CZ21690A3 - Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli - Google Patents
Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ21690A3 CZ21690A3 CS90216A CS21690A CZ21690A3 CZ 21690 A3 CZ21690 A3 CZ 21690A3 CS 90216 A CS90216 A CS 90216A CS 21690 A CS21690 A CS 21690A CZ 21690 A3 CZ21690 A3 CZ 21690A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- bismuth
- ranitidine
- complex
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 title claims description 26
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K bismuth;(e)-1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 229960004696 ranitidine bismuth citrate Drugs 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H dibismuth;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- -1 aliphatic monocarboxylic Chemical class 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- QGWDKKHSDXWPET-UHFFFAOYSA-E pentabismuth;oxygen(2-);nonahydroxide;tetranitrate Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QGWDKKHSDXWPET-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K triazanium;bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000569446 Teyl Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N bismuth sodium Chemical compound [Na].[Bi] FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L bismuth;sodium;(2r,3r)-2,3-dioxidobutanedioate Chemical compound [Na+].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- YLQCOSAFPRCDKP-UHFFFAOYSA-J bismuth;sodium;2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Bi+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O YLQCOSAFPRCDKP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- HZXXSCOUSGLRRX-UHFFFAOYSA-N cyanoboronic acid Chemical compound OB(O)C#N HZXXSCOUSGLRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRBJFWIUVWXBT-UHFFFAOYSA-K tripotassium 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O SPRBJFWIUVWXBT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká solí derivátů furanu, které puosobí na receptory histamínu, způsobu přípravy těchto solí, farmaceutických prostředků, které je obsahují, jakož i jejich použití v medicíněo Zvláště pak se vynález týká solí ranitidinu s komplexními sloučeninami vizmutu s karboxylovými kyselinami,,
Ranitidin je4obecně používaný název pro Ν-[2-[[[5□
-[ (dimethylamino)-methylJ-2-furanyl]methyÍJthio] ethyl]-N'-methyl2-nitro-l,l-ethendiamin, který je spolu se svými fyziologicky vhodnými solemi s anorganickými a organickými kyselinami popsán v britském patentovém spise č0 1,565.966. Týto sole zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty a sole vytvořené s alifatickými monokarboxylovými a dikarboxylovými kyselinami, jako jsou acetáty, maleéty a fumaráty.
Ranitidin je silným antagonistou Hgí-receptorů histaminu, jenž se v podobě svého hydrochloridu široce používá pro léčení stavů, u nichž je výhodné snížit žaludeční kyselost. Tyto případy zahrnují vznik vředů na dvanáctníku a žaludečních vředů, refluxní esofagitidu a Zollinger-Ellisonův syndrom. Rajzritidinu lze též použít profylakticky při operačních úkonech a pro léčení alergických a zánětlivých stavů, kde histamin je známým mediátore
Sole vizmutu a prostředky obsahující vizmut, jako je citran vizmutitý, citran vizmutitoamonný, vizmutylvinnan |eodný, kyoelý vinnan vigmut-lto&odný, kys-elý -roztok vi trnutu, kone^entrog· /tyl sodný, kyselý vinnan vizmutosodný, kyselý roztok vizmutu, koncentrovaný roztok vizmutu a roztok vizmutu a citranu amonného, které jsou popsány například v Britském farmaceutickém kodexu (1949), se již dlouho používají jako antacida při léčení hyperacidity a dyspepsie. Kromě toho před zavedením antagonistů H^-receptorů histaminu, na jejichž místo nyní prakticky nastoupily, byly takovéto vizmutité prostředky též používány pro léčení gastrointestinálních vředů.
V oosledních létech se ukázala spojitost mezi bakte-
pylori a histologickou gastritidou, nevředovou dipepsií a hypochlorhydrií, a tato bakterie může být spolupříčinou vzniku onemocnění žaludečními a duodenálními vředy.
pampyiebaete-ií pylori je citlivý na sloučeniny vizmutu, jako je subcitran vizmutitý (v podobě například di'citranovizmutitanu trojdraselného) a subsalicylan vizmutitý.
Řada výše uvedených sloučenin vizmutu jsou kyselinové komplexní sloučeniny, vytvořené z vizmutu a karboxylové kyseliny, jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná nebo jejich sole s amoniakem či alkalickým kovem. Nyní bylo zjištěno, že zásaditý antagonista Hg-receptorů ranitidin vytváří sole s takovými komplexními sloučeninami, a že výsledné produkty vykazují užitečný a výhodný profil účinnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří sůl tvořená ranitidinem a komplexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou ze souboru,· tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou nebo solvát této soli.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na histaminové H2~receptory a s baktericidním účinkem na Helicobacter pylori, který jako svou účinnou složku obsahuje uvedenou sůl s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Vynález zahrnuje také způsob přípravy soli,postup spočívá v tom, že se ranitidin nechá reagovat s komplexní sloučeninou vizmutu s karboxylovou kyselinou ze souboru, tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou v rozpouštědle a vzniklá sůl se z roztoku izoluje.
V případě kyseliny vinné se mohou vyskytnout optické a/nebo geometrické isomery a vynález proto zahrnuje veškeré optické isomery včetně racemátů a/nebo geometrické isomery. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají solváty včetně hydrátů.
Solemi podle vynálezu jsou zejména:
sůl N-/2-///5-/(dimethylamino)methy1/-2-furany1/methy1/thio/ethyl/-N’-methyl-2-nitro-l,1-ethendiaminu, vytvořená s komplexní sloučeninou trojmocného vizmutu s kyselinou 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, známá též jako ranitidin-vizmut-citrát, a sůl N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/ -2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N-methyl-2-nitro-l,1-ethendiaminu, vytvořená s komplexní sloučeninou trojmocného vizmutu s /R-(R R )/-2,3-dihydroxybutandikyselinou, známá též jako ranitidin-vizmut-tartrát.
Ranitidin-vizmut-citrát je obzvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu.
Sole podle vynálezu vykazují obzvláště výhodnou kombinaci vlastností pro léčení gastrointestinálních onemocnění, zejména vředů, vzniklých účinkem trávící štávy, a jiných gastroduodenálních onemocnění, jako je například gastritis a nevředová dypepsie.
Sole podle vynálezu tedy vykazují ^-antagonistické antisekreční vlastnosti stejně jako ranitidin, spolu s anHeUcobacfc-eK' tibakteriální účinností proti (Gampy lotrac teí} pylori. Kromě toho mají sole
podle vynálezu ochranný účinek na buňky. Vykazují též účinnost vůči humáním gastrickým pepsinům, inhibují zejména pepsin 1 t.j. isozym pepsinu způsobujícího vřed, vzniklý účinkem trávicí šíávy.
Antisekreční účinnost sloučenin podle vynálezu proti . vylučování žaludeční kyseliny, vyvolanému histaminem, byla prokázána pokusy in vivo na psu (Heidenhainův váček). Antibakteriáln. z heíócobd.ctetA’ účinnost těchto solí proti jGampylehae^eaN pylori a jejich schopnost inhibovat hltání pepsiny byla demonstrována pokusy in vitro. Kromě toho byla antibakteriální účinnost těchto solí proti organismům podobným Gnapyic|bacteru demonstrována in vivo na fretkách. Ochranný účinek na buňky byl prokázán in vivo schopností těchto solí inhibovat u krys gastrické lese vyvolané ethanolem.
Další výhodnou vlastností solí podle vynálezu je, že jsou rozpustné ve vodě a skýtají stabilní vodné roztoky. Za nord m^lních okolností je mnoho solí a komplexních sloučenin vizmutu, včetně těch vytvořených s karboxylovými kyselinami typu používaného k výrobě solí podle vynálezu, nerozpustných. Například citrai vizmutitý má rozpustnost (v neutrálních vodných podmínkách) pouze 0,2 % hmot./obj., zatímco rozpustnost ranitidin-vizmut-citrátu ve vodě je větší než 50 % hmot./obj.
Slouží tedy zjištěné vlastnosti solí podle vynálezu, jakou je například ranitidin-vizmut-citrát, ke-zdůraznění skutečnosti, že jde o zřetelné chemické jedince, které je možno jasně odlišit od jednoduchých směsí (například v ekvimolárních poměrnýc množstvích) ranitidinu s komplexní sloučeninou vizmutu s karboxy- 6 lovou kyselinou
Sole podle vynálezu lze též odlišit od jednoduchých saesí ranitidinu s komplexní sloučeninou,vytvořenou vizmutem a karboxylovou kyselinou, pomocí infračervené spektroskopie. Při přechodu od jednoduché směsi ranitidinu s komplexní sloučeninou, vytvořenou vizmutem a karboxylovou kyselinou, k soli podle vynálezu lze pozorovat větší změny ve spektru. V infračerveném spektr jednoduché fyzikální směsi ranitidinu s citranem vizmutitým jsou například větší vrcholy při V max 1131, 988 a 603 cnf\ které se nevyskytují v infračerveném spektru ranitidin-vizmut-citrátu.
Sole podle vynálezu se mohou připravit tím, že se nech reagovat ranitidin s příslušnou komplexní sloučeninou vizmutu s karboxylovou kyselinou (například citranem vizmutitým nebo citranem vizmutitoamonným) ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, a izolováním takto vzniklé sole z matečného roztoku.
Podle dalšího aspektu vynálezu skýtá sůl ranitidinu s komplexní sloučeninou vizmutu s kyselinou vinnou nebo citrónovou, včetně solvátů takovýchto solí, kterážto sůl se získá reakcí raní tidinu s příslušnou komplexní sloučeninou vizmutu s karboxylovou kyselinou.
Podle obzvláště výhodného provedení vynález skýtá ra*» nitidin-vizmut-citrát včetně jeho solvátů, připravený reakcí ranitidinu s komplexní sloučeninou vizmutu s kyselinou citrónovou.
Reakce ranitidinu s příslušnou komplexní sloučeninou vizmutu s karboxylovou kyselinou k získáni sole podle vynálezu se výhodně provádí za zvýšené teploty, například při teplotě v rozmezí 40 až 100 °6. Jakmile je reakce úplná (když například reakční směs dosáhne neutrální reakce podle hodnoty pH a/nebo když se reakční složky dokonale rozpustí), vzniklá suspenze nebo roztok se ochladí a sfiltruje a požadovanou sůl ranitidinu lze získá z filtrátu odpařením s následnou extrakcí a rozetřením vzniklého zbytku s alkoholem, například methanolem nebo ethanolem, nebo s ketonem, například acetonem, nebo s etherem, například diethyletherem. Alternativně lze reakční směs odpařit přímo s následnou extrakcí a rozetřením vzniklého zbytku. Další alternativní postupy pro izolování vyráběné sole zahrnují odpaření filtrátu rozstřikováním nebo přidání filtrátu (popřípadě po zředění například vodou) ke vhodnému vytěsnovacímu rozpouštědlu (například alkoholu jako je ethanol) za zvýšené teploty (například při refluxní teplo tě vytěenovacího rozpouštědla), čímž se dosáhne vysrážení produktu.
Komplexní sloučeniny vizmutu s karboxylovou kyselinou, použité jako meziprodukt, lze zpravidla připravit postupy popsa- ‘ nými v Britském farmaceutickém kodexu (1949)· Tak například je možno suspenzi vhodné vizmutité sole (například zásaditý dusičnan vizmutitý) a příslušné karboxylové kyseliny (například kyseliny citrónové nebo vinné) zahřívat při teplotě například 90 až 100 °C v rozpouštědle, jako je například voda, přičemž se reakce pokládé za skončenou, když například kapka reakční směsi skýtá po přidání
- 8 ke slabému vodnému roztoku amoniaku čirý roztoko Suspenze se pak popřípadě zředí vodou a požadovaná komplexní sloučenina vizmutu s karboxylovou kyselinou se izoluje odfiltrováním* Citran vizmutitoamonný například je možno připravit, popřípadě in šitu, tak, že se na citran vizmutitý působí vhodným množstvím vodného roztoku amoniaku·
Sole podle vynálezu je možno pro aplikaci formulovat jakýmkoliv vhodným způsobem a do rozsahu vynálezu spadají farmaceutické prostředky obsahující sůl podle vyi álezu, přizpůsobené pro použití v humání nebo veterinární medicině. Takové prostředky určené hlavně pro orální aplikaci, lze formulovat obvyklým způsobem za použití alespoň jednoho farmaceuticky vhodného nosiče nebo excipientUo Výhodným typem těchto prostředků jsou tablety.
Pro orální aplikaci mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu mít podobu například tablet (včetně žvýkatelných nebo cucavých) nebo tobolek· Tyto prostředky se mohou připravovat běžnými postupy s farmaceuticky vhodnými excipienty,jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý) , maziva (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), látky podporující rozpad (například bramborový škrob nebo škrobový glykolát sodný) nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou opatřit povlaky známými postupy» Kapalné prostředky pro orální aplikaci mohou mít podobu napřiklač
- 9 roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo to mohou být suché produkty pro konstituování s vodou nebo s jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné prostředky se mohou připravit obvyklými postupy s farmaceuticky vhodnými přísadami, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebe hydrogenované jedlé tuky), emulgační činidla (například lecitin nebo akáciová klovatina), nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje) a konzervační látky (například methylester nebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyselina sorbová). Uvedené prostředky mohou rovněž obsahovat pufry, chuóové, barvicí a sladící látky podle potřeby.
Navrhovaná dávka solí podle vynálezu pro interní aplikaci lidem činí 100 mg až 1 g, výhodně 100 až 800 mg, a zejména 150 až 600 mg účinné složky v jednotkové dávce. Jednotková dávka se může aplikovat například jednou až čtyřikrát denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Přesná dávka bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění} může též být nutné měnit dávku podle potřeby v závislosti na věku a hmotnosti pacienta.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení, kde teplota je uvedena ve stupních Celsia. Analýza chromatograf ickou methodou na tenké vrstvě se provádí na oxidu křemičitém. k eluci se používá směsi dichlormethanu s ethanolem a %
0,88/amoniakem v poměru 70 : 8 J 1 (soustava A) nebo směsi ethyl·
7.
acetátu s isopropanolem z 0,88/amoniakem a vodou v poměru 25 í 15 í 4 i 2 (soustava 3) , a pro detekci se používá u.v«, jodo10 platičitanu a manganistanu draselného, pokud není jinak uvedeno.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Komplexní sloučenina kyseliny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové s trojmocným vizmutem (1 : 1) (vizmut-citrát)
Směs 22^96 g zásaditého dusičnanu vizmutitého s 33,60/ kyseliny citrónové v 80 ml vody se zahřívá za častého míchání 30 minut na parní lázni} po uplynutí této doby skýtá kapka této suspenze, vnesená do slabého vodného roztoku amoniaku, čirý roztok. Směs se pak zředí vodou, sfiltruje a zbytek se důkladně promývá vodou, až již neobsahuje dusičnan ani nadbytečnou kyselinu citrónovou. Poté se zbytek vysuší za sníženého tlaku, Čímž se získá 32,18 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Analýza pro C^H^BiO «, 0,1 H^O i vypočteno : C 18,01 H 1,32 0 28,44 Bi 52,2 % nalezeno i C 18,08 H 1,34 0 28,80 Bi 52 %
Obsah vody : 0,49 % í^O tj0 0,11 molu
Příprava 2
Komplexní sloučenina . [B-(B+B+)]-2,3-dihydroxybutendikyseliny s trojmocným vizmutem (2 ; 1) (vizmut-tartrát)
Směs 27 g kyseliny (+)-vinné s 8,61 g zásaditého dusičnanu vizmutitého v 50 ml vody se zahřívá při teplotě až 100 °C za občasného míchání 30 minut; po uplynutí této dobj ae Vzorek vzniklého produktu dokonale rozpustí ve slabém vodném roztoku amoniaku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, sfiltruje a filtrát ae důkladně promyje vodou, až neobsahuje vodorozpustné látky. Zbytek se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 až 80 °C, čímž se získá 14,78 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
| Analýza pro ΟθΗ^ΒίΟ^. 0,43 H^O i | 38,70 | Bi | 40,7 % | ||||
| vypočteno | i C | 18,70 | H | 1,93 0 | |||
| nalezeno | i c | 18,44 | H | 1,81 0 | 39,04 | Bi | 40 . % |
| Obsah vody | i 1,54 | %h2o | tjo | 0,43 molu |
Příklad 1
N«[ 2-C C L 5-[ (dimethylamino)methyl]-2-furanyl] methyl] thio] ethyl]-Nz-methyl-2-nitrc-l,l-ethendiaminová sůl komplexní sloučeniny
2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu s trojmocným vizmutem (lilii) (ranitidin-vizmut-citrát”)
Směs 2,08 g citranu vizmutitého s 1,57 g 2-[2-[[[5-[ (dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl] thio] ethyl]-Nz-me thyl2-nitro-l,l-ethendiaminu (tj. ranitidinu) v 15 ml vody se zahřívá při teplotě 90 až 95 °C, až suspenze dosáhne neutrální reakce na pH papírky (přibližně 15 minut). Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a nezreagovaný citran vizmutitý (0,657 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá tvrdá gumovitá hmota, k níž se přidá 50 ml methanolu a směř se odpaří. Ke zbytku se přidá 70 ml methanolu, směs se zahřívá a pak ochladí. Kalná kapalina nad usazeninou se odlije, zbytek se rozetře na prášek s 50 ml methanolu a suspenze se sfiltruje. Zbytek na filtru se promyje methanolem a vysuší, čímž se získá 1,98 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Chromatografická analýza na tenké vrstvě (soustava A):
Rf - 0,35 (ranitidin), Rf = 0 (citran vizmutitý).
Analýza pro C-^H^ir^O-^S, 0,1 C^BiO^ , 0,16 C^OH, 0,48 H£0
| vypočteno | i C 31,14 | H 3,86 | N | 7,29 | 0 | 23,65 | S | 4,17 |
| Bi | 29,9 | % | ||||||
| nalezeno | i C 30,67 | H 3,97 | K | 7,10 | 0 | 23,60 | S | 3,97 |
| Bi | 29 | % | ||||||
| Obsah vody | i 1,06 % H20 | tj. 0,48 | molu | |||||
| Podle NMR | spektra obsah | ethanolu | 0,16 | molu |
Příklad 2
N-[ 2-[ [ [ 5-[ (dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl] thio] ethyl]N*-methyl-2-nitro~l,l-ethendiaminová sůl komplexní sloučeniny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu s trojmocným vizmutem (lilii) (ranitidin-vizmut-citrát“)
Ke směsi 3,98 g citranu vizmutitého s 15 ml vody se přidá vodný roztok 0,88 amoniaku v množství postačujícím k rozpuštění tuhých podílů. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtra ní pomůcku HYFLO a filtrát spolu s promývací vodou se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se po rozpuštění ve vodě znovu odpaří, což se opakuje, až pára nad zbytkem již nemá zásaditou reakci (zjišťuje se indikačními papírovými proužky pH 1-14) (voda 5 x 70 ml)o K roztoku zbytku ve 30 ml vody se pak přidá 3,14 g ranitidinu a vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha0 Vodorozpustný zbytek se pak po rozpuštění ve vodě znovu odpařuje,-, což se opakuje, až pára již nejeví zásaditou reakci (16 x 80 ml). Výsledný zbytek se poté vysuší na rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 80 až 90 °G a práškový zbytek se odstraní pomocí etheru. Zbytek se pak rozemele na jemný prášek, který se suspenduje v etheru a sfiltruje. Vysušením získaného produktu se získá 6,814 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Chromatografická analýza na tenké vrstvě (soustava A):
Rf - 0,3 (ranitidin) a R^ = 0 (citran vizmutitý).
NMR spektrum i /(DMS0-d6) : 2,57 <2H, d, λ/2 AB z CHgCO), 2,8 2,9 (m, CH3NH, CH2CHaS a Χ/2 AB z CH2C0), 2,87 (s, (¾)^), 3,47 (2H, t, CH2GH2NH), 3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 a 6,67 (2H, d + d, furan=CHzs)o
IČ spektrum í V (Nujol) 3454 (-0H), 3267 a 3200 (-NH-) a 162( msix
1570 a 1260 (-NHC(=CHN02)NH- + ~C02“ ) cm“1
| Analýza pro | C13H22N4°3S<C6H5BiO^ | „ 0,34 H20 | ||||
| vypočteno í | C 31,75 H 3,88 | N 7,80 | 0 | 23,02 | S | 4,46 |
| Bi 29,1 | % | |||||
| nalezeno ; | C 31,54 H 4,04 | N 8,02 | 0 | 23,31, | S | 4,32 |
| Bi 28 % | ||||||
| Obsah vody | : 0,85 % H20 tjo 0,34 | molu |
- 14 Příklad 3
N-[2~[[[5-[ (dimethy lamino)methyl]-2-f uranyl] methyl] thio] ethyl]Nz-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminová sůl komplexní sloučeniny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu s rtojmocným vizmutem (lilii) (ranitidin-vizmut-citrát)
Směs 44,0 g ranitidinu se 40,0 g citranu vizmutitého v 70 ml vody se zahřívá 30 minut při teplotě 90 až 95 °C. Kalný roztok se sfiltruje, zředí 20 ml vody a přidá během 23 minut za míchání ke 2,4 litru technického alkoholu denaturovaného methylalkoholem, zahřívaného pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se zahřívá 15 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti. Sfiltrováním se získá 63,0 g v záhlaví uvedené sloučeniny, která se dvakrát promyje vždy 200 ml technického alkoholu denaturovaného methylalkoholem, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Chromátografická analýza na tenké vrstvě (soustava B) i « 0,49 (ranitidin), Rf = 0 (citran vizmutitý).
Detekce: u.v., jod
Příklad 4
N- [. 2- [ [ [ 5-[ (dimethylamino )methyl]-2-f uranyl] methyl] thio] ethyl]l/-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminová sůl komplexní sloučeniny
A
2-hydroxy-l,2,3“Propantrikarboxylátu s trojmocným vizmutem (lil$k (ranitidin-vizmut-citrát“)
K suspenzi 55,7 g citranu vizmutitého v 56 ml 1,0 molárního vodného roztoku amoniaku a 92 ml vody se přidá 44,0 g rani tidinu. Suspenze se pak zahřívá 5 minut při teplotě 90 °C a vzniklý kalný roztok se sfiltruje a zředí 10 ml vody. Odpařením vzniklého roztoku rozstřikováním se izoluje 10,3 g v záhlaví uvedené sloučeniny*
Chromatografická analýza na tenké vrstvě (soustava B) i = 0,49 (ranitidin), B^ = 0 (citran vizmutitý), detekce: u.v., jod.
Příklad 5
N-[ 2-C [ [ 5-C (dimethylamino)methyl]-2-f uranyl]methyl] thio] ethyl]Nz-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminová sůl komplexní sloučeniny CB-(B+B+)]-2,3-dihydroxybutandioátu s trojmocným vizmutem (1:1:1) (“ranitidin-vizmut-tartrát”)
K suspenzi 2,02 g vinnanu vizmutitého v 10 ml vody se přidá 5,02 g ranitidinu a směs se za míchání mírně zahřívá, až se tuhé podíly rozpustí* Vzniklý roztok se přefiltruje pomocí filtrač ní pomůcky HYFLO a filtrát spolu s promývací vodou se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá viskózní gumovitá hmota, která se dalším odpařováním přemění v pěnovou tuhou hmotu* Tato se třikrát vždy s 50 ml methanolu znovu odpaří a gumovitý zbytek se třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého methanolu. Polotuhý zbytek se rozetře s 20 ml methanolu, až se vytvoří krémově zbarvená jemná suspenze, která se sfiltruje. Zbytek se roztíráním se 20 ml methanolv — 16 přemění v jemnou suspenzi, která se sfiltruje a zbytek se promyje nejprve methanolem a pak etherem. Po vysušení se získá 1,853 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Chromatografická analýza na tenké vrstvě )soustava A) i
Rf » 0,35 (ranitidin), R^ = 0 (vinnan vizmutitý)
Ι.δ. spektrum s V (KBr) 3600-2000 (složitá řada pásů, -NH- + -OH), 1750-1500 (řada pásů, -NHC(=CHN02)NH- + -C02- + -CO2H) a 1253 (-NHC(=CHN02)NH-) cm1
Analýza pro G13H22N4°33oG4H3%Bio °,33 C8H9BiO12.O,15 CH^OH j vypočteno J C 28,22 H 3,42 K 6,65 0 24,90 S 3,81 5 nalezeno : C 28,03 H 3,59 N 6,84 0 24,85 S 3,87
NMR spektrum naznačuje obsah methanolu 0,15 molu.
ST*
Dále uvedené příklady A až D popisují farmaceutické prostředky podle vynálezu, v nichž aktivní složkou je zejména ranitidin-vizmut-citrát. Jiné sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat obdobným způsobem·
Příklad A Tablety
Tablety se mohou připravit běžnými postupy, jako například přímým lisováním nebo granulací za mokra.
Tablety mohou být opatřeny povlakem vhodných materiálů jako js například hydropropylmethylceluloza, naneseným běžnými postupy«, (i) Přímé lisování mg/tableta
| účinná složka | 380 | mg |
| laktoza | 145 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 140 | mg |
| zesítěný pólyvinylpyrrolidon | 28 | mg |
| stearát hořečnatý | 7 | mg |
| hmotnost vylisované tablety | 700 | mg |
Účinná složka, mikrokrystalická celulóza, laktóza a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem o velikosti ok 500 yum a promísí ve vhodném mísiči. Stearát hořečnatý se prošije sítem o velikosti ok 250 ^um, přidá k uvedené směsi a promísí s ní Ze vzniklé směsi se pak za použití vhodných razidel vylisují tablety o (ii) Granulace za mokra mg/tableta
| účinná složka | 380 mg |
| laktóza | 215 mg |
| předželatinováný škrob | 70 mg |
| zesítěný pólyvinylpyrrolidon | 28 mg |
| stearát hořečnatý | ____ |
hmotnost vylisované tablety 700 mg
Účinná složka, laktóza a předželatinovaný škrob se spolu promísí a granulují s vodou· Vlhká hmota ae vysuší a rozemele. Stearát hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se prošijí sítem o velikosti ok 250 ^um a promísí se získaným granulátem.
Z výsledné směsi se pak za použití vhodných razidel vylisují tablety·
Příklad B Cucavé/žvýkací tablety
| mg/tableta | |
| účinná složka | 380 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 28 mg |
| sladidlo/chulová přísada | podle potřeby |
| stearát hořečnatý | 7 mg |
| mannitol | do 700 mg |
| hmotnost vylisované tablety | 700 mg |
Účinná složka, slaůidlo/chulová přísada a mannitol se spolu promísí a granulují roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se vysuší, rozemele a přidá se k ní stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 ^um· Z výsledného granulátu se pak za použití vhodných razidel vylisují tablety.
mg/tableta
| účinná složka | 380 mg |
| hydroxypropylmethylceluloza | 20 mg |
| stearát hořečnatý | 7 mg |
- 19 mg/tableta - pokrač. podle potřeby chuíová přísada xylitol do 700 mg hmotnost vylisované tablety 700 mg
Účinná složka, xylitol a chulová přísada se spolu promísí, granulují použitím roztoku hydroxypropylmethylcelulozy ve vodném ethanolu a vysuší. Vzniklý granulát se rozemele, přidá se stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 /um, a ze vzniklé směsi se za použití vhodných razidel vylisují tablety.
Příklad G Tobolky mg/tobolka
| účinné složka | 380 | mg |
| předželatinovaný škrob | 65 | mg |
| stearát hořečnatý | 6 | mg |
| hmotnost náplně tobolky | 450 | mg |
Účinná složka a předželatinovaný škrob se prošijí sítě: o velikosti ok 500 /um, promísí a ke směsi se přidá stearát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 /um. Vzniklá směs se plní do tobolek z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.
mg/tobolka
| účinná složka | 380 | mg |
| laktóza | 75 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 20 | mg |
| zesítěný polyvinylpyrrolidon | 20 | mg |
| stearát hořečnatý | 5 | mg |
| hmotnost náplně tobolky | 500 | mg |
Účinná složka a laktóza sespolu promísí a vzniklá směs se ovlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu. Pak se hmota vysuší a rozemele, načež se k ní přidá zesítěný polyvinylpyrrolidon a stea rát hořečnatý, prosetý sítem o velikosti ok 250 ^um. Získaná směs se promísí, načež se plní do tobolek z tvrdé želatiny o vhodné velikosti.
Příklad D
Sirup pro orální aplikaci účinná složka hydroxypropylmethylceluloza butylester kyseliny hydroxybenzoové propylester kyseliny hydroxybenzoové sodná 3Ů1 sacharinu roztok sorbitolu vhodné pufry vhodné chuťové přísady přečištěná voda
380 mg 45 mg 0,75 mg
1,5 mg 5 mg 1,0 ml podle potřeby podle potřeby do 10 ml
Hydroxypropylmethylcelulóza se disperguje v části hork přečištěné vody spolu s estery kyseliny hydroxy benzoové a vzniklý roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Sodná sůl sachařinu, chuíové přísady a roztok sorbitolu se přidají k hlavní část roztoku. Účinná složka se rozpustí v části zbývajícího množství * vody a vzniklý roztok se přidá k hlavní části roztoku. K regulování pH v oblasti maximální stálosti je možno přidat vhodné pufry Vzniklý roztok se doplní na uvedený objem, přefiltruje a plní do vhodných nádob.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl tvořená ranitidinem a komplexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou ze souboru, tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou nebo solvát této soli.
- 2. Sůl podle nároku 1, v níž karboxylovou kyselinou je kyselina citrónová.
- 3. Sůl ranitidinu s komplexem trojmocného vizmutu a 2-hydroxy-l, 2,3-propantrikarboxylátu a solváty této soli.
- 4. Sůl ranitidinu s komplexem trojmocného vizmutu a X X /R-(R R )/-2,3-dihydroxybutandioátu a solváty této soli.
- 5. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na histaminové l^-receptory a s baktericidním účinkem na Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sůl podle některého z nároků 1 až 4 spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m , že je ve formě jednotkové dávky obsahující 100 mg až 1 g soli podle některého z nároků 1 až 4.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky obsahující 100 až 800 mg soli podle některého z nároků 1 až 4.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m ,že je ve formě jednotkové dávky obsahující 150 až 600 mg soli podle některého z nároků 1 až 4.advokAtka
- 9. Způsob přípravy soli podle některého z nároků 1 až 4K vyznačující se tím, že se ranitidin nechá reagovat s komplexní sloučeninou vizmutu s karboxylovou kyselinou ze souboru, tvořeného kyselinou citrónovou a kyselinou vinnou v rozpouštědle a vzniklá sůl se z roztoku izoluje.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že se jako rozpouštědlo užije voda.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj ίο í se tím, že se reakce provádí při teplotě 40 až 100 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK216-90A SK279173B6 (sk) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm |
| CS90216A CZ285821B6 (cs) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS90216A CZ285821B6 (cs) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ21690A3 true CZ21690A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ285821B6 CZ285821B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=5333891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90216A CZ285821B6 (cs) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ285821B6 (cs) |
| SK (1) | SK279173B6 (cs) |
-
1990
- 1990-01-16 SK SK216-90A patent/SK279173B6/sk unknown
- 1990-01-16 CZ CS90216A patent/CZ285821B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK21690A3 (en) | 1998-07-08 |
| CZ285821B6 (cs) | 1999-11-17 |
| SK279173B6 (sk) | 1998-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168381B1 (da) | Salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende saltene | |
| KR0148480B1 (ko) | 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 | |
| US5221688A (en) | Imidazole derivatives | |
| AU639980B2 (en) | Salts of ranitidine formed with zinc(II) complexes of carboxylic acids | |
| EP0470006B1 (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| US5229418A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| CZ21690A3 (cs) | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli | |
| RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
| BG98133A (bg) | 14-(3-(3-(1- пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3- пропентрикарбоксилат бисмут /3+/ комплекс и метод за получаването му | |
| SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070116 |