が添加されてよい。溶液の容積を調合し、濾過
し、適当な容器に充填する。
有効成分としてファモチジン・ビスマス・サイトレート
或いはニザチジン・ビスマス・サイトレートを含有する
シロ・シブは、シメチジン・ビスマス１号イトレートを
ファモチジン・ビスマス・サイトレート（９０，０ｍｇ
）或いはニザチジン・ビスマス・サイドレー）　（３３
０，０ｍｇ）で置換して、同様の方法で調製される。
生物学的データ 慣用の試験法を使用して、塩基性Ｈ２−レセプター拮抗
薬とビスマス−カルボン酸錯体との間に形成された本発
明の塩がＨ２−レセプター拮抗薬単独の場合に示される
抗分泌活性に匹敵する該活性を有することを示すことが
できる。
カンピロバクタ−・ピロリに対する本発明の塩の抗菌活
性をイン・ビトロで示した。該微生物（１０６ｃ、　　
ｆ、　　ｕ、）を段階的に希釈した供試薬物を含有する
寒天に接種し、微好気性条件で３７℃で３日または４日
間培養を行ったあとで、最少阻止濃度（ＭＩＣ）を決定
した。この方法に従って、ニザチジン・ビスマス・サイ
トレートのＭＩＣ値は８ｍｇ／ｌ（存在するビスマスの
重量で表示）であり、シメチジン・ビスマス・サイトレ
ート、シメチジン・ビスマス・タートレートおよびファ
モチジン・ビスマス・サイトレートのＭＩＣ値は１６＊
ｇ／ｌ（存在するビスマスの重量で表示）であった。
本発明による化合物は、治療に有効な投与量よりかなり
多い投与量においても一般に無毒性である。すなわち、
たとえば、シメチジン・ビスマス・サイトレートは、１
０ｇ＋ｇ／ｋｇの投与量でラットに経口投与したときに
逆の効果を示すことはなかった。また、例３．４および
５で述べた製品は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量でラット
に経口投与したときに逆の効果を示すことはなかった。
手続補正書 （方式） １　事件の表示 平成　１年特許願第２７８２９４ ２　発明の名称 カルボン酸誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド 発送日 ６　補正の対象 明細書 平成 ２年 ２月２７日 出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、塩基性ヒスタミンＨ＿２−レセプタ−拮抗薬とビス
    マス−カルボン酸錯体との間に形成された塩或いはその
    ような塩の溶媒和物（たゞし、塩基性Ｈ＿２−レセプタ
    −拮抗薬がラニチジンである塩類を除く）。 ２、カルボン酸が、塩基性ヒスタミンＨ＿２−レセプタ
    ー拮抗薬との塩形成に利用可能であるカルボキシ基に加
    えて、分子内に少なくとも３個の官能基を含有する、請
    求項１に記載の塩。 ３、カルボン酸が、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミ
    ン四酢酸、プロピルクエン酸或いはアガリシン酸である
    、請求項１に記載の塩。 ４、カルボン酸が、クエン酸或いは酒石酸である、請求
    項１に記載の塩。 ５、塩基性ヒスタミンＨ＿２−レセプター拮抗薬が、（
    イ）イミダゾール誘導体、（ロ）置換アミノアルキル−
    ベンゼン、−フラン或いは−チアゾール誘導体、（ハ）
    グアニジノチアゾリル誘導体、或いは（ニ）グアニジノ
    ピラゾリル誘導体である、請求項１〜４のいずれかに記
    載の塩。 ６、塩基性ヒスタミンＨ＿２−レセプター拮抗薬が、シ
    メチジン、スホチジン、ファモチジン、ロクサチジン、
    ニペロチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ザルチジ
    ン、エプロチジン、ビスフェンチジン、１−メチル−５
    −［［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
    シ］プロピル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
    ール−３−メタノール、３−アミノ−４−［［３−［３
    −（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロピル］
    アミノ］−３−シクロブテン−１，２−ジオン及び５−
    ［３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グア
    ニジノ］ピラゾール−１−イル］バレルアミドから選ば
    れる、請求項５に記載の塩。 ７、塩基性ヒスタミンＨ＿２−レセプタ−拮抗薬が、シ
    メチジン、スホチジン、ファモチジン及びニザチジンか
    ら選ばれる、請求項５に記載の塩。 ８、（イ）Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２−［
    ［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
    ル］チオ］エチル］グアニジン＝２−ヒドロキシ−１，
    ２，３−プロパントリカルボキシレート・ビスマス（３
    ＾＋）錯体、（ロ）Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″ −［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）メチル］チオ］エチル］グアニジン＝［Ｒ−（Ｒ
    ＾＊Ｒ＾＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエー
    ト・ビスマス（３＾＋）錯体、（ハ）１−メチル−３−
    メチルスルホニ ルメチル−Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル
    ）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
    ゾール−５−アミン＝２−ヒドロキシ−１，２，３−プ
    ロパントリカルボキシレート・ビスマス（３＾＋）錯体
    、 （ニ）３−［［［２−［（アミノイミノ メチル）アミノ］−４−チアゾリル］メチル］チオ］−
    Ｎ−（アミノスルホニル）プロパンイミダミド＝２−ヒ
    ドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
    ・ビスマス（３＾＋）錯体、（ホ）Ｎ−［２−［［［２
    −［（ジメチ ルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メチル］チオ］
    エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
    ジアミン＝２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ
    カルボキシレート・ビスマス（３＾＋）錯体、及び （ヘ）それらの溶媒和物。 ９、請求項１〜８のいずれかに記載の塩と共に少なくと
    も一種の薬学的に許容可能な担体或いは希釈剤を含んで
    なる、医薬組成物。 １０、活性治療剤用の、請求項１〜８のいずれかに記載
    の塩。 １１、塩基性ヒスタミンＨ＿２−レセプタ−拮抗薬をビ
    スマス−カルボン酸錯体と適当な溶媒中において反応さ
    せ、このようにして形成された塩を得られた混合物から
    分離することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに
    記載の塩の製造法。
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