DD291554A5 - Verfahren zur herstellung von salzen eines furanderivates - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Salzen eines Furanderivates, das aus Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsaeure gebildet wird, oder ein Solvat eines solchen Salzes, dadurch gekennzeichnet, dasz das Salz durch Umsetzung von Ranitidin mit einem Wismut-Carbonsaeure-Komplex in einem geeigneten Loesungsmittel erhalten worden ist und das so gebildete Salz aus der Loesung abgetrennt wird. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen finden auf Grund ihrer Wirkung als H2-Rezeptor-Antagonist zur Herstellung von Therapeutika Verwendung.{Furanderivate; Salze; Herstellung; H2-Rezeptor Antagonisten; Therapeutika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen eines Furanderivates, die auf Histamin-Rezeptoren eine Wirkung ausüben und als pharmazeutische Zubereitungen Verwendung finden. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Salzen des Ranitidins, die mi> Wismutkomplexen von Carbonsäuren gebildet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Ranitidin ist der anerkannte Name für N-[2-I[[5-[(Dimethylamino)-methyi]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, welches zusammen mit seinen physiologisch annehmbaren Salzen in der britischen Patentschrift 1565966 beschrieben und beansprucht wird. In der britischen Patentschrift 1565966 werden seine physiologisch annehmbaren Salze, die mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beschrieben. Solche Salze umfassen die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate und die Salze, die mit aliphatischen Mono· oder Dicarbonsäuren gebildet werden, wie die Acetate, Maleate und Fumarate,

Ranitidin ist ein potenter Histamin-H₂-Antagonist, das in Form seines Hydrochloridsalzes vielfach bei der Behandlung von Zuständen verwendet wird, wo es vorteilhaft ist, die Magenazidität zu erniedrigen. Solche Zustände umfassen die duodenale und gastrische Ulcerbildung, Reflux-Ösoph&gitis und das Zollinger-Ellison-Syndrom. Ranitidin kann ebenfalls prophylaktisch bei chirurgischen Ve 'ahren und bei der Behandlung allergischer und inflammatorischer Zustände, bei denen Histamin ein bekannter Mediator ist, verwendet werden.

Wismutsalze und -präparationen, wie Wismuteitrat, Wismut- und Ammoniumeitrat, Natriumwismuttartrat, saures Wismutnatriumtartrat, eine saure Lösung von Wismut, eine konzentrierte Lösung von Wismut und Lösungen von Wismut- und

Ammoniumeitrat, welche beispielsweise in Britisch Pharmaceutical Codex (1949) beschrieben werden, werden seit langem als Antacida bei der Behandlung der Hyperazidität und der Dyspepsie verwendet. Weiterhin wurden solche Wismutpräparate ebenfalls bei der Behandlung gastrointestinaler Ulcer verwendet, bevor Histamin-H₂-Antagonisten verfügbar waren, durch die sie jetzt ersetzt wurden.

In den vergangenen Jahren wurde festgestellt, daß Camphylobncter pylori mit histologischer Gastritis, Nichtulcer-Dyspepsie und Hypochlorhydrie assoziiert ist und bei der Pathogenese gastrischer und duodenaler Ulcerkrankheiten eine Rolle spielen

Camphylobacter pylori ist gegenüber Wismutverbindungen, wie Wismutsubcitrat (in Form von beispielsweise Trikaliumdicitratowismutat) und Wismutsubsalicylat, empfindlich.

Eine Reihe der oben erwähnten Wismutverbindungen sind saure Komplexe, die zwischen Wismut und einer Carbonsäure, wie Zitronen- oder Weinsäure oder ihren Salzen, mit Ammoniak oder einem Alkalimetall gebildet wurden.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmazeutisch wertvolle Verbindungen zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verbindungen aufzufinden, die als basische H₂-Rezeptor-Antagonisten fungieren können, und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung zu stellen.

Es wurde nun gefunden, daß der basische H₂-Rezeptor-Antayonist-Ranitidin Salze mit solchen Komplexen bildet und daß die entstehenden Produkte ein nützliches und vorteilhaftes Aktivitätsprofil aufweisen.

Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Hersteilung neuer Salze, die aus Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsäure gebildet werden, und die Solvate solcher Salze. Geeignete Carbonsäuren sind solche, die mit Wismut einen Komplex bilder, können und diese Komplexe ihrerseits wieder ein Salz mit Ranitidin bilden können.

Carbonsäuren, die mit Wismut Wismut-Carbonsäure-Komplexe für die erfindungsgemäße Verwendung bilden können, sind beispielsweise Carbonsäuren, die mindestens drei funktioneile Gruppen zusätzlich zu der Carboxylgruppe enthalten, die für die Salzbildung mit Ranitidin verfügbar ist. Von den drei oder mehreren verbleibenden funktioneilen Gruppen sollten drei, die beispielsweise Carboxyl- und/oder Hydroxygruppen sein können, mit dreiwertigem Wismut Komplexe bilden können, wobei ein dreiwertiger Wismutkomplex erhalten wird.

Bei den Fällen, bei denen o'io Carbonsäure optische und/oder geometrische Isomerie aufweist, umfaßt die Erfindung alle optischen Isomeren einschließlich der Racemate und/oder geometrische Isomeren. Solvate einschließlich der Hydrate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Beispiele für geeignete Carbonsäuren, welche Komplexe mit Wismut für die erfindunrjsgemäße Verwendung bilden können, sind Zitronen-, Wein- und Ethylendiamintetraessigsäuren, Weitere Beispiele für geeignete Carbonsäuren sind Propoylzitronen- und Agaricinsäuren. Weinsäure und insbesondere Zitronensäure sind bevorzugt. Agaricinsäure ist eine weitere bevorzugte Säure für die erfindungsgemäße Verwendung.

Besondere erfindungsgemäße Salze sind:

N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl)-methyl]-thio)-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismutcitrat bekannt; N-[2-[l[5-I(Dimethylamino)-methyll-2-furanyl]-methyl]-thiol-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-[(R-R^#R»)]-2,3-Dihydroxybutandioat-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismuttartrat bekannt; N-[2-([[5-((Dimethylamino)-methyl]-2-furanylJ-methyl]-thiol-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecan-tricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismutagaricicat bekannt; und N-t2-[([5-[(Dimethylamino)-methyll-2-furanyl]-methyll-thio]-ethyU-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-N,N'-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin]-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Raniditin-Wismut-EDTA bekannt.

Bevorzugte erfindungsgemäße Salze sind:

N-[2-I[[5-[(Dimethylamino)-methylI-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyll-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Raniditin-Wismutcitrat bekannt; N-[2-l[[5-[(Dimethylamino)-methylj-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethylJ-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-[(R-R^ltR»)]-2,3-Dihydroxybutandioat-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Ranitidin-Wismuttartrat bekannt.

Ein weiteres bevorzugtes erftndungsgemäßes Salz Ist:

N-(2-|[(5-((Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethylJ-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-1,2,3-nonadecan-tricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex, ebenfalls als Raniditin-Wismutagaricicat bekannt.

Ranitidin-Wismutcitrat ist eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Salze besitzen eine besonders bevorzugte Kombination von Eigenschafton für die Behandlung gastrointestinaler Störungen, insbesondere peptischer Ulcerkrankheit und anderer gastroduodenaler Zustände, beispielsweise Gastritis und Nichtulcer-Dyspepsie.

Die erfindungsgemäßen Salze besitzen somit Hj-Antagonistcntisekretorische Eigenschaften, dk mit Ranitidin assoziiert sind, zusammen mit einer antibakteriellen Aktivität gegenüber Camphylobacter pylori. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäßen Salze Cyto-Schutzeigenschaften. Sie zeigen weiterhin eine Aktivität gegenüber humanen gastrischen Pepsinen mit bevorzugter Inhibierung von Pepsin 1, einem Pepsin-Isozym, das mit peptischen Ulcern assoziiert ist. Die antisekretorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vivo gegenüber Histamin-induzierter gastrischer Säuresekretion in dem Heidenhain-Beutelhund (pouch dog) nachgewiesen. Die antibakterielle Aktivität der Salze gegenüber Camphylobacter pylori

und ihre Fähigkeit, humane Pepsine zu inhibieren, wurde in vitro nachgewiesen. Zusätzlich wurde die antibakterielle Aktivität gegenüber Camphylobactor-ähnlicheiVOrganismen in vivo in Frettchen nachgewiesen. Die Cyto-Schutzaktivität wurde in vivo durch die Fähigkeit der Salze nachgewiesen, die ethanolinduzierten Magenläsionen in Ratten zu inhibieren. Es ist ein weiteres Merkmal der erfindungsgemäßen Salze, daß sie wasserlöslich sind und stabile wäßrige Lösungen ergeben. Bei normalen Bedingungen sind viele Wismutsalze und -komplexe einschließlich solcher, die mit Carbonsäuren des Typs gebildet werden, derzur Bildung der erfindungsgemäßen Salze verwendet wird, unlöslich. Wismuteitrat hat beispielsweise eine Löslichkeit (bei neutralen wäßrigen Bedingungen) von nur 0,2% auf Gewichts/Volumen (Gew./Vol.)-Basis, wohingegen Ranitidin-Wismutcitrat in Wasser bis zu einer Konzentration von über 50% Gew./Vol. löslich ist.

Die beobachteten Eigenschaften der erfindungsgemäßon Salze, wie Ranitidin-Wismutcitrat, dienen zur Betonung der Tatsache, daß sie individuelle chemische Verbindungen sind, welche eindeutig aus einfachen Gemischen (beispielsweise Gemischen in äquimolaren Verhältnissen) von Ranitidin und einem Komplex, der zwischen Wismut und einer Carbonsäure gebildet wurde, unterschieden werden können.

Die erfindungsgemäßen Salze können somit aus einfachen Gemischen aus Ranitidin und einem Komplex, der zwischen Wismut und einer Carbonsäure gebildet wurde, auf der Basis der Infrarot-Spektroskopie unterschieden werden. Es treten somit wesentliche spektrale Änderungen auf, wenn man von einem einfachen Gemisch aus Ranitidin und einem Wismut-Carbonsäure-Komplex zu einem erfindungsgemäßen Salz kommt. Das Infrarotspektrum eines einfachen physikalischen Gemisches aus Ranitidin und Wismuteitrat besitzt beispielsweise Hauptpeaks bei V_n,,,, 1131,988 und 603cm"', die in dem Infrarotspektrum vor Ranitidin-Wismutcitrat abwesend sind.

Die erfindungsgemäßen Salze können durch Umsetzung von Ranitidin mit einem geeigneten Wismut-Carbonsäure-Komplex (beispielsweise Wismuteitrat oder Wismutammoniumcitrat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, und Abtrennung der so gebildeten Salze aus der Lösung hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Saiz, das zwischen Ranitidin und einem Komplex des Wismuts mit einer Carbonsäure gebildet wurde, einschließlich der Solvate solcher Salze, wobei die Salze durch Umsetzung von Ranitidin mit einem Wismut-Carbonsäure-Komplex !lergestellt werden.

Gemäß einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform betrifft die Erfindung Ranitidin-Wismutcitrat einschließlich seiner Solvate, hergestellt durch Umsetzung von Ranitidin mit einem Komplex aus Wismut mit Zitronensäure. Die Umsetzung zwischen Ranitidin und einem geeigneten Wismut-Carbonsäure-Komplex unter Bildung des erfindungsgemäßen Salzes erfolgt bevorzugt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100⁰C. Nachdem die Reaktion einmal beendigt ist (wenn beispielsweise das Gemisch Neutralität erlangt hat, beurteilt durch pH, und/oder wenn die Auflösung vollständig ist), wird die Suspension oder Lösung gekühlt und filtriert, und das gewünschte Ranitidinsalz kann aus dem FiItrat durch Verdampfung und .^schließende Extraktion oder Verreiben des entstehenden Rückstands unter Verwendung von beispielsweise einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, einem Keton, beispielsweise Aceton, oder einem Ether, beispielsweise Diethylether, erhalten werden. Alternativ kann das Reaktion - emisch direkt verdampft werden, und anschließend kann der entstehende Rückstand extrahiert und verrieben werden. Ein weiteres alternatives Verfahren für die Isolierung des gewünschten Salzes umfaßt das Sprühtrocknen des Filtrats oder die Zugabe des Filtrats (gegebenenfalls nach Verdünnung mit beispielsweise Wasser) zu einem geeigneten Anti-Lösungsmittel (beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol) bei erhöhter Temperatur (beispielsweise der Rückflußtemperatur des Anti-Lösungsmittels), wodurch das Produkt präzipitiert wird.

Die Zwischenprodukte, nämlich die Wismut-Carbonsäure-Komplexe, können im allgemeinen gemäß den Verfahren hergestellt werden wie sie in dem British Pharmaceutical Codex (1949) beschrieben werden. Beispielsweise kann so eine Suspension aus einem geeigneten Wismutsalz (beispielsweise Wismutoxynitrat) und einer geeigneten Carbonsäure (beispielsweise Zitronenoder Weinsäure) in einem Lösungsmittel, wie Wasser, auf beispielsweise 90 bis 100⁰C erhitzt werden; die Reaktion kann als beendigt angesehen werden, wenn beispielsweise ein Tropfen des Gemisches eine klare Lösung ergibt, wenn er m schwachem wäßrigen Ammoniak zugegeben wird. Die Suspension wird dann gegebenenfalls mit Wasser verdünnt, und der gewünschte Wismut-Carbonsäure-Komplex kann durch Filtration gewonnon werden. Wismutammoniumcitrat kann beispielsweise, wenn gewünscht in situ, durch Behandlung von Wismuteitrat mit einer geeigneten Menge an wäßrigem Ammoniak hergestellt werden.

Die erfindungegemäßen Salze können für die Verabreichung auf irgendeine zweckdienliche Art formuliert werden, und Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die ein erfindungsgemäßes Salz enthalten, das für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist. Solche Zubereitungen, die hauptsächlich für die orale Verabreichung bestimmt sind, können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Tabletten stellen einen bevorzugten Typ eines solchen Präparats bzw. einer Zubereitung dar.

Für die orale Verabreichung können die pharmezeutlschen Präparate beispielsweise in Form von Tabletten (einschließlich kaubarer oder lutschbarer Tabletten) oder Kapseln vorliegen. Solche Präparate können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoffen, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnosiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Desirnegrationsmittolf (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten genießbaren Fetten); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-phydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Präparate können ebenfalls Puffer-Salze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßstoffe je nach Bedarf enthalten.

Eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Salze für die innere Verabreichung an Menschen beträgt 100mg bis 1 g, bevorzugt 100 bis 800mg, mehr bevorzugt 150 bis 600mg, des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosis. Die Einheitsdosis kann beispielsweise ein- bis viermal täglich, bevorzugt ein- bis zweimal, verabreicht werden. Die genaue Dosis wird von der Natur und Stärke des zu behandelnden Zustande abhängen, und es soll betont werden, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen bei der Dosierung vorzunehmen, abhängig vom Alter und Gewicht des Patienten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen in ⁰C angegeben werden. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) erfolgt mit Siliciumdioxid, Eluierung mit Dichlormethan:Ethanol:0,88-Ammoniak, 70:8:1 (System A), oder Ethylacetat:lsopropanol:0,98-Ammoniak:Wasser, 25:15:4:2 (System B), und unter Verwendung von UV, lodplatinat und Kaliumpermanganat für den Nachweis, sofern nicht anders angegeben.

Ausführungsbeispiele

Herstellungsverfahren 1

2-Hydroxy-1,2,3-propantrtcarbonsäure-W!smut(3⁺)-Komplex (1:1) („Wismutcitrat") Ein Gemisch aus Wismutoxynitrat (22,96g) und Zitronensäure (33,60g) in Wasser (80ml) wird auf einem Dampfbad unter häufigem Rühren 30 Minuten erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt ergibt ein Tropfen der Suspension, der zu schwachem wäßrigen Ammoniak zugegeben wurde, eine klare Lösung. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert, und der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen, bis er von Nitrat und überschüssiger Zitronensäure befreit ist. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (32,18g) erhalten wird.

Analyse gefunden: C:18,08;H:1,34; 0:28,80; B!:52

C₆H₆BiO₇ 0,11HjO berechnet: C:18,01;H:1,32; 0:28,44; Bi:52,2%

Wasseranalyse ergibt 0,49% H₂O = 0,11 mol.

Herstellungsverfahren .1

[R-(R^eR^#)]-2,3-Dihydroxybutandlcarbons8ure-Wismut(3⁺)-Komplex(2:1)(„Wismuttartraf) Ein Gemisch aus (+(-Weinsäure (27 g) und Wismutoxynitrat (8,61 ji) in Wasser (50ml) wird bei 90 bis 100⁰C unter gelegentlichem Rühren 30 Minuten erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt löst sich ein kleiner Teil des Produktes vollständig in schwachem wäßrigen Ammoniak. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, dann filtriert, und das Filtrat wird gut mit Wasser gewaschen, bisos von wasserlöslichen Materialien befreit ist. Der Rückstand wird bei 70 bis 8O⁰C im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (14,78g) erhalten wird.

Analyse gefunden: C:18,44;H:1,81; 0:39,04; Bi:40

C₈H₉Bi · O₁₂ · 0,43H₂O berechnet: C:18,70; H:1,93; 0:38,70; Bi:40,7%

Wasseranalyse ergibt 1,54% H₂O s 0,43mol.

Herstellungsverfahren 3

2-Hydroxy-1,2,3-nonadecantricarbonsäure-Wlsmut(3⁺)-Komplox (1:1) („Wismutagaricicat") Ein Gemisch aus (-(^-Hydroxy-I^.S-nonadecantricarbonsäure (Agaricinsäure; 9,15g) und Wismutoxynitrat (5,74g) in Wasser (50ml) wird bei 90 bis 95⁰C 4 Stunden erhitzt. Das saure Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen, bis die Filtrate neutral reagierten. Der Rückstand wird gut mit heißem Methanoi (3 χ 50ml) gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung (12,286g) erhalten wird.

Analyse gefunden: C:43,52; H:6,34; 0:18,49; Bi:31

C₁₁H₃₇BiO₇ · 0,1 C₂₂H₄₀O₇ · 0,11 H₂O berechnet: C:43,63; H:6,24; 0:18,76; Bi:31,4%.

Wasseranalyse ergibt 0,31 % H₂O ^ 0,11 mol.

Herstellungsverfahren 4

N,N'-1^-Eth6ndiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycln]-Wismut(3⁺)-Komplox(1:1)(„W!smut-EDTA") Ein Gemisch aus Wismutoxynitrat (20,09g) und N.N'-i^-Ethandiylbis-lN-fcarboxymethyD-glycin] (EDTA; 17,57g) in Wasser (100 ml) wird auf 90 bis 95°C während 2 Stunden erhitzt. Die heiße Suspension wird filtriert, und der Rückstand wird bei 90 bis 95⁰C mit Wasser (4 χ 70 ml) wieder erhitzt, bis sich fast der ganze Feststoff aufgelöst hat. Bei jeder Extraktion wird die Suspension filtriert, und die stark sauren Filtrate werden im Vakuum auf ungefähr 70ml eingedampft. Das Gemisch aus den Extraktionen wird auf 18°C gekühlt, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser und dann mit Ethanol und Ether von Salpetersäure freigewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (18,52g) erhalten wird.

Analyse gefunden: C:23,27;H:2,49;N:5,41; 0:26,43; Bi:41

C₁₉H₁₃BiN₂O₈ · 0,5H₂O berechnet: C:23,68; H:2,78; N:ö,52; 0:26,81; Bi:4i,2%

Wasseranalyse ergibt 1,819% H₂O = 0,5mol.

Beispiel 1

N-^-lIlS-nDimethyiaminol-mothyU-a-furanyll-methyn-thlol-etliyll-N'-methyl-a-nltro-i.i-ethendiamln^-Hydroxy-i.a.S-propantricarboxylnt-Wismut(3⁺)-Kornplex (1:1:1) („Ranitidin-Wismiitcitrst") Ein Gemisch ausWismutcitrat(2,08g) und N-(2-[[|5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyll-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin (Ranitidin; 1,57 g) in Wasser (15 ml) wird bei 90 bis 95"C erhitzt, bis die Suspension gegenüber pH-Papier neutral «agiert (ca. 15 Minuten). Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das nicht umgesetzte Wismutcitrat (0,657g) wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei ein harter Gummi erhalten wird. Methanol (50ml) wird zu dem Gummi gegeben, und das Gemisch wird eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit Methanol (70ml) erhitzt

und gekühlt Wird. Die trübe überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert, und der Rückstand wird zu einem Pulver mit Methanol (50ml) verrieben, und die Suspension Wird filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,98g) erhalten wird. TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismuteitrat).

Analyse gefunden: C:30,67;H:3,97;N:7,10; 0:23,60; S:3,97;Bi:29

C₁₉H₂₇BiN₄O₁₀S₁O,! C₆H₆BiO₇, berechnet: C:31,14; H:3,86; N:7,29; 0:23,65;

0,16C₂H„OH,0,48H₂O S:4,17; Bi:29,9%

Wasseranaiyse ergibt 1,06%H₂O =· 0,40mol

MMR ergibt 0,13mol Ethanol.

Beispiel 2

N-[24[[5-[(Dlmethylamino)-rnethyl]-2-furanyl]-rnethyl]-thlo]-ethyl]-N'>methyl-2-nltro-1,1-ethendiamln-2-Hydroxy-1,2,3· propantricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex(1:1:1)(„Ranitidln-WismutcItrat") Zu einem Gemisch aus Wismuteitrat (3,98g) mit Wasser (15ml) gibt man ausreichend wäßriges 0,88-Ammoniak, um den Feststoff zu lösen. Die Lösung wird durch Hyflo filtriert, und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden im Vakuum eingedampft. Die Lösung wird mit Wasser erneut verdampft, bis der überstehende Dampf über dem Rückstand gegenüber pH-1-14-Papier nicht langer basisch reagiert (Wasser 5 χ 70ml). Zu einer Lösung des Rückstands in Wasser (30ml) gibt man Ranitidin (3,14g), und die Lösung, die sich gebildet hatte, wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der wasserlösliche Rückstand wurde mit Wasser erneut verdampft, bis kein basischer Dampf mehr nachweisbar war (16 χ 80ml). Der Rückstand wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum bei 80 bis 90°C getrocknet, und der pulverartige Rückstand wurde mit Hilfe von Ether entfernt. Der Rückstand wurde zu einem feinen Pulver gemahlen, welches in Ether suspendiert und filtriert wurde. Das entstehende Produkt wurde getrocknet, wobei die Titelverbindung (6,814g) erhalten wurde. TLC (System A) Rf 0,3 (Ranitidin) und Rf Null (Wismuteitrat).

NMR δ (DMSO-de): 2,57 (2 H, d, 'Λ AB von CH₂CO); 2,8-2,9 (m, CH₃NH, CH₂CH₂S und 'Λ AB von CH₂CC); 2,87 (s, CH₃I₂N⁺); 3,47 (2 H, t, CH₂CH₂NH); 3,86 (2 H, s, CH₂S); 4,35 (2 H, s, CH₂N⁺); 6,10 und 6,67 (2 H, d + d. Furan =CH's). IR v_m,_x (Nujol): 3454 (-OH); 3 267 und 3 200 (-NH-); und 16:»0,1570 und 1260 (-NHCI=CHNO₂)NH- + -COJ) cm"¹.

Analyse gefunden: C:31,54;H:4,04;N:8,02; 0:23,31 ;S:4,32;Bi:28

C_nH₂₂N₄O₃S · C₆H₆BiO₇ · 0,34H₂O berechnet: C:31,75; H:3,83; N:7,80; 0:23,02; S:4,46%; Bi:29,1%. Wasseranalyse ergibt 0,85% H₂O = 0,34mol.

Beispiel 3

N-ß-SItS-tiDimethylamlnol-methyll-a-furanyU-methyll-thioI-ethyll-N'-methyl^-nltro-i.i-ethendlamin-a-Hydroxy-I.^S· propantricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex (1:1:1) („Ranitldin-Wismutcitrat") Ein Gemisch aus Panitidin (44,0g) und Wismuteitrat (40,0g in Wasser (70ml) wird bei 90 bis 95⁰C 30 Minuten erhitzt. Die trübe Lösung wird filtriert, mit Wasser (20ml) verdünnt, und dann wird im Verlauf von 23 Minuten unter Röhren methylierter Industriespiritus (IMS; 2,4I) zugegeben, und es wird am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Suspension wird 15 Minuten erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Titelverbindung (63,0g) wird abfiltriert, mit IMS (2 χ 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. TLC (System B) Rf 0,49 (Ranitidin) und Rf Null (Wismuteitrat), Nachweis: UV, Iod.

Beispiel 4

N [2-[[[5·[(Dimθthylamlno)-mθthyl]·2 furanyl] methyll·thIol·βthyl]·N'·methyl-2-nitro-1,1·ethendiamln·2-Hydroxv-1,2,3· propantricarboxylat-Wlsrnut(3⁺)-Komple)·. (1:1:1) (Ranitldln-Wlsmutcitrat") Ranitidin (44,0g) wird zu einer Suspension von Wismuteitrat (55,7g) in 1,0m wäßrigen Ammoniak (56ml) und Wasser (92ml) gegeben. Die Suspension wird bei 9O⁰C 5 Minuten erhitzt, dann wird dia entstehende trübe Lösung filtriert und mit Wasser (10ml) verdünnt. Die Titelverbindung (10,3g) wird durch Sprühtrocknen der entstehenden Lösung isoliert (40ml eines Gesamtvolumens von 195ml). TLC (System B) Rf 0,49 (Ranitidin) und Rf Null (Wismuteitrat), Nachweis: UV, Iod.

Beispiel 5

N-^-IItS-IiDiniethylamlnol-methyll^-furanylJ-methyll-thloj-ethyll-N'-methyl-a-nltrc-i.i-ethendiamln-IiR-tR'R·)]^^· Dihydroxybutandioat-Wismut(3⁺)-Komplox (1:1:1) („Ranltidln-Wismuttartrat") Ranitidin (5,02g) wird zu einer Aufschlämmung von Wismuttartrat (2,02g) in Wasser (10 ml) gegeben, und ilas Gemisch wird mäßig unter Rühren erwärmt, bis eine Lösung erreicht wird. Die Lösung wird durch Hyflo filtriert, und daa vereinigte Filtrat und die Waschlösungen werden im Vakuum verdampft, wobei ein dicker Gummi erhalten wird, der bei weitere; Verdampfung zu einem schaumartigen Feststoff wird. Dieser wird erneut mit Methanol (3 χ 50ml) verdampfi, und der gummiartige Rückstand wild mit heißem Methanol (50ml χ 3) extrahiert. Der semi-feste Rückstand wird mit Methanol (20ml) verrieben, bis ein« cremig gefärbte feine Suspension erhalten wird, welche filtriert wird. Der Rückstand wird zu einer feinen Suspension durch Verreiben des Rückstands mit Methanol (20ml) umgewandelt, dann filtriert, und der Rückstand wird mit Methanol und dann mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,353g) erhalten wird. TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismuttartrat).

IR v_m„ (KBr): 3600-2000 (komplexe Reihen von Banden,-NH- + -OH); 1750-1500 (Reihen von Banden, -NHCf=CHNO₂)NH-l· -CO₂" + -CO₂H); und 1233 (-NHC(=CHNO₂)NH-)cm-'.

Analyse gefunden: C:28,03;H:3,59;N:6,84; 0:24,85; S:3,87

C₁₃H₂₂N₄O₃S · C₄H₃O₆Bi · 0,33C₈H₈BiO₁₂ · 0,15CH₃OH berechnet: C:28,22; H:3,42; N:6,65; 0:24,90; S:3:81 %. NMR ergibt 0,15mol Methanol.

nonadecan-trlcarboxylat-Wl8mut(3⁺)-Komp!ox(1:1:1}(„Ranltldln-Wismutagarlclcat") Ein Gemisch aus Wismutagaricicat (enthaltend Agaricinsäure,0,1 mol; und Wasser, 0,11 mol) (4,26p) und Ranitidin (3,77g in Wasser (10ml) wird bei SO bis 95°C während 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser (15ml) verdünnt, und das Erhitzen wird 1 Stunde weitergeführt. Die trübe Flüssigkeit wird durch Hyflo, während sie noch heiß ist, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne mit Hilfe von Ethanol eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird erneut mit Ethanol (3 χ 30ml) eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird. Dieser wird in Ethanol (50ml) gelöst, und die Lösung wird durch Hyflo filtriert. Die vereinigten Filtrate und die Waschlösungen werden im Vakuum verdampft, wobei ein Gummi erhalten wird. Dieser wird mit heißem Aceton (70ml) vermischt, und nach dem Erhitzen des Gemisches während 10 Minuten wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Dieses Verfahren wird wiederholt, und der somi-foste Rückstand wird mit Aceton (50ml) verrieben, wobei eine feine Suspension erhalten wird. Diese wird abfiltriert, und der Rückstand wird gut mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (4,69g) als chamoisgefärbter Feststoff erhalten wird.

Analyse gefunden: C:45,37; H:6,50; N:5,36; 0:17,43; S:3,01

C₃₆H₆₉N₄O₁₀SBi · 0,05C₂₂H₄₀O₇ · 0,5H₂O berechnet: C:44,85; H:6,46; N:5,80; 0:17,96; S:3,32%. Wasseranalyse ergibt 1,04% H₂O s 0,5mol.

TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismutagaricicat/Agaricinsäure). TLC (Chloroform:Methaiiol:Essigsäure:Wasser, 15:5:1:1) Rf 0,3 (Ranitidin), Nachweis: UV, lodplatinat, Kaliumpermangatund Bromcresol-grüner Fleck und Rf 0,6 (Agaricinsäure), Nachweis: Bromcresol-grüner Fleck.

Beispiel 7

N·[2·[([5·[(Dimθthylamlno)·methyl]·2-furanylJ-methγl]-thio]-θthyl]-N'-methyl-2-nitro·1,1 βthθndlamln-N.N'-F.thandlylbis [N-(carboxymethyl)-glycln]-Wismut(3⁺)-Komplex(1:1:1)(,Ranitidin-Wismut-EDTA'^>) Zu einem Gemisch aus Wismut-EDTA (2,99g) und Ranitidin (2,2g) gibt man Wasser (15ml), und das Gemisch wird zur vollständigen Lösung erwärmt. Eine geringe Menge des sich bildenden Niederschlags wird durch Hyflo abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockne im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird erneut mit Methanol (2x15 ml) abgedampft. Der Rückstand wird in warmem Methanol (20ml) gelöst, und die Lösung wird durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei ein semi-fester Feststoff erhalten wird, der in Methanol (10ml) gelöst wird. Das Abkühlen ergibt eine Präzipitation eines Öls, und nach dem Stehen während 60 Stunden bildet sich ein weißer Feststoff. Dieser wird abfiltriert, und dor Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Der Feststoff wird in Ethanol resuspendiert und filtriert, und der Rückstand wird mit Ethanol, dann mit Ether gewaschen und getiocknet, wobei die Titelverbindung (3,786g) erhalte' ι wird. TLC (System A) Rf 0,35 (Ranitidin) und Rf Null (Wismut-EDTA).

Analyse gefunden: C:33,57;H:/₍,45;N:10,09;S:3,70; Bi:24

C_nH₂₂N₄O₃S · C₁₀H₁₃BiN₂O₈ · H₂O berechnet: C:33,26; H:4,49; N:10,12; S:3,86; Bi:25,2%.

Wasseranalyse ergibt 2,24% H₂O = 1,0mol.

Die folgenden Beispiele A bis D erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate, in denen der aktive Bestandteil insbesondere Ranitidin-Wismutcitrat ist. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf ähnliche Weise zubereitet werden.

Beispiel A-Tablatten

Tabletten können nach den üblichen Verfahren, wie durch direktes Verpressen oder durch Naßgranulierung, hergestellt werden.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahran filmbesciiicliiet werden.

Direkte Verpressung	mg/Tablette
	380 mg
aktiver Bestandteil	145mg
Lactose	140mg
mikrokristalline Cellulose	28mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon	7mg
Wiagnesiumstearat

Kompressionsgewicht 700mg

Der aktive Bestandteil, die mikrokrisu^j.,..:ie Cellulose, die Lactose und das vernetzte Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 500-Mm-Siob gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiunv;tearat wird durch ein 250-Mm-Sieb gesiebt und mit dem aktiven Bestandteil vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Stanzlöcher verpreßt.

Naßgranulierung	mg/Tablette
	380 mg
aktiver Bestandteil	215 mg
Lactose	7Umg
vorgelatinisiorte Stärke	28mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon	7mg
Magnesiumstearat	", Uli .TId
Kompressionsgewicht

Der aktive Bestandteil, die Lactose und die vorgelatinisierte Stärke werden zusammen vermischt und mit Wasser granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet und vermählen. Das Magnesiumstearat und das vernetzte Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 250-pm-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Tabletten-Lochformen verpreßt.

Beispiel B - Lutschbare bzw. kaubarn Tabletten (i)

	mg/Tablette
aktiver Bestandteil	380 mg
Polyvinylpyrrolidon	28mg
Süßstoff/Geschmacksstoff	q.s.
Magnesiumstearat	7 mg
Mannit	biszu 700 mg
Kompressionsgewicht	700 mg

Der akt've Bestandteil, der Süßstoff/Geschmacksstoff und das Mannit werdoi. zusammen vermischt und mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die nasse Masse wird getrocknet, vermählen und mit Magnesiumstearat (welches durch ein 250-M-Sieb gesiebt wurde) als Schmiermittel versetzt

Das entstehende Granulat wird zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Lochformen verpreßt.

	mg/Tablette
aktiver Bestandteil	380 mg
Hydroxypropylmethylcelluloso	20mg
Magnesiumstearat	7 mg
Geschmacksstoff	q.s.
Xylit	biszu 700 mg
Kompressionsgewicht	700 mg

Der aktive Bestandteil, das Xylit und die Geschmacksstoffe werden zusammen vermischt, unter Verwendung einer Lösung von Hydroxypropylmethylcelluloso in wäßrigem Ethanol granuliert und getrocknet. Das Granulat wird gemahlen, mit Magnesiumstearat (welches durch ein 250^-Sieb gesiebt wurde) als Schmiermittel versetzt und zu Tabletten unter Verwendung geeigneter Lochformen verpreßt.

Beispiel C-Kapseln	mg/Kapsel
	380 mg
(i) aktiver Bestandteil	65 mg
vorgelatinisierte Stärke	7mg
Magnesiumstearat	450mg
Füllgewicht

Der aktive Bestandteil und die vorgelatinisierte Stärke werden durch ein 500^m-Sieb gesiebt, zusammen vermischt und mit Magnesiumstearat (welches durch ein 250-pm-Sieb gesiebt wurde) als Schmiermittel versetzt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe eingefüllt.

	mg/Kapsel
aktiver Bestandteil	380 mg
Lactose	75mg
Polyvinylpyrrolidon	20mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon	20mg
Magnesiumstearat	5mg
Füllgewicht	500 mg

Der aktive Bestandteil und die Lactose werden zusammen vermischt und mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon naß vermischt. Die Masse wird getrocknet und gemahlen und mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat (gesiebt durch ein 250^m-?ieb) vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Beispiel D - Sirup für die orale Verwendung

aktiver Bestandteil	380 mg
Hydroxypropylmethylcelluloso	45 mg
Propylhydroxybenzoat	1,5mg
Buiylhydroxybenzoat	0,75 mg
Natriumsaccharin	5mg
Sorbit-Lösung	1,0ml
geeignete Puffe.	q.s.
geeignete Geschmacksstoffe	q.s.
gereinigtes Wasser	biszu 10ml

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in einem Tell des heißen gereinigten Wassers zusammen mit den Hydroxybenzoaten dispergiert, und cite Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Natriumsaccharin, die Geschmacksstoffe und die Sorbit-Lösung werden zu der Massen-Lösung zugegeben. Der aktive Bestandteil wird in einem Teil des verbleibenden Wassers gelöst und zu der Masse der Lösung gegeben. Geeignete Puffer können zur Kontrolle des pH-Werts im Bereich einer maximalen Stabilität zugegeben werden. Die Lösung wird auf das Volumen aufgefüllt, filtriert und in geeignete Behälter gefüllt.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen eines Furanderivates, das aus Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsäure gebildet wird/oder ein Solvat eines solchen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz durch Umsetzung von Ranitidin mit einem Wismut-Carbonsäure-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten worden ist und das so gebildete Salz aus der Lösung abgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 40 bis 100⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure mindestens drei funktionell Gruppen im Molekül zusätzlich zu der Carboxylgruppe enthält, welche für die Salzbildung mit dem Ranitidin verfügbar ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Zitronensäure, Weinsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Propylzitronensäure oder Agaricinsäure ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Zitronensäure oder Weinsäure ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Zitronensäure ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyll-methyl]-thiol-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2- Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat-Wismut(3⁺)-Komplex oder seine Solvate hergestellt werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurchι gekennzeichnet, daß der N-(2-[[[5-[(DimethylaminoJ-methyll^-furanylJ-methvll-thioj-ethyll-N'-methyl^-nitro-U-ethendiamin-KR-R"R^x)l-2,3-Dihydroxybutandioat-Wismut(3⁺)-Komplex und seine Solvate hergestellt werden.

11. Verfahren noch einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der N-[2-[[[5-((Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-r itro-1,1-ethendiamin-2-Hydroxy-I^.S-nonadecan-tricarboxylat-WismutO+J-Komplex und seine Solvate hergestellt werden.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methy!j-2-furanyl)-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-N,N'-Ethandiylbis-[N-(carboxymethyl)-glycin]-Wismut(3⁺)-Komplex und seine Solvate hergestellt werden.