CZ285821B6 - Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli - Google Patents

Abstract

Podstatu řešení tvoří sůl tvořená ranitidinem a komplexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou ze souboru, tvořeného kyselinou citronovou a kyselinou vinnou nebo solvát této soli. Součást řešení tvoří také způsob přípravy uvedených solí a farmaceutický prostředek, který tyto soli obsahuje. ŕ

Description

Vynález se týká soli derivátů furanu, které působí na receptory histaminu, způsobu přípravy těchto solí, farmaceutických prostředků, které je obsahují, jakož i jejich použití v medicíně. Zvláště pak se vynález týká soli ranitidinu s komplexními sloučeninami bizmutu s karboxylovými kyselinami.

Dosavadní stav techniky

Ranitidin je obecně používaný název pro N-[2-[[[5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin, který je spolu se svými fyziologicky vhodnými solemi s anorganickými a organickými kyselinami popsán v britském patentovém spise č. 1,565.966. Tyto soli zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty a soli, vytvořené s alifatickými monokarboxylovými a dikarboxylovými kyselinami, jako jsou acetáty, maleáty a fumaráty.

Ranitidin je silným antagonistou H2-receptorů histominu, jenž se v podobě svého hydrochloridu široce používá pro léčení stavů, u nichž je výhodné snížit žaludeční kyselost. Tyt případy zahrnují vznik vředů na dvanáctníku a žaludečních vředů, reflexní esofagitidu á ZoílingerEllisonův syndrom Ranitidinu lze též použít profylakticky při operačních úkonech a pro léčení alergických a zánětlivých stavů, kde histamin je známým mediátorem.

Soli bizmutu a prostředky, obsahující bizmut, jako je citran bizmutitý, citran bizmutitoamonný, bizmutylvinnan sodný, kyselý vinnan bizmutosodný, kyselý roztok bizmutu, koncentrovaný roztok bizmutu a roztok bizmutu a citranu amonného, které jsou popsány například v Britském farmaceutickém kodexu (1949), se již dlouho používají jako antacida při léčení hyperacidity a dyspepsie. Kromě toho před zavedením antagonistů H₂-receptorů histaminu, na jejichž místo nyní prakticky nastoupily, byly takovéto bizmutité prostředky též používány pro léčení gastrointestinálních vředů.

V posledních létech se ukázala spojitost mezi bakterií Helicobacter pylori a histologickou gastritidou, nevředovou dispepsií a hypochlorhydrií, a tato bakterie může být spolupříčinou vzniku onemocnění žaludečními a duodenálními vředy.

Helicobacter pylori je citlivý na sloučeniny bizmutu, jako je subcitran bizmutitý (v podobě například icitranobizmutitanu trojdraselného) a subsalicylan bizmutitý.

Řada výše uvedených sloučenin bizmutu jsou kyselinové komplexní sloučeniny, vytvořené z bizmutu a karboxylové kyseliny, jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná nebo jejich soli s amoniakem či alkalickým kovem. Nyní bylo zjištěno, že zásaditý antagonista Hr-receptorů ranitidin vytváří soli s takovými komplexními sloučeninami, a že výsledné produkty vykazují užitečný a výhodný profil účinnosti.

- 1 CZ 285821 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří sůl tvořená ranitidinem a komplexem bizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou ze souboru, tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou, nebo solvát této soli.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na histaminové Hr-receptory a s baktericidním účinkem na Helicobacter pylori, který jako svou účinnou složku obsahuje uvedenou sůl s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Vynález zahrnuje také způsob přípravy soli. Postup spočívá v tom, že se ranitidin nechá reagovat s komplexní sloučeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou ze souboru, tvořené kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou, v rozpouštědle a vzniklá sůl se z roztoku izoluje.

V případě kyseliny vinné se mohou vyskytnout optické a/nebo geometrické izomery a vynález proto zahrnuje veškeré optické izomery včetně racemátů a/nebo geometrické izomery. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají solváty včetně hydrátů.

Solemi podle vynálezu jsou zejména:

sůl N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-fúranyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l, 1ethendiaminu, vytvořená s komplexní sloučeninou trojmocného bizmutu s kyselinou 2-hydroxy1,2,3-propantrikarboxylovou, známá též jako ranitidin-bizmut-citrát, a sůl N-/2-///5/(dimethylamino)methyl/-2-fúranyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu, vytvořená s komplexní sloučeninou trojmocného bizmutu s /R-(R⁺R⁺)/-2,3-dihydroxybutandikyselinou, známá též jako ranitidin-bizmut-tartrát.

Ranitidin-bizmut-citrát je obzvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu.

Soli podle vynálezu vykazují obzvláště výhodnou kombinaci vlastností pro léčení gastrointestinálních onemocnění, zejména vředů, vzniklých účinkem trávicí šťávy, a jiných gastroduodenálních onemocnění, jako je například gastritis a nevředová dyspepsie.

Soli podle vynálezu tedy vykazují Hr-antagonistické antisekreční vlastnosti stejně jako ranitidin, spolu s antibakteriální účinností proti Helicobacter pylori. Kromě toho mají soli podle vynálezu ochranný účinek na buňky. Vykazují též účinnost vůči humánním gastrickým pepsinům, inhibují zejména pepsin 1, t.j. isozym pepsinu, způsobujícího vřed, vzniklý účinkem trávicí šťávy.

Antisekreční účinnost sloučeniny podle vynálezu proti vylučování žaludeční kyseliny, vyvolenému histaminem, byla prokázána pokus in vivo na psu (Heidenhainův váček). Antibakteriální účinnost těchto solí proti Helicobacter pylori a jejich schopnost inhibovat humánní pepsiny byla demonstrována pokusy in vitro. Kromě toho byla antibakteriální účinnost těchto solí proti organismům podobným Helicobacteru demonstrována in vivo na fretkách. Ochranný účinek na buňky byl prokázán in vivo schopností těchto solí inhibovat u krys gastrické léze, vyvolané ethanolem.

Další výhodnou vlastností solí podle vynálezu je, že jsou rozpustné ve vodě a skýtají stabilní vodné roztoky. Za normálních okolností je mnoho solí a komplexních sloučenin bizmutu, včetně těch vytvořených s karboxylovými kyselinami typu, používaného k výrobě solí podle vynálezu, nerozpustných. Například citran bizmutitý má rozpustnost (v neutrálních vodných podmínkách) pouze 0,2 % hmot./obj., zatímco rozpustnost ranitidin-bizmut-citrátu ve vodě je větší než 50 % hmot./obj.

Slouží tedy zjištěné vlastnosti solí podle vynálezu, jakou je například ranitidin-bizmut-citrát, ke zdůraznění skutečnosti, že jde o zřetelné chemické jedince, které je možno jasně odlišit od

-2CZ 285821 B6 jednoduchých směsí (například v ekvimolámích poměrných množstvích) ranitidinu s komplexní sloučeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou.

Soli podle vynálezu lze též odlišit od jednoduchých směsí ranitidinu s komplexní sloučeninou, vytvořenou bizmute a karboxylovou kyselinou, pomocí infračervené spektroskopie. Při přechodu od jednoduché směsi ranitidinu s komplexní sloučeninou, vytvořenou bizmutem a karboxylovou kyselinou, k soli podle vynálezu lze pozorovat větší změny ve spektru. V infračerveném spektru jednoduché fyzikální směsi ranitidinu s citranem bizmutitým jsou například větší vrcholy při y_max 1131,988 a 603 cm'¹, které se nevyskytují v infračerveném spektru ranitidin-bizmut-citrátu.

Soli podle vynálezu se mohou připravit tím, že se nechá reagovat ranitidin s příslušnou komplexní sloučeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou (například citranem bizmutitým nebo citranem bizmutitoamonným) ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, a izolováním takto vzniklé soli z matečného roztoku.

Podle dalšího aspektu vynález skýtá sůl ranitidinu s komplexní sloučeninou bizmutu s kyselinou vinnou nebo citrónovou, včetně solvátů takovýchto solí, kterážto sůl se získá reakcí ranitidinu s příslušnou komplexní sloučeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou.

Podle obzvláště výhodného provedení vynálezu skýtá ranitidin-bizmut-citrát včetně jeho solvátů, připravený reakcí ranitidinu s komplexní sloučeninou bizmutu s kyselinou citrónovou.

Reakce ranitidinu s příslušnou komplexní sloučeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou k získání soli podle vynálezu se výhodně provádí za zvýšené teploty, například při teplotě 25 v rozmezí 40 až 100 °C. Jakmile je reakce úplná (když například reakční směs dosáhne neutrální reakce podle hodnoty pH a/nebo když se reakční složky dokonale rozpustí), vzniklá suspenze nebo roztok se ochladí a zfiltruje a požadovanou sůl ranitidinu lze získat z filtrátu odpařením s následnou extrakcí a rozetřením vzniklého zbytku s alkoholem, například methanolem nebo ethanolem, nebo s ketonem, například acetonem, nebo s etherem, například diethyletherem. 30 Alternativně lze reakční směs odpařit přímo s následnou extrakci a rozetřením vzniklého zbytku.

Další alternativní postupy pro izolování vyráběné soli zahrnují odpaření filtrátu rozstřikováním nebo přidání filtrátu (popřípadě po zředění například vodou) ke vhodnému vytěsňovacímu rozpouštědlu (například alkoholu, jako je ethanol) za zvýšené teploty (například při refluxní teplotě vytěsňovacího rozpouštědla), čímž se dosáhne vysrážení produktu.

Komplexní sloučeniny bizmutu s karboxylovou kyselinou, použité jako meziprodukt, lze zpravidla připravit postupy, popsanými v Britském farmaceutickém kodexu (1949). Tak například je možno suspenzi vhodné bizmutité soli (například zásaditý dusičnan bizmutitý) a příslušné karboxylové kyseliny (například kyseliny citrónové nebo vinné) zahřívat při teplotě 40 například 90 až 100 °C v rozpouštědle, jako je například voda, přičemž se reakce pokládá za skončenou, když například kapka reakční směsi skýtá po přidání je slabému vodnému roztoku amoniaku čirý roztok. Suspenze se pak popřípadě zředí vodou a požadovaná komplexní sloučenina bizmutu s karboxylovou kyselinou se izoluje odfiltrováním. Citran bizmutitoamonný například je možno připravit, popřípadě in šitu, tak že se na citran bizmutitý působí vhodným 45 množstvím vodného roztoku amoniaku.

Soli podle vynálezu je možno pro aplikaci formulovat jakýmkoliv vhodným způsobem a do rozsahu vynálezu spadají farmaceutické prostředky, obsahující sůl podle vynálezu, přizpůsobené pro použití v humánní nebo veterinární medicíně. Takové prostředky, určené hlavně pro orální 50 aplikaci, lze formulovat obvyklým způsobem za použití alespoň jednoho farmaceuticky vhodného nosiče nebo excipientu. Výhodným typem těchto prostředků jsou tablety.

-3CZ 285821 B6

Pro orální aplikaci mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu mít podobu například tablet (včetně žvýkatelných nebo cucavých) nebo tobolek. Tyto prostředky se mohou připravovat běžnými postupy s farmaceuticky vhodnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza), plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý), maziva (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), látky podporující rozpad (například bramborový škrob nebo škrobový glykolát sodný) nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou opatřit povlaky známými postupy. Kapalné prostředky pro orální aplikaci mohou mít podobu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo to mohou být suché produkty pro konstituování s vodou nebo s jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné prostředky se mohou připravit obvyklými postupy s farmaceuticky vhodnými přísadami, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované jedlé tuky), emulgační činidla (například lecitin nebo akáciová klovatina), nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovitý estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje) a konzervační látky (například methylester nebo propylester kyseliny phydroxybenzoové nebo kyselina sorbová). Uvedené prostředky mohou rovněž obsahovat pufry, chuťové, barvicí a sladící látky podle potřeby.

Navrhovaná dávka solí podle vynálezu pro interní aplikaci lidem činí 100 mg až 1 g, výhodně 100 až 800 mg, a zejména 150 až 600 mg účinné složky v jednotkové dávce. Jednotková dávka se může aplikovat například jednou až čtyřikrát denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Přesná dávka bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění; může též být nutné měnit dávku podle potřeby v závislosti na věku a hmotnosti pacienta.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení, kde teplota je uvedena ve stupních Celsia. Analýza chromatografickou metodou na tenké vrstvě se provádí na oxidu křemičitém, k eluci se používá směsi dichlormethanu s ethanolem a 0,88 % amoniakem v poměru 70 : 8 : 1 (soustava A) nebo směsi ethylacetátu s izopropanolem, 0,88 % amoniakem a vodou v poměru 25 : 15 : 4 : 2 (soustava B), a pro detekci se používá u.v., jodoplatičitanu a manganistanu draselného, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Komplexní sloučenina kyseliny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové s trojmocným bizmutem (1 : 1) („bizmut-citrát“)

Směs 22,96 g zásaditého dusičnanu bizmutitého s 33,60 g kyseliny citrónové v 80 ml vody se zahřívá za častého míchání 30 minut na parní lázni; po uplynutí této doby skýtá kapka této suspenze, vnesená do slabého vodného roztoku amoniaku, čirý roztok. Směs se pak zředí vodu, zfiltruje a zbytek se důkladně promývá vodou, až již neobsahuje dusičnan ani nadbytečnou kyselinu citrónovou. Poté se zbytek vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 32,18 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Analýza pro C6H5B1O7.0,1 H₂O: vypočteno: C 18,01; H 1,32; O 28,44; Bi 52,2 %;

nalezeno: C 18,08; H 1,34; O 28,80; Bi 52 %.

Obsah vody: 0,49 % H₂O, tj. 0,11 mol.

-4CZ 285821 B6

Příprava 2

Komplexní sloučenina [R-(R*R*)]-2,3-dihydroxybutendikyseliny strojmocným bizmutem (2:1) („bizmut-tertrát“)

Směs 27 g kyseliny (+)-vinné s 8,61 g zásaditého dusičnanu bizmutitého v 50 ml vody se zahřívá při teplotě 90 až 100 °C za občasného míchání 30 minut; po uplynutí této doby se vzorek vzniklého produktu dokonale rozpustí ve slabém vodném roztoku amoniaku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a filtrát se důkladně promyje vodou, až neobsahuje vodorozpustné látky. Zbytek se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 až 80 °C, čímž se získá 14,78 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Analýza pro CgHgBiOn . 0,43 H₂O: vypočteno: C 18,70; H 1,93; O 38,70; Bi 40,7 %;

nalezeno: C 18,44; H 1,81; O 39,04; Bi 40 %.

Obsah vody: 1,54 % H₂O, tj. 0,43 mol.

Příklad 1

N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N-methyl-2-nitro-l,lethendiaminová sůl komplexní sloučeniny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu strojmocným bizmutem (1 : 1 : 1) („ranitidin-bizmut-citrát“)

Směs 2,08 g citranu bizmutitého s 1,57 g 2-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu (tj. ranitidinu) v 15 ml vody se zahřívá při teplotě 90 až 95 °C, až suspenze dosáhne neutrální reakce na pH papírky (přibližně 15 minut). Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a nezreagovaný citran bizmutitý (0,657 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá tvrdá gumovitá hmota, k níž se přidá 50 ml methanolu a směs se odpaří. Ke zbytku se přidá 70 ml methanolu, směs se zahřívá a pak ochladí. Kalná kapalina nad usazeninou se odlije, zbytek se rozetře na prášek s 50 ml methanolu a suspenze se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje methanolem a vysuší, čímž se získá 1,98 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Chromatografická analýza na tenké vrstvě (soustava A):

Rf = 0,35 (ranitidin), Rf = 0 (citran bizmutitý).

Analýza pro Ci₉H₂7BiN₄OioS, 0,1 C₆H₅BiO7, 0,16 C₂H₅OH, 0,48 H₂O: vypočteno: C 31,14; H 3,86; N 7,29; O 23,65; S 4,17; Bi 29,9 %;

nalezeno: C 30,67; H 3,97; N 7,10; O 23,60; S 3,97; Bi 29 %.

Obsah vody: 1,06 % H₂O, tj. 0,48 mol.

Podle NMR spektra obsah ethanolu 0,16 mol.

Příklad 2

N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,lethendiaminová sůl komplexní sloučeniny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu strojmocným bizmutem (1 : 1 :1) („ranitidin-vizmut-citrát“)

-5CZ 285821 B6

Ke směsi 3,98 g citranu bizmutitého s 15 ml vody se přidá vodný roztok 0,88 amoniaku v množství, postačujícím k rozpuštění tuhých podílů. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtrační pomůcku HYFLO a filtrát spolu s promývací vodou se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se po rozpuštění ve vodě znovu odpaří, což se opakuje, až pára nad zbytkem již nemá zásaditou reakci (zjišťuje se indikačními papírovými proužky pH 1-14) (voda 5 x 70 ml). K roztoku zbytku ve 30 ml vody se pak přidá 3,14 g ranitidinu a vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Vodorozpustný zbytek se pak po rozpuštění ve vodě znovu odpařuje, což se opakuje, až pára již nejeví zásaditou reakci (16 x 80 ml). Výsledný zbytek se poté vysuší na rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 80 až 90 °C a práškový zbytek se odstraní pomocí etheru. Zbytek se pak rozemele nájemný prášek, který se suspenduje v etheru a zfíltruje. Vysušením získaného produktu se získá 6,814 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Chromatografická analýza na tenké vrstvě (soustava A):

Rf = 0,3 (ranitidin) a R_f = 0 (citran bizmutitý).

NMR spektrum: δ (DMSO-ds): 2,57 (2H, d, '/₂ AB z CH₂CO), 2,8-2,9 (m, CH3NH, CHjCFbS a */₂ AB z CH₂CO), 2,87 (s, (CH₃)₂bf), 3,47 (2H, t, CH₂CH,NH), 3,86 (2H, s, CH₂S), 4,35 (2H, s, CHX), 6,10 a 6,67 (2H, d + d, furan = CH's).

IČ spektrum: y_max (Nujol) 3454 (-OH), 3267 a 3200 (-NH-) a 1620, 1570 a 1260 (NHC(=CHNO₂)NH- + -C0₂')cm'¹.

Analýza pro C]₃H₂₂N4O₃S.C6H₅BiO7.0,34 H₂O vypočteno: C 31,75; H 3,88; N 7,80; O 23,02; S 4,46; Bi 29,1 %;

nalezeno: C 31,54; H 4,04; N 8,02; O 23,31; S 4,32; Bi 28 %.

Obsah voda: 0,85 % H₂O, tj. 0,34 mol.

Příklad 3

N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,lethendiaminová sůl komplexní sloučeniny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu strojmocným bizmutem (1:1:1) („ranitidin-bizmut-citrát“)

Směs 44,0 g ranitidinu se 40,0 g citranu bizmutého v 70 ml vody se zahřívá 30 minut při teplotě 90 až 95 °C. Kalný roztok se zfíltruje, zředí 20 ml vody a přidá během 23 minut za míchání ke 2,4 litru technického alkoholu, denaturovaného methylalkoholem, zahřívaného pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se zahřívá 15 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti. Zfiltrováním se získá 63,0 g v záhlaví uvedené sloučeniny, která se dvakrát promyje vždy 200 ml technického alkoholu, denaturovaného methylakoholem, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Chromatografická analýza na tenké vrstvě (soustava B):

Rf = 0,49 (ranitidin), Rf= 0 (citran bizmutitý).

Detekce: u.v., jod.

-6CZ 285821 B6

Příklad 4

N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,lethendiaminová sůl komplexní sloučeniny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu strojmocným bizmutem (1:1:1) („ranitidin-bizmut-citrát“)

K suspenzi 55,7 g citranu bizmutitého v 56 ml 1,0 molámího vodného roztoku amoniaku a 92 ml vody se přidá 44,0 g ranitidinu. Suspenze se pak zahřívá 5 minut při teplotě 90 °C a vzniklý kalný roztok se zfiltruje a zředí 10 ml vody. Odpařením vzniklého roztoku rozstřikováním se izoluje 10,3 g záhlaví uvedené sloučeniny.

Chromatografícká analýza na tenké vrstvě (soustava B):

Rf = 0,49 (ranitidin), R_f = 0 (citran bizmutitý), detekce: u.v., jod.

Příklad 5

N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,lethendiaminová sůl komplexní sloučeniny [R-(R⁺R⁺)]-2,3-dihydroxybutandioátu s trojmocným bizmutem (1:1:1) („ranitidin-bizmut-tartrát“)

K suspenzi 2,02 g vinnanu bizmutitého v 10 ml vody se přidá 5,02 g ranitidinu a směs se za míchání mírně zahřívá, až se tuhé podíly rozpustí. Vzniklý roztok se přefiltruje pomocí filtrační pomůcky HYFLO a filtrát spolu s promývací vodou se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá viskózní gumovitá hmota, která se dalším odpařováním přemění v pěnovou tuhou hmotu. Tato se třikrát vždy s 50 ml methanolu znovu odpaří a gumovitý zbytek se třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého methanolu. Polotuhý zbytek se rozetře s 20 ml methanolu, až se vytvoří krémově zbarvená jemná suspenze, která se zfiltruje. Zbytek se roztíráním se 20 ml methanolu přemění v jemnou suspenzi, která se zfiltruje a zbytek se promyje nejprve methanolem a pak etherem. Po vysušení se získá 1,853 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

Chromatografícká analýza na tenké vrstvě (soustava A):

Rf= 0,35 (ranitidin), Rf = 0 (vinnan bizmutitý).

I.Č. spektrum: y_max (KBr) 3600-2000 (složitá řada pásů, -ΝΉ-+-ΟΗ), 1750-1500 (řada pásů, NHC(=CHNO₂)NH- + -CO₂- + -CO₂H) a 1253 (-NHC(=CHNO₂)NH-) cm'¹

Analýza pro Ci₃H₂₂N4O₃S.C4H₃O₀₆Bi. 0,33 CgH₉BiOi₂.0,15 CH₃OH: vypočteno: C 28,22; H 3,42; N 6,65; O 24,90; S 3,81 %;

nalezeno: C 28,03; H 3,59; N 6,84; O 24,85; S 3,87 %.

NMR spektrum naznačuje obsah methanolu 0,15 mol.

Dále uvedené příklady A až D popisují farmaceutické prostředky podle vynálezu, v nichž aktivní složkou je zejména ranitidin-bizmut-citrát. Jiné sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat obdobným způsobem.

Příklad A Tablety

Tablety se mohou připravit běžnými postupy, jako například přímým lisováním nebo granulaci za mokra.

-7CZ 285821 B6

Tablety mohou být opatřeny povlakem vhodných materiálů, jako je například hydropropylmethylcelulóza, naneseným běžnými postupy.

(i) Přímé lisování mg/tableta

účinná složka	380 mg
laktóza	145 mg
mikrokrystalická celulóza	140 mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon	28 mg
stearát hořečnatý	7 mg
hmotnost vylisované tablety	700 mg
Účinná složka, mikrokrystalická celulóza, laktóza a	zasítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem
o velikosti ok 500 pm a promísí ve vhodném mísiči	. Stearát hořečnatý se prošije sítem o velikosti
od 250 pm, přidá k uvedené směsi a promísí s ní.	Za vzniklé směsi se pak za použití vhodných
razidel vylisují tablety.
(ii) Granulace za mokra
	mg/tableta
účinná složka	380 mg
laktóza	215 mg
předželatinový škrob	70 mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon	28 mg
stearát hořečnatý	7 mg
hmotnost vylisované tablety	700 mg
Účinná složka, laktóza a předželatinovaný škrob i	se spolu promísí a granulují s vodou. Vlhká
hmota se vysuší a rozemele. Stearát hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošije sítem o
velikosti od 250 pm a promísí se získaným granulátem. Z výsledné směsi se pak za použití
vhodných razidel vylisují tablety.
Příklad B Cucavé/žvýkací tablety
	mg/tableta
(i) účinná složka	380 mg
Polyvinylpyrrolidon	28 mg
Sladidlo/chuťová přísada	podle potřeby
Stearát hořečnatý	7 mg
Mannitol	do 700 mg
hmotnost vylisované tablety	700 mg

Účinná složka, sladidlo/chuťová přísada a mannitol se spolu promísí a granulují roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se vysuší, rozemele a přidá se k ní stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 pm. Z výsledného granulátu se pak za použití vhodných razidel vylisují tablety.

-8CZ 285821 B6 (ii) účinná složka

Hydroxypropylmethylcelulóza

Stearát hořečnatý

Chuťová přísada

Xylitol hmotnost vylisované tablety mg/tableta

380 mg mg mg podle potřeby do 700 mg

700 mg

Účinná složka, xylitol a chuťová přísada se spolu promísí, granulují použitím roztoku hydroxypropylmethylcelulózy ve vodném ethanolu a vysuší. Vzniklý granulát se rozemele, přidá se stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 pm, a ze vzniklé směsi s za použití vhodných razidel vylisují tablety.

Příklad C Tobolky (i) účinná složka Předželatinovaný škrob Stearát hořečnatý Hmotnost náplně tobolky mg/tableta

380 mg mg mg

450 mg

Účinná složka a předželatinovaný škrob se prošijí sítem o velikosti ok 500 pm, promísí a ke směsi se přidá stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 pm. Vzniklá směs se plní do tobolek z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.

(ii) účinná složka laktóza polyv iny lpyrrol idon zesítěný polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý hmotnost náplně tobolky mg/tableta

380 mg mg mg mg mg

500 mg

Účinná složka a laktóza se spolu promísí a vzniklá směs se ovlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu. Pak se hmota vysuší a rozemele, načež se k ní přidá zesítěný polyvinylpyrrolidon a stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 pm. Získaná směs se promísí, načež se plní do tobolek z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.

Příklad D Sirup pro orální aplikaci účinná složka_______________________

Hydroxypropylmethylcelulóza butylester kyseliny hydroxybenzoové propylester kyseliny hydroxybenzoové sodná sůl sacharinu roztok sorbitolu vhodné pufiy vhodné chuťové přísady přečištěná voda

380 mg mg

0,75 mg

1,5 mg mg

1,0 ml podle potřeby podle potřeby do 10 ml

Hydroxypropylmethylcelulóza se disperguje v části horké přečištěné vody spolu s estery kyseliny hydroxybenzoové a vzniklý roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Sodná sůl

-9CZ 285821 B6 sacharinu, chuťové přísady a roztok sorbitolu se přidají k hlavní části roztoku. Účinná složka se rozpustí v části zbývajícího množství vody a vzniklý roztok se přidá k hlavní části roztoku. K regulování pH v oblasti maximální stálosti je možno přidat vhodné pufry. Vzniklý roztok se doplní na uvedený objem, přefiltruje a plní do vhodných nádob.

Claims (11)

1. Sůl tvořená ranitidinem a komplexem bizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou ze souboru, tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou, nebo solvát této soli.

2. Sůl podle nároku 1, v níž karboxylovou kyselinou je kyselina citrónová.

3. Sůl ranitidinu s komplexem trojmocného bizmutu a 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu a solváty této soli.

4. Sůl ranitidinu s komplexem trojmocného bizmutu a /R-(R⁺R)/-2,3-dihydroxybutandioátu a solváty této soli.

5. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na histaminové FL-receptory a s baktericidním účinkem na Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sůl podle některého z nároků 1 až 4 spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky, obsahující 100 mg až 1 g soli podle některého z nároků 1 až 4.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky, obsahující 100 až 800 mg soli podle některého z nároků 1 až 4.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky, obsahující 150 až 600 mg soli podle některého z nároků 1 až 4.

9. Způsob přípravy soli podle některého z nároků laž 4, vyznačující se tím, že se ranitidin nechá reagovat s komplexní sloučeninou bizmutu s karboxylovou kyselinou ze souboru, tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou, v rozpouštědle a vzniklá sůl se z roztoku izoluje.

10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako rozpouštědlo užije voda.

11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 40 až 100 °C.