SI8911427A - Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin - Google Patents

Abstract

Predložen izum se nanaša na soli, tvorjene med ranitidinom in kompleksom bizmuta s karboksilno kislino, kot tudi na solvate teh soli. Primeri prikladnih karboksilnih soli so citronska, vinska in agaricinska. Soli so koristne pri zdravljenju gastrointestinalnih motenj, posebno gastroduodenalnega stanja. Soli imajo antisekretorno delovanje, povezano z ranitidinom, kot tudi antibakterijsko delovanje proti Campylobacter pylori, zlasti pa citozaščitne lastnosti.

Description

GLAXO GROUP LIMITED

Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin

Področje tehnike

Predloženi izum je s področja sinteze organskih spojin. Oznake po mednarodni patentni klasifikaciji so: C 07 D 307/64; C 07 D 307/52; C 07 F 9/94; A 61 K 31/34.

Tehnični problem

Organska spojina, znana pod imenom ranitidin, je močan antagonist histaminskih H₂-receptorjev in ima široko uporabo pri preprečevanju in zdravljenju stanj, pri katerih je želeno, da se zmanjša kislost v želodcu. Bizmutove spojine se že dolgo uporabljajo pri zdravljenju prevelike kislosti in dispepsije, pred izumom histaminskih H₂-antagonistov pa tudi kot sredstva za zdravljenje gastrointestinalnih čirov.

S predloženim izumom je rešen tehnični problem postopka za pripravo novih soli ranitidina z bizmutovi kompleksi karboksilnih kislin, ki združujejo terapevtsko prednostne lastnosti teh dveh aktivnih snovi.

Stanje tehnike

Ranitidin je trgovsko ime za N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]-metil] tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etendiamin, ki je skupaj s svojimi fiziološko sprejemljivimi solmi opisan in zaščiten v angleški patentni specifikaciji št. 1565966. V tej specifikaciji so opisane fiziološko sprejemljive soli z organskimi in neorganskimi kislinami. Take soli vključujejo hidrokloridne, hidrobromidne in sulfatne soli kot tudi soli, tvorjene z alifatskimi mono- in dikarboksilnimi kislinami, kot so acetati, maleati in fumarati.

Ranitidin je močan histaminski H₂-antagonist, ki se v obliki svojega hidroklorida široko uporablja pri zdravljenju stanj, pri katerih je želeno, da se zmanjša kislost v želodcu. Taka stanja vključujejo ulkus dvanajstnika in želodca, refluksni ezofagitis in Colinger-Elisonov sindrom. Ranitidin je možno uporabljati tako profilaktično v kirurških postopkih kot tudi pri zdravljenju alergijskih in vnetnih procesov, pri katerih je histamin znan kot posrednik.

Bizmutove soli in pripravke, kot so bizmutov citrat, bizmutov in amonijev citrat, natrijev bizmutil tartrat, kisli bizmutov natrijev tartrat, kisla raztopina bizmuta, koncentrirana raztopina bizmuta in raztopina bizmutovega in amonijevega citrata, ki so opisani npr. v angleškem farmacevtskem kodeksu (1949), so dolgo uporabljali kot sredstva za nevtralizacijo kisline pri zdravljenju prevelike kislosti in dispepsije. Poleg tega so se taki bizmutovi pripravki pred izumom histaminskih H₂-antagomstov, ki so jih sedaj praktično popolnoma zamenjali, uporabljali pri zdravljenju gastrointestinalnih čirov.

V zadnjih letih so dokazali, da je Catnpylobacter pylori povezan s histološkim gastritisom, neulkusno dispepsijo in hipoklorhidrijo in da lahko sodeluje v patogenezi čirov na želodcu in dvanajstniku.

Campylobacter pylori je dovzeten za delovanje bizmutovih spojin, kot sta bizmutov subcitrat (npr. v obliki trikalijevega dicitrato bizmutata) in bizmutov subsalicilat.

Številne navedene spojine bizmuta so kisli kompleksi, tvorjeni med bizmutom in karboksilnimi kislinami, kot je citronska ali vinska kislina, ali njihove soli z amoniakom ali alkalijskimi kovinami. Ugotovili smo, da bazni antagonist H₂-receptorja ranitidin tvori soli s takimi kompleksi kot tudi, da imajo nastali produkti koristno in izboljšano delovanje.

Opis rešitve tehničnega problema

Predloženi izum tako zagotavlja nove soli, tvorjene med ranitidinom in bizmutovimi kompleksi s karboksilnimi kislinami, kot tudi solvate takih soli. Prikladne karboksilne kisline so tiste, ki tvorijo komplekse z bizmutom, pri čemer ti kompleksi lahko tvorijo soli z ranitidinom.

Karboksilne kisline, ki so sposobne, da tvorijo komplekse z bizmutom, da nastanejo kompleksi bizmut - karboksilna kislina za uporabo v predloženem izumu, so lahko npr. karboksilne kisline, ki vsebujejo najmanj tri funkcionalne skupine poleg karboksilne skupine ki je na razpolago za tvorbo soli z ranitidinom. Od treh ali več preostalih funkcionalnih skupin morajo biti tri sposobne kompleksiranja s trivalentnim bizmutom, da tvorijo komplekse s trivalentnim bizmutom. To so npr. karboksilne in/ali hidroksi skupine.

V primerih, kadar ima karboksilna kislina optično in/ali geometrijsko izomerijo, predloženi izum vključuje vse optične izomere, vključno tudi racemate in geometrijske izomere. V obseg izuma so vključeni tudi solvati, kot so hidrati.

Primeri prikladnih karboksilnih kislin, ki so sposobne, da tvorijo komplekse z bizmutom za uporabo v smislu izuma, so citronska, vinska in etilendiamintetraocetna. Nadaljnja primera prikladnih karboksilnih kislin sta propilcitronska in agaricinska. Prednostna je vinska kislina in posebno prednostna citronska. Agaricinska kislina je nadaljnja prednostna kislina za uporabo v smislu izuma.

Konkretne soli v smislu izuma so:

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmutov citrat;

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-nitro-l,letendiamin [(R-R*R*)]-2,3-dihidroksibutandioat bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmutov tartrat;

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-nonadekantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmutov agaricikat; in

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metiI-2-nitro1,1-etendiamin N,N’-etandiilbis[N-(karboksimetil)glicin] bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmut-EDTA.

Prednostne soli v smislu izuma so:

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmutov citrat;

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-nitro1,1-etendiamin [(R-R*R*)]-2,3-dihidroksibutandioat bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmutov tartrat;

Naslednja prednostna sol v smislu izuma je

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-nonadekantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks, znana tudi kot ranitidin bizmutov agaricikat.

Ranitidin bizmutov citrat je posebno prednostna spojina v smislu izuma.

Soli v smislu izuma imajo posebno prednostno kombinacijo lastnosti za zdravljenje gastrointestinalnih motenj, posebno peptičnih čirov in drugih gastroduodenalnih stanj, npr. gastritisa in neulkusne dispepsije.

Soli v smislu izuma imajo tako antisekretorne lastnosti H₂-antagonista, karakteristične za ranitidin, skupaj z antibakterijskim delovanjem proti Campylobacter pylori. Poleg tega imajo spojine v smislu izuma citozaščitne lastnosti. Prav tako delujejo tudi proti humanim želodčnim pepsinom, pri čemer je preferenčna inhibicija pepsina 1, pepsinskega izocima, povezanega s peptičnim čirom. Antisekretorno delovanje spojin v smislu izuma je prikazano in vivo proti izločanju želodčne kisline, izzvane s histaminom pri Heidenhainovih malih psih. Antibakterijsko delovanje soli proti Campylobacter pylori in njihova sposobnost, da inhibirajo humane pepsine, je prikazano in vitro. Poleg tega je antibakterijsko delovanje proti organizmom, podobnim Campylobacter-}v, prikazano in vivo pri podlasicah. Citozaščitno delovanje je prikazano in vivo s sposobnostjo teh soli, da inhibirajo želodčne lezije pri podganah, izzvane z etanolom.

Naslednja lastnost soli v smislu izuma je, da so topne v vodi in tvorijo stabilne vodne raztopine. Pri normalnih pogojih so mnoge soli in kompleksi bizmuta, vključno tudi tiste, tvorjene s karboksilnimi kislinami tipa, ki se uporablja v predloženem izumu, netopne. Bizmutov citrat ima npr. topnost (pri nevtralnih vodnih pogojih) samo 0,2 iJ mas./vol.%, medtem ko je topnost ranitidin bizmutovega citrata v vodi višja od 50 mas./vol.%.

Zaznane lastnosti soli v smislu izuma, kot je ranitidin bizmutov citrat, rabijo tudi zato, da se poudari dejstvo, da so te soli nove kemijske snovi, ki se jasno razlikujejo od enostavnih zmesi (npr. zmes ekvimolarnih razmerij) ranitidina in kompleksov, tvorjenih med bizmutom in karboksilnimi kislinami.

Soli v smislu izuma se lahko razlikujejo od enostavnih zmesi ranitidina in kompleksa, tvorjenega med bizmutom in karboksilnimi kislinami, tudi na osnovi infrardeče spektroskopije. Tako se s prehodom enostavne zmesi ranitidina in kompleksa bizmut - karboksilna kislina na soli v smislu izuma pojavijo bistvene spremembe spektra. Infrardeči spekter enostavne zmesi ranitidina in bizmutovega citrata ima npr. glavne vrhove pri v_maks 1131, 988 in 603 cm'¹, ki pa jih ni v infrardečem spektru ranitidin bizmutovega citrata.

Soli v smislu izuma lahko dobimo z reakcijo ranitidina s prikladnim kompleksom bizmut - karboksilna kislina (npr. z bizmutovim citratom ali bizmutovim amonijevim citratom) v prikladnem topilu, kot je voda, nato pa dobljeno sol izoliramo iz raztopine.

Z nadaljnjega vidika zagotavlja predloženi izum sol, tvorjeno med ranitidinom in kompleksom bizmuta s karboksilno kislino, vključno tudi solvate takih soli, pri čemer sol pripravimo z reakcijo ranitidina s kompleksom bizmuta in karboksilne kisline.

V skladu s posebnim nadaljnjim vidikom zagotavlja predloženi izum ranitidin bizmutov citrat, vključno tudi njegove solvate, pripravljene z reakcijo ranitidina s kompleksom bizmuta in citronske kisline.

Reakcijo med ranitidinom in prikladnim kompleksom bizmut - karboksilna kislina, da nastane sol v smislu izuma, prednostno izvedemo pri povišani temperaturi, npr. v območju od 40 do 100°C. Ko je reakcija končana (npr., kadar zmes doseže nevtralni pH in/ali ko je končano raztapljanje), suspenzijo ali raztopino ohladimo in filtriramo, želeno sol ranitidina pa lahko dobimo iz filtrata z uparevanjem, temu pa sledi ekstrakcija in trituriranje dobljenega ostanka z alkoholom, npr. metanolom ali etanolom, ketonom, npr. acetonom, ali etrom, npr. dietil etrom. Reakcijsko zmes lahko alternativno direktno uparimo, nato pa dobljeni ostanek ekstrahiramo in v

trituriramo. Nekateri alternativni postopki vključujejo sušenje filtrata z razprševanjem ali dodajanje filtrata (po potrebi po razredčevanju npr. z vodo) v prikladno protitopilo (npr. alkohol, kot je etanol) pri povišani temperaturi (npr. pri temperaturi refluksa protitopila), pri čemer pride do obarjanja produkta.

Intermediatne komplekse bizmut - karboksilna kislina lahko na splošno dobimo s postopki, opisanimi v angleškem farmacevtskem kodeksu (1949). Tako lahko npr. suspenzijo prikladne bizmutove soli (npr. bizmutovega oksinitrata) in prikladne karboksilne kisline (npr. citronske ali vinske kisline) izpostavimo segrevanju pri temperaturi npr. od 90 do 100°C v topilu, kot je voda, pri čemer smatramo, da je reakcija končana takrat, kadar po dodatku npr. ene kaplje zmesi v šibko vodno raztopino amoniaka dobimo bistro raztopino. Suspenzijo nato po potrebi razredčimo z vodo, želeni kompleks bizmut - karboksilna kislina pa izoliramo s filtriranjem. Bizmutov amonijev citrat lahko npr. po potrebi pripravimo in situ z obdelavo bizmutovega citrata s prikladno količino vodne raztopine amoniaka.

Soli v smislu izuma lahko formuliramo za dajanje s katerimkoli prikladnim načinom, izum pa v svojem obsegu vključuje farmacevtske pripravke, ki vsebujejo sol v smislu izuma, prilagojeno za uporabo v humani medicini in veterini. Take pripravke, ki so primarno namenjeni za oralno dajanje, lahko formuliramo na običajen način z uporabo enega ali več farmacevtsko sprejemljivih nosilcev ali ekscipientov. Tablete so prednosten tip pripravka.

Za oralno dajanje so farmacevtski pripravki lahko v obliki npr. tablet (vključno tablet za žvečenje in sesanje) ali kapsul. Te pripravke lahko dobimo na običajen način s farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti, kot so veziva (npr. predželatiniran koruzni škrob, polivinilpirolidon ali hidroksipropilmetilceluloza); polnila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ali kalcijev hidrogen fosfat); maziva (npr. magnezijev stearat, smukec ali silikagel); sredstva za dezintegracijo (npr. krompirjev škrob ali natrijev škrobni glikolat); ali sredstva za vlaženje (npr. natrijev lavril sulfat). Tablete lahko tudi prevlečemo po postopkih, ki so dobro znani v farmaciji. Tekoči pripravki za oralno dajanje so lahko npr. v obliki raztopin, sirupov ali suspenzij in so lahko narejeni kot suhi proizvodi, ki se rekonstituirajo z vodo ali z drugim prikladnim nosilcem pred uporabo. Take tekoče pripravke lahko dobimo na običajen način s farmacevtsko sprejemljivimi aditivi, kot so suspendirna sredstva (npr. sirup sorbitola, derivati celuloze ali hidrogenirane jedilne maščobe); emulgatorji (npr. lecitin ali akacija); nevodni nosilci (npr. mandljevo olje, oljni estri, etil alkohol ali frakcionirana !

rastlinska olja) in konzervansi (npr. metil ali propil-p-hidroksibenzoati ali sorbinska kislina). Pripravki lahko vsebujejo tudi pufrske soli, arome in dišave, barvila in sladila, po potrebi.

Predlagana doza soli v smislu izuma za interno dajanje človeku je od 100 mg do 1 g, prednostno od 100 do 800 mg in še bolj prednostno od 150 do 600 mg aktivne snovi na posamezno dozo. Posamezno dozo lahko damo npr. od enkrat do štirikrat na dan, prednostno enkrat ali dvakrat. Točna doza je odvisna od narave in resnosti stanja, ki ga zdravimo, jasno pa je, da, odvisno od starosti in telesne mase pacienta lahko pride do neizogibnih in določenih rutinskih variacij pri doziranju.

Predloženi izum je ponazorjen s primeri, pri katerih so temperature navedene v °C. Tankoplastna kromatografija (TLC) je izvedena na silikagelu ob eluiranju s diklormetanom:etanolom:0,88M amoniakom 70:8:1 (A) ali etil acetatom:izopropanolom:0,88M amoniakom:vodo 25:15:4:2 (sistem B), za detekcijo pa uporabimo, v kolikor ni drugače navedeno, ultravijolično svetlobo, jodoplatinat in kalijev permanganat.

Pripravek 1

2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilna kislina bizmut(3⁺) kompleks (1:1) (Bizmutov citrat)

Zmes bizmutovega oksinitrata (22,96 g) in citronske kisline (33,60 g) v vodi (80 ml) segrevamo na parni kopeli ob pogostem mešanju 30 minut, po temu času pa po dodatku 1 kaplje suspenzije v šibko vodno raztopino amoniaka dobimo bistro raztopino. Zmes razredčimo z vodo, filtriramo, ostanek pa izpiramo z vodo, dokler ne odstranimo vsega nitrata in prebitka citronske kisline. Ostanek sušimo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (32,18 g).

Analiza: ugotov.: C 18,08; H 1,34; 0 28,80; Bi 52

C_fiH₅BiO₇.O,llH₂O zahtev.: C 18,01; H 1,32; 028,44; Bi 52,2%.

Analiza vode je pokazala 0,49% H₂O = 0,11 mol.

Pripravek 2 [R-(R*R*)]-2,3-dihidroksibutandiojska kislina bizmut(3 ⁺ ) kompleks (2:1) (Bizmutov tartrat) σ

Zmes (+)-vinske kisline (27 g) in bizmutovega oksinitrata (8,61 g) v vodi (50 ml) segrevamo pri 90 do 100°C z občasnim mešanjem 30 minut, po temu času se majhna količina produkta popolnoma raztopi v šibko vodni raztopini amoniaka. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo, filtrat pa izpiramo, dokler ne odstranimo vseh snovi, topnih v vodi. Ostanek sušimo pri 70 do 80°C v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (14,78 g).

Analiza: ugotov.: C 18,44; H l,81;0 39,04; Bi 40

ΟθΗθΒϊ.0,43H₂0 zahtev.:C 18,70; H l,93;0 38,70; Bi 40,7%.

Analiza vode je pokazala 0,31% H₂O = 0,43 mol.

Pripravek 3

2-hidroksi-l,2,3-nonadekantrikarboksilna kislina bizmut(3⁺) kompleks (1:1) (Bizmutov agaricikat)

Zmes (-)-2-hidroksi-l,2,3-nonadekantrikarboksilne kisline (agaricinska kislina, 9,15 g) in bizmutovega oksinitrata (5,74 g) v vodi (50 ml) segrevamo 4 ure pri 90 do 95°C. Kislo zmes filtriramo in ostanek dobro izpiramo z vodo, dokler filtrat ni nevtralen. Ostanek izperemo z vročim metanolom (3 x 50 ml) in nato sušimo, da dobimo naslovno spojino (12,286 g).

Analiza: ugotov.: C 43,52; H 6,34; 0 18,49; Bi 31

C ₂₂H_{3 7} B i 0₇.0,1C₂₂H_4QO₇.0,11H₂O zahtev.:

C 43,63; H 6,24; 0 18,76; Bi 31,4%.

Analiza vode: 0,31% H₂0 = 0,11 mol

Pripravek 4

N,N’-l,2-etandiilbis[N-(karboksimetil)glicin]bizmut(3⁺) kompleks (1:1) (Bizmut-EDTA)

Zmes bizmutovega oksinitrata (20,09 g) in N,N’-l,2-etandiilbis[N-(karboksimetil)glicina](EDTA, 17,57 g) v vodi (100 ml) segrevamo 2 uri pri 90 do 95°C. Vročo suspenzijo filtriramo in ostanek ponovno segrevamo pri 90 do 95°C z vodo (4 x 70 ml), dokler se skoraj vsa trdna snov ne raztopi. Po vsaki ekstrakciji suspenzijo

-y filtriramo in močno kisle filtrate uparimo v vakuumu do približno 70 ml. Zmes od ekstrakcij ohladimo na 18°C in oborjeno trdno snov filtriramo ter izpiramo, dokler ne odstranimo dušikove kisline, s hladno vodo, nato z etanolom in etrom, nato pa jo posušimo, da dobimo naslovno spojino (18,52 g).

Analiza: ugotov.: C 23,27; H 2,49; N 5,41; 0 26,43; Bi 41

C₁₉H₁₃BiN₂0₈.0,5H₂0 zahtev.: C 23,68; H 2,78; N 5,52; 0 26,81; Bi 41,2%.

Analiza vode je pokazala 1,819% H₂O = 0,5 mol.

Primer 1

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1) (Ranitidin bizmutov citrat)

Zmes bizmutovega citrata (2,08 g) in N-[2-[[[5-[(dimetilamino-metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etendiamina (ranitidin, 1,57 g) v vodi (15 ml) segrevamo pri 90 do 95°C, dokler lakmus ne pokaže, da je suspenzija nevtralna (pribl. 15 minut). Zmes ohladimo na sobno temperaturo in nezreagirani bizmutov citrat odfiltriramo (0,657 g). Filtrat uparimo do suhega v vakuumu, da dobimo trdo gumasto maso. Tej gumi dodamo metanol (50 ml), zmes pa uparimo, da dobimo ostanek, ki ga segrejemo z metanolom (70 ml) in nato ohladimo. Motni supernatant oddekantiramo in ostanek trituriramo do praška z metanolom (50 ml) in suspenzijo filtriramo. Ostanek izperemo z metanolom in sušimo, da dobimo naslovno spojino (1,98 g). TLC (sistem A) R_f 0,35 (ranitidin) in R_f 0 (bizmutov citrat).

Analiza: ugotov.: C 30,67; H 3,97; N 7,10; 0 23,60; S 3,97; Bi 29 C₁₉H₂₇B i N₄O₁₀S. 0, lC₆H₅Bi 0₇.0,16C₂H₅OH. 0,48H₂0 zahtev.:

C 31,14; H 3,86; N 7,29; 0 23,65; S 4,17; Bi 29,9%.

Analiza vode je pokazala 1,06% H₂O = 0,48 mol.

Iz NMR je razvidno: 0,16 mol etanola.

Primer 2

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1)

IV (Ranitidin bizmutov citrat)

Zmesi bizmutovega citrata (3,98 g) z vodo (15 ml) dodamo dovolj 0,88M vodne raztopine amoniaka, da se trdna snov raztopi. Raztopino filtriramo skozi hyflo in združeni filtrat ter tekočino od izpiranj uparimo v vakuumu. Po dodatku vode raztopino ponovno uparjamo, dokler pare supernatanta nad ostankom niso več bazične (lakmus papir, pH 1-14) (voda 5 x 70 ml). K raztopini ostanka v vodi dodamo ranitidin (3,14 g) in dobljeno raztopino uparimo do suhega v vakuumu. Vodotopni ostanek ponovno uparjamo ob dodajanju vode, dokler nič več ne zaznamo bazičnih par (16 x 80 ml). Ostanek uparimo v rotacijskem uparjalniku pri 80 do 90°C in praškasti ostanek odstranimo z etrom. Ostanek zmeljemo do finega praška, ki ga suspendiramo v etru in filtriramo. Dobljeni produkt sušimo, da dobimo naslovno spojino (6,814 g). TLC (sistem A) R_f 0,3 (ranitidin) in R_f 0 (bizmutov citrat).

NMR δ (DMSO-d₆) 2,57 (2H, d, 'A AB od CH₂CO), 2,8 - 2,9 (m, CH₃NH, CH₂CH₂S in Z2 AB od CI^CO), 2,87 (s, CH₃)₂N⁺), 3,47 (2H, t, CH₂CH₂NH), 3,86 (2H, s, CH₂S), 4,35 (2H, s, CH₂N⁺), 6,10 in 6,67 (2H, d + d, furan =CH’s).

IR ^vmax (^NuJ^o1) ³⁴⁵⁴ (-°^H)’ ^{3267 in 3200} (-NH-), ⁱⁿ 1620, ^{1570 in 1260} (-NHC(=CHNO₂)NH- + -CO₂-)cm⁴.

Analiza: ugotov.: C 31,54; H 4,04; N 8,02; 0 23,31; S 4,32; Bi 28 ^C13^H22^N4°3^S·^C6^H5^Bi07-⁰’^34H2° zahtev.:

C 31,75; H 3,88; N 7,80; 0 23,02; S 4,46; Bi 29,1%.

Analiza vode je pokazala 0,85% H₂O = 0,34 mol.

Primer 3

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metiI]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1) (Ranitidin bizmutov citrat)

Zmes ranitidina (44,0 g) in bizmutovega citrata (40,0 g) v vodi (70 ml) segrevamo 30 minut pri 90 do 95°C. Motno raztopino filtriramo, razredčimo z vodo (20 ml) in nato minut dodajamo ob mešanju v industrijski metilirani špirit (IMS; 2,4 1) pri segrevanju ob refluksu. Dobljeno suspenzijo segrevamo 15 minut in nato ohladimo na sobno temperaturo. Naslovno spojino (63,0 g) zberemo s filtracijo, izperemo z

IMS (2 χ 200 ml) in sušimo v vakuumu pri 40°C. TLC (sistem B) R_f 0,49 (ranitidin) in Rf 0 (bizmutov citrat); detektiranje: UV svetloba, jod.

Primer 4

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1) (Ranitidin bizmutov citrat)

Ranitidin (44,0 g) dodamo suspenziji bizmutovega citrata (55,7 g) v l,0M vodni raztopini amoniaka (56 ml) in vodi (92 ml). Suspenzijo segrevamo 5 minut pri 90°C in nato dobljeno motno raztopino filtriramo ter razredčimo z vodo (10 ml). Naslovno spojino (10,3 g) izoliramo s sušenjem z razprševanjem dobljene raztopine (40 ml od celotnega volumna 195 ml). TLC (sistem B) R_f 0,49 (ranitidin) in R_{ 0 (bizmutov citrat), detektiranje: UV svetloba, jod.

Primer 5

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin [R-(R‘R‘)]-2,3-dihidroksibutandioat bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1) (Ranitidin bizmutov tartrat)

Ranitidin (5,02 g) dodamo suspenziji bizmutovega tartrata (2,02 g) v vodi (10 ml), zmes blago segrevamo ob mešanju, dokler ni raztapljanje končano. Raztopino filtriramo skozi hyflo in združeni filtrat ter tekočino od izpiranj uparimo v vakuumu, da dobimo gosto gumo, ki z nadaljnjim uparevanjem preide v penasto trdno snov. To snov ponovno uparimo z dodatkom metanola (3 x 50 ml), gumasti ostanek pa ekstrahiramo z vročim metanolom (3 x 50 ml). Poltrdni ostanek trituriramo z metanolom (20 ml), dokler ne nastane fina suspenzija krem barve, ki jo nato filtriramo. Ostanek reduciramo do fine suspenzije, tako da ga trituriramo z metanolom (20 ml), filtriramo in ostanek izperemo z metanolom, nato z etrom in na koncu posušimo, da dobimo naslovno spojino (1,853 g). TLC (sistem A) R_f 0,35 (ranitidin), R_f 0 (bizmutov tartrat).

IR v_max (KBr) 3600-2000 (kompleksni niz traku, -NH- + -OH), 1750-1500 (niz trakov, (-NHC(=CHNO₂)NH- + -CO₂-) + -CO₂H), in 1233 (-NHC(=CHNO₂)NH-j-cm'¹.

Analiza: ugotov.: C 28,03; H 3,59; N 6,84; 0 24,85; S 3,87;

^C13^H22^N4°3^S -^C4^H3°6^Bi - 0,33C_aH_gBi0₁₂.0,15CH₃0H zahtev.:

C 28,22; H 3,43; N 6,65; O 24,90; S 3,81.

Iz NMR je razvidno: 0,15 mol metanola.

Primer 6

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi 1,2,3-nonadekantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1) (Ranitidin bizmutov agaricikat)

Zmes bizmutovega agaricikata (ki vsebuje agaricinsko kislino, 0,1 mol in vodo, 0,11 mol) (4,26) in ranitidina (3,77 g) v vodi (10 ml) segrevamo 4 ure pri 90 do 95°C. Raztopino razredčimo z vodo (15 ml) in segrevamo še 1 uro. Opalescenčno tekočino filtriramo v vročem skozi hyflo in filtrat uparimo do suhega z etanolom. Gumasti ostanek ponovno uparimo z dodatkom etanola (3 x 30 ml), da dobimo gumasto snov. To snov raztopimo v etanolu (50 ml) in raztopino filtriramo skozi hyflo. Združeni filtrat in tekočino od izpiranj uparimo v vakuumu, da dobimo gumasto snov, ki jo zmešamo z vročim acetonom (70 ml) in po 10 minutah segrevanja supematant oddekantiramo. Ta postopek ponovimo in poltrdni ostanek trituriramo z acetonom (50 ml), da dobimo fino suspenzijo. Le-to odfiltriramo in ostanek dobro izperemo z acetonom in posušimo, da dobimo naslovno spojino (4,69 g) kot trdno snov rjavo rumene barve.

Analiza: ugotov.: C 45,37; H 6,50; N 5,36; 017,43; S 3,01;

C₃₅H₅₉N₄O₁₀SBi.0,05C₂₂H₄₀O₇.0,5H₂O zahtev.:

C 44,85; H 6,46; N 5,80; O 17,96; S 3,32%.

Analiza vode je pokazala 1,04% H₂O = 0,5 mol.

TLC (sistem A) R_f 0,35 (ranitidin) in R_f 0 (bizmutov agaricikat/agaricinska kislina). TLC (kloroform:metanol:ocetna kislina:voda, 15:5:1:1) R_f 0,3 (ranitidin); detektiranje: UV svetloba, jodoplatinat, kalijevo permanganatno in bromokrezolno zeleno barvilo in R_f 0,6 (agaricinska kislina), detektiranje: bromokrezolno zeleno barvilo.

Primer 7

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin N,N’-etandiilbis[N-(karboksimetil)-glicin]bizmut(3⁺) kompleks u

1,1-etendiamin N,N’-etandiilbis[N-(karboksimetil)-glicin]bizmut(3⁺) kompleks (1:1:1) (Ranitidin bizmut-EDTA)

Zmesi bizmut-EDTA (2,99 g) in ranitidina (2,2 g) dodamo vodo (15 ml) in zmes segrevamo, da se popolnoma raztopi. Majhno količino nastale oborine filtriramo skozi hyflo. Raztopino uparimo do suhega v vakuumu in ostanek ponovno uparimo z dodatkom metanola (2 x 15 ml). Ostanek raztopimo v toplem metanolu (20 ml), raztopino pa filtriramo skozi hyflo. Filtrat uparimo do suhega, da dobimo poltrdno snov, ki jo raztopimo v metanolu (10 ml). S hlajenjem pride do obarjanja olja, po 60 minutah mirovanja pa se tvori bela trdna snov. Zmes filtriramo in ostanek izperemo z metanolom. Trdno snov ponovno suspendiramo v etanolu in filtriramo, ostanek pa izperemo z etanolom. Trdno snov še enkrat suspendiramo v etanolu in filtriramo, ostanek pa izperemo z etanolom, nato z etrom in na koncu posušimo, da dobimo naslovno spojino (3,786 g). TLC (sistem A) R_f 0,35 (ranitidin) in R_f 0 (bizmut-EDTA).

Analiza: ugotov.: C 33,57; H 4,45; N 10,09; S 3,70; Bi 24;

^C13^H22^N4^O3^S-^C10^H13^BiN2^O8^H2^OzahteV

C 33,26; H 4,49; N 10,12; S 3,86; Bi 25,2%.

Analiza vode je pokazala: 2,24% H₂O = 1,0 mol.

Primeri A do D ponazorjujejo farmacevtske pripravke v smislu izuma, v katerih je aktivna sestavina ranitidin bizmutov citrat. Druge spojine v smislu izuma lahko formuliramo na podoben način.

Primer A Tablete

Tablete lahko pripravimo z običajnimi postopki, kot je direktno stiskanje ali granulacija v vlažnem.

Tablete lahko prevlečemo z uporabo prikladnih materialov, ki tvorijo prevleke, kot je hidroksipropil metilceluloza, na standardne načine.

(i) Direktno stiskanje mg/tableto aktivna sestavina laktoza mikrokristalna celuloza premreženi polivi ni 1pirolidon magnezijev stearat

380 mg 145 mg 140 mg 28 mg mg stisna masa

700 mg

Aktivno sestavino, mikrokristalno celulozo, laktozo in premreženi polivinilpirolidon presejemo skozi sito 500 μτη in zmešamo v prikladnem mešalniku. Magnezijev stearat presejemo skozi sito 250 μ-m in dodamo zmesi. Zmes stisnemo v tablete z uporabo prikladnih kalupov.

(ii) Mokra granulacija mg/tableto aktivna sestavina laktoza predželatinirani Škrob premreženi polivinilpirolidon magnezijev stearat

380 mg 215 mg 70 mg 28 mg mg stisna masa

700 mg

Aktivno sestavino, laktozo in predželatinirani škrob zmešamo in granuliramo z vodo. Vlažno maso posušimo in zmeljemo. Magnezijev stearat in premreženi polivinilpirolidon presejemo skozi sito 250 μηι in zmešamo z granulami. Dobljeno zmes stisnemo s prikladnimi kalupi za tabletiranje.

Primer B Tablete za sesanje/žvečenje mg/tableto (i) aktivna sestavina polivinilpirolidon sladilo/aroma

380 mg mg po želji magnezijev stearat 7 mg manitol do 700 mg stisna masa 700 mg

Aktivno sestavino, sladilo/aromo in manitol zmešamo in granuliramo z raztopino polivinilpirolidona. Vlažno maso posušimo, zmeljemo in dodamo mazivo magnezijev stearat (presejano skozi sito 250 μ,ιη). Dobljene granule stisnemo v tablete s prikladnimi kalupi.

aktivna sestavina	mg/tableto 380 mg
hidroksipropil metilceluloza	20 mg
magnezijev stearat	7 mg
aroma	po želji
ksilitol	do 700 mg
stisna masa	700 mg

Aktivno sestavino, ksilitol in aromo zmešamo, granuliramo s hidroksipropil metilcelulozo v vodnem etanolu in posušimo. Granulat zmeljemo, dodamo mazivo magnezijev stearat (presejano skozi sito 250 μτη) in stisnemo v tablete s prikladnimi kalupi.

Primer C Kapsule

aktivna sestavina predželatiniran Škrob magnezijev stearat	mg/kapsulo 380 mg 65 mg 5 mg
polnilna masa	450 mg

Aktivno sestavino in predželatinirani škrob presejemo skozi sito 500 μτη in dodamo mazivo magnezijev stearat (presejano skozi sito 250 μτη). Z zmesjo napolnimo kapIV sule iz trde želatine prikladne velikosti.

mg/kapsulo (i) aktivna sestavina 380 mg laktoza 75 mg polivinil pirolidon 20 mg premreženi polivinilpirolidon 20 mg magnezijev stearat 5 mg polnilna masa 500 mg

Aktivno sestavino in laktozo zmešamo in navlažimo z raztopino polivinilpirolidona. Maso posušimo in zmeljemo ter zmešamo s premreženim polivinilpirolidonom in magnezijevim stearatom (presejanim skozi sito 250 μτη). Z dobljeno zmesjo napolnimo kapsule iz trde želatine prikladnih velikosti.

Primer D sirup za oralno dajanje aktivna sestavina 380 mg

hidroksipropil metilceluloza	45 mg
propil hidroksibenzoat	1,5 mg
butil hidroksibenzoat	0,75 mg
natrijev saharin	5 mg
raztopina sorbitola	1,0 ml
ustrezen pufer	po potrebi
ustrezna aroma	po potrebi
očiščena voda	do 10 ml

Hidroksipropil metilcelulozo dispergiramo v delu vroče očiščene vode skupaj s hidroksibenzoati in raztopino pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo. Natrijev saharin, aromo in raztopino sorbitola dodamo k osnovni raztopini. Aktivno sestavino raztopimo v delu preostale vode in dodamo v raztopino. Prikladne pufre lahko dodamo, da naravnamo pH v območju maksimalne stabilnosti. Raztopini naravnamo želen volumen, filtriramo in z njo napolnimo prikladne vsebnike.

Claims (12)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo soli, tvorjenih med ranitidinom in kompleksom bizmuta s karboksilno kislino, ali solvata take soli, označen s tem, da obsega reakcijo ranitidina s kompleksom bizmuta in karboksilne kisline v prikladnem topilu in ločevanje tako dobljene soli iz raztopine.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je topilo voda.
3. 3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da reakcija poteka pri povišani temperaturi.
4. 4. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da reakcija poteka pri temperaturi od 40 do 100°C.
5. 5. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da karboksilna kislina vsebuje najmanj tri funkcionalne skupine v molekuli, poleg karboksilne skupine, ki tvori soli z ranitidinom.
6. 6. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da je karboksilna kislina citronska, vinska, etilendiamintetraocetna, propilcitronska ali agaricinska.
7. 7. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da je karboksilna kislina citronska ali vinska.
8. 8. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da je karboksilna kislina citronska.
9. 9. Postopek po enem od zahtevkov 1-4, označen s tem, da dobimo

   N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metiljtio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks in njegove solvate.
10. 10. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da dobimo

    N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin [(R-R*R*)]-2,3-dihidroksibutandioat bizmut(3⁺) kompleks in njegove solvate.
11. 11. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da dobimo N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin 2-hidroksi-l,2,3-nonadekantrikarboksilat bizmut(3⁺) kompleks in njegove solvate.
12. 12. Postopek po enem od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da dobimo N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro1,1-etendiamin N,N’-etandiilbis[N-)karboksimetil)glicin bizmut(3⁺) kompleks in njegove solvate.