HU211173A9 - Ranitidine derivatives - Google Patents
Ranitidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211173A9 HU211173A9 HU95P/P00186P HU9500186P HU211173A9 HU 211173 A9 HU211173 A9 HU 211173A9 HU 9500186 P HU9500186 P HU 9500186P HU 211173 A9 HU211173 A9 HU 211173A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bismuth
- methyl
- complex
- ranitidine
- salt
- Prior art date
Links
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical class [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims description 47
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052797 bismuth Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K bismuth;(e)-1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K 0.000 claims description 12
- 229960004696 ranitidine bismuth citrate Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 {5 - [(Dimethylamino) methyl] -2-pyridinyl} methylthio Chemical group 0.000 claims description 10
- LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3].[Bi+3] LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical class [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- LQQYTBSXPMERFN-UHFFFAOYSA-K bismuth 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate 2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [Bi+3].NC(N)=C[N+]([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O LQQYTBSXPMERFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- VQPCQWLJWPSVAC-UHFFFAOYSA-N bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Bi].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VQPCQWLJWPSVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- IYNWNKYVHCVUCJ-UHFFFAOYSA-N bismuth Chemical compound [Bi].[Bi] IYNWNKYVHCVUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H dibismuth;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;bismuth Chemical compound [Bi].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 3
- ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K bismuth citrate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N Nitidine Chemical compound C1=C2C3=[N+](C)C=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 KKMPSGJPCCJYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 2
- YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L bismuth;sodium;(2r,3r)-2,3-dioxidobutanedioate Chemical compound [Na+].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K triazanium;bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GYVZBKZOMRBZQA-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C(C)[N+]([O-])=O GYVZBKZOMRBZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDUNGKPTORWBE-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]-1-n'-methyl-2-nitrobut-1-ene-1,1-diamine Chemical compound CNC(N)=C([N+]([O-])=O)CCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 UYDUNGKPTORWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQSAJXQJQILTK-UHFFFAOYSA-K 4-hexadecyl-5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-bismabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Bi+3].OC(CC(=O)[O-])(C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)[O-])C(=O)[O-] HLQSAJXQJQILTK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000428199 Mustelinae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- RVZPLMMHRAADSV-UHFFFAOYSA-N [Bi].OC(CC(=O)O)(C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound [Bi].OC(CC(=O)O)(C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)O)C(=O)O RVZPLMMHRAADSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N [Pt].[I] Chemical compound [Pt].[I] NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- XAUTYMZTJWXZHZ-UHFFFAOYSA-K bismuth;1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgyát a hisztamin receptorokra hatásos furán-származékok és a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, a találmány tárgyához tartozik továbbá e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint a vegyületek gyógyászati alkalmazása. A találmány tárgyát ezen belül a ranitidin karbonsav-bizmut-komplexekkel képezett sói képezik.
A ranitidin elnevezés az 1 565 966. számú, brit szabadalmi leírásban ismertetett N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} -metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro1,1-etén-diaminra és fiziológiailag elfogadható sóira vonatkozó triviális név. A fenti szabadalmi leírásban szervetlen és szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható sókat ismertetnek. Ilyen sók például a hidro-kloridok, hidro-bromidok, szulfátok, valamint az alifás mono- és di karbonsavakkal képezett sók, mint például az acetátok, maleátok és fumarátok.
A ranitidin potenciális hisztamin H2 antagonista, ezért hidro-klorid-só formában széleskörűen alkalmazzák olyan esetekben, amikor a gyomorsav csökkentése kívánatos. Ilyen betegség például a nyombél- és gyomorfekély, nyelőcső visszafolyás és a Zollinger-Ellison szindróma. A ranitidin ezeken kívül alkalmazható még sebészeti eljárásokban megelőző kezelésre, valamint a közismerten a hisztamin közvetítésével kialakuló allergiás és gyulladásos betegségek esetén is.
Emésztési zavarok és gyomorsav túltengés kezelésére savmegkötőszerként régóta alkalmaznak különböző bizmutsókat és készítményeket, mint például a bizmutcitrátot, bizmut- és ammónium-citrátot, nátrium-bizmutil-tartarátot, savas bizmut-nátrium-tartarátot, savas bizmut oldatot, koncentrált bizmut oldatot, valamint bizmutés ammónium-citrát oldatot. Ezeket például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetik. Ezeket a bizmut készítményeket alkalmazták az őket kiszorító hisztamin H2-antagonisták megjelenése előtt az emésztőrendszeri fekélyek kezelésére is.
Mostanában vált nyilvánvalóvá, hogy a szövet eredetű gyomorhuruttal, nem fekélyes gyomorsav túltengéssel és hipoklór-hidriával együttjáró Campylobacter pylori a gyomor- és nyombélfekély kialakulásában is szerepet játszik.
A Campylobacter pylori érzékeny a bizmutvegyületekre, mint például a bizmut-szubcitrátra (például trikálium-dicitrát-bizmutátra és a bizmut-szubszalicilátra.
A bizmutból és karbonsavakból, mint például citromsavból vagy borkősavból vagy ezek ammóniavagy alkálifémsóiból számos, a fenti savas komplexvegyületekhez hasonló bizmutvegyület állítható elő.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a H2-receptor antagonista ranitidin alapvegyülete a fentiekben ismertetett komplexvegyületekkel sókat alkot, és az így kapott termék előnyös hatású.
Találmányunk a ranitidin és karbonsav-bizmutkomplexvegyületek új sóira, valamint ezek szolvátjaira vonatkozik. Előnyösek azok a karbonsavak, amelyek a ranitidinnel sóképzésre hajlamos komplex vegyületet alkotnak.
A bizmut-karbonsav-komplexvegyületek találmányunk szerinti előállításához azok a karbonsavak alkalmazhatók, amelyek a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karbonsavcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot tartalmaznak. A jelenlévő három, vagy ha több funkciós csoportból három funkciós csoport karboxil- és/vagy hidroxilcsoport lehet, azok háromvegyértékű bizmuttal háromértékű bizmutkomplex képződés közben reagál.
Azokban az esetekben, amikor a karbonsav több, optikai és/vagy geometriai izomer formában fordul elő, találmányunk az ezekkel kialakított összes izomerformájú komplexekre, beleértve a racemát és/vagy geometriai izomereket is, vonatkozik. Találmányunk tárgyát képezik a szolvátok, például hidrátok is.
A találmányunk szerinti eljárásban a bizmuttal való komplexképzésre alkalmazhatunk citromsavat, borkősavat és etilén-diamin-tetraecetsavat. Alkalmazhatunk propil-citromsavat és agaricinsavat is. Előnyös a borkősav és még előnyösebb a citromsav. Előnyösen alkalmazható az agaricinsav is.
A találmányunk szerinti eljárással például a következő sók állíthatók elő:
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- propán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-di amin-[(RR*R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát; N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát; és N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-N,N'-eténdiil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-EDTA.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók közül előnyösek az
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-di amin-2-hidroxi1.2.3- propán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin[(R-R*R*)]2.3- dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát.
A találmányunk szerinti eljárással előállított, további előnyös só az N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil }-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-di amin-2-hidroxi-1,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut (3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát.
A találmányunk szerinti sók közül különösen előnyös a ranitidin-bizmut-citrát.
A találmányunk szerinti sók különösen előnyösen alkalmazhatók az emésztőszervi betegségek, elsősorban az emésztőszervi fekélyek és egyéb gyomor-nyomból megbetegedések, mint például a gyomorhurut és a nem fekélyes gyomorsav túltengés kezelésére.
HU 211 173 A9
A találmányunk szerinti sók a ranitidinnek köszönhetően H2-antagonista ellenes, valamint a Campylobacter pylori ellen baktérium elleni hatásúak.
A találmányunk szerinti sók a fentiek mellett citoprotektív hatásúak is. Hatásosak az emberi gyomor pepszinek, különösen a gyomorsav túltengésből eredő fekély kialakulásában szerepet játszó pepszin izozim, a pepszin 1 ellen.
A találmányunk szerinti vegyületek kiválasztás elleni hatását Heidenhain erszényes kutya hisztamin által serkentett gyomorsav kiválasztása ellen mutatott hatásának in vivő vizsgálatával határoztuk meg. A sók Campylobacter pylori és emberi gyomorsav túltengés elleni hatását in vitro vizsgáltuk. A sók Campylobacterhez hasonló baktériumok elleni hatását menyéteknél is megvizsgáltuk in vivő. A sók citoprotektív hatását patkányoknál vizsgáltuk in vivő úgy, hogy meghatároztuk az etanol által kiváltott gyomor károsodásra kifejtett gátló hatásukat.
A találmányunk szerinti sók vízoldhatók, és vizes oldatuk stabil.
A bizmutsók és komplexvegyületek, beleértve azokat a vegyületeket is, amelyek a találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott karbonsavakkal képződnek, normál körülmények között oldhatatlanok. A bizmutcitrát oldhatósága (semleges vízben) például csak 0,2 tömeg/térfogat%, míg a ranitidin-bizmut-citrát 50 tömeg/térfogat%-nál jobban oldódik vízben.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti sók, mint például a ranitidin-bizmut-citrát tulajdonságai egyértelműen különböznek a ranitidint valamint a bizmut és valamilyen karbonsav által alkotott komplexvegyületet például ekvimoláris arányban tartalmazó, egyszerű elegyek tulajdonságaitól.
A találmányunk szerinti sók infravörös spektrumuk alapján is megkülönböztethetők a ranitidint, valamint a bizmut és valamilyen karbonsav komplexvegyületet tartalmazó egyszerű elegyektől. A találmányunk szerinti eljárással előállított sók infravörös spektruma nagymértékben különbözik a ranitidint és valamilyen bizmut-citrát-komplexet tartalmazó, egyszerű elegyekétől. A ranitidin- és bizmut-citrát egyszerű fizikai elegyének infravörös spektrumában a fő csúcsok a ranitidín-bizmut-citrát infravörös spektrumából hiányzó 1131, 988 és 603 cm-1 hullámhosszon vannak.
Ezeket a sókat a találmányunk szerinti eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy ranitidint megfelelő oldószerben, mint például vízben megfelelő bizmut-karbonsavkomplex vegyülettel (például bizmut-citráttal vagy bizmut-ammónium-citráttal) reagáltatjuk, majd a képződött sót az oldattól elválasztjuk.
Találmányunk ranitidin és valamilyen bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatásával nyerhető sókra, valamint ezek szolvátjaira vonatkozik.
Részletesebben találmányunk ranitidin és bizmutcitrát-komplex reagáltatásával nyerhető ranitidin-bizmut-citrátra és szolvátjaira vonatkozik.
A ranitidin és a bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatását előnyösen valamilyen megemelt hőmérsékleten, például 40-100 ”C-on végezzük. A reakció befejezése után például ha az elegy pH méréssel semlegesnek bizonyul és/vagy az oldódás befejeződik) a kapott oldatot vagy szuszpenziót lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből a kívánt ranitidint kinyerhetjük bepárlással és extrahálással és az így kapott maradékot valamilyen alkohollal, például metanollal vagy etanollal, vagy valamilyen ketonnal, például acetonnal vagy valamilyen éterrel, például dietil-éterrel eldörzsöljük. A reakcióelegyet közvetlenül is bepárolhatjuk, majd a kapott maradékot extraháljuk és eldörzsöljük. A kívánt sót úgy is kinyerhetjük, hogy a szűrletet porlasztással szárítjuk vagy a szűrlethez (adott esetben hígítás, például vizes hígítás után) valamilyen antioldószert (például valamilyen alkoholt, mint például etanolt) adunk valamilyen megemelt hőmérsékleten (például az antioldószer visszafolyatási hőmérsékletén), amelynek hatására a tennék kicsapódik.
Az intermedier bizmut-karbonsav előállítása történhet például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetett eljárással. Például valamilyen, megfelelő bizmutsó (például bizmut-oxinitrát) szuszpenziót és egy megfelelő karbonsavat (például citromvagy borkősavat) valamilyen oldószerben, például vízben 90-100 ’C hőmérsékleten a reakció befejeződéséig melegítünk. A reakció befejezését például az jelzi, hogy ha az elegy egy cseppjét híg, vizes ammóniumhidroxid oldathoz adjuk, tiszta oldatot kapunk. A kapott szuszpenziót adott esetben vízzel hígítjuk, és a kívánt bizmut-karbonsav-komplexvegyületet szűréssel kinyerjük.
Bizmut-ammónium-citrátot kívánság esetén előállíthatunk in situ úgy, hogy bizmut-citrátot megfelelő mennyiségű vizes ammóniával kezelünk.
A találmányunk szerinti sókból az ilyen sókból szokásos, emberek és állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő. Az ilyen, elsősorban orális (szájon át való) alkalmazásra szánt készítményeket valamilyen hagyományos eljárással, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kötőanyag felhasználásával állíthatjuk elő. Előnyös készítmények a tabletták.
Az orális (szájon át való) kezelésre szánt készítmények lehetnek például tabletták (rágható vagy szopható tabletták) vagy kapszulák. Ezeket a készítményeket valamilyen hagyományos eljárással állíthatjuk elő. A készítmények hagyományos adalékanyagokat, például kötőanyagokat [mint például előzselézett (zselatinizált) kukorica keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-(propil-cellulózt); töltőanyagokat (például laktózt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot; kenőanyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilícium-dioxidot); tapadásgátló szert (például keményítőt vagy nátrium-keményítő glikolátot); vagy nedvesítő szereket (például nátrium-laurilszulfátot) tartalmazhatnak. A tabletta készítményeken bevonatokat is kialakíthatunk; a bevonás valamilyen, hagyományos eljárással végezhetjük. A szájon át való alkalmazásra szánt, folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók vagy a használat előtt vízzel vagy egyéb, megfelelő oldószer3
HU 211 173 A9 rel keverendő, száraz termékek. A folyékony készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, például szuszpendálő szereket (mint például szorbitot, szirupot, cellulózszármazékokat vagy hidrogénezett étkezési zsírokat); emulgeálószereket (például lecitint vagy akácmézet); nem vizes hordozóanyagokat (például mandulaolajat, olajos észtereket, etil-alkoholt vagy frakcionált növényolajokat); és konzerválószereket (például p-hidroxi-metil vagy propilbenzoátokat vagy szorbinsavat). Ezek a készítmények szükség szerint tartalmazhatnak puffersókat, ízesítőszereket, színező- és édesítő szereket is.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók emberek belső kezelésére alkalmazott mennyisége egység adagonként 100 mg-1 g, előnyösen 100800 mg, elsősorban 150-600 mg hatóanyag. A kezelés naponta 1-4 alkalommal, előnyösen, 1-2 alkalommal történhet. A pontos adag meghatározása a betegség súlyosságától és természetétől, valamint a beteg korától és súlyától függően történik.
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására ismertetjük.
A vegyületek elemzésére alkalmazott vékonyréteg kromatográfiás (tic) elemzéseket szilícium-dioxidon végeztük; eluálószerként 70:8:1 térfogatarányú diklórmetán:etanol:0,88 térfogat%-os ammónia oldat elegyet (A rendszer) vagy 25:15:4:2 térfogatarányú etil-acetát:izopropanol:0,88 térfogat%-os ammónia-oldat:víz elegyet (B rendszer) és az ultraibolya besugárzásnál a detektálásra jód-platinátot és kálium-permanganátot alkalmaztunk, kivéve ha valamelyik példában másként ismertetjük.
1. Előállítási példa
2-Hidmxi-], 2,3-pmpán-trikarbonsav-bizmut( 3+)komplex(l:l) („Bizmut-citrát) előállítása 80 ml vízben elegyített 22,96 g bizmut-oxinitrátot és 33,60 g citromsavat gyakori keverés mellett melegítettünk 30 percig gőzfürdőn. Az így kapott szuszpenzióból 1 cseppet híg, vizes ammónia oldathoz adtunk, és tiszta oldatot kaptunk. Az elegyet vízzel hígítottuk, leszűrtük, vízzel szabad nitrát- és citromsavmentesre mostuk. A maradékot vákuumban bepároltuk, és így 32,18 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C6H5BiO7 0,11 H2O képlet alapján:
C% | H% | 0% | Bi% | |
Számított: | 18,01 | 1,32 | 28,44 | 52,2 |
Talált: | 18,08 | 1,34 | 28,80 | 52,0 |
Víztartalom: 0,49% H2O = 0,11 mól
2. Előállítási példa [R-(R*R*)]-2,3-Dihidroxi-butánsav-bizmut(3+)komplex (2:1) („Bizmut-tartarát) előállítása 50 ml vízben elegyített, 27 g (+)-borkősavat és
8,61 g bizmut-oxinitrátot alkalmankénti keveréssel melegítettünk 90-100 ’C hőmérsékleten 30 percig. Az így kapott termék kis részét híg, vizes ammónia oldathoz adtuk, és az abban teljesen feloldódott. Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd leszűrtük, a szűrletet addig mostuk vízzel, amíg a vízben oldható anyagokat el nem távolítottuk. A kapott maradékot vákuumban 70-80 ’C hőmérsékleten szárítottuk, és így
14,78 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. Elemanalízis a C8H9BiO12O,43 H2O képlet alapján:
C% | H% | O% | Bi% | |
Számított: | 18,70 | 1,93 | 38,70 | 40,7 |
Talált: | 18,44 | 1,81 | 39,04 | 40,0 |
Víztartalom: 1,54% H2O = 0,43 mól.
3. Előállítási példa
2-Hidmxi-l,2,3-nonadekán-trikarbonsav-bizmut(3+)komplex(l:l) („Bizmut-agaricinát”) előállítása ml vízben elegyített, 9,15 g (-)-2-hidroxi-1,2,3nonadekán-trikarbonsavat (agaricinsav) és 5,74 g bizmut-oxinitrátot melegítettünk 90-95 ’C hőmérsékleten, 4 órán át. A savas elegyet leszűrtük, a maradékot a szűrlet semlegességéig mostuk vízzel. Az így kapott maradékot 3x50 ml, forró metanollal jól átmostuk, majd megszárítottuk. így 12,286 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C22H37BiO70,l C^H^OfO.ll H2O képlet alapján:
C% | H% | 0% | Bi% | |
Számított: | 43,63 | 6,24 | 18,76 | 31,4 |
Talált: | 43,52 | 6,34 | 18,49 | 31,0 |
Víztartalom: 0,31% H2O = 0,ll mól.
4. Előállítási példa
N,N'-J,2-Etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]bizmut(3+(komplex (J: 1) („Bizmut-EDTA ) előállítása
100 ml vízben elegyített 20,09 g bizmut-oxinitrátot és 17,57 g Ν,Ν'-1,2-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicint] (EDTA) melegítettünk 90-95 C hőmérsékleten, 2 órán át. A forró szuszpenziót leszűrtük, a maradékot 4x70 ml vízzel, 90-95 ’C hőmérsékleten újra melegítettük a szilárd anyag majdnem teljes feloldásáig.
A szuszpenziót mindegyik extrahálásnál leszűrtük, és az erősen savas szűrleteket vákuumban körülbelül 70 ml-re pároltuk. Az extrahálásokból kapott elegyet lehűtöttük 18 ’C-ra, és a kivált csapadékot leszűrtük, és hideg vízzel, majd etanollal és éterrel szabad salétromsavmentesre mostuk, ezután megszárítottuk. így 18,52 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C19H13BiN2OgO,5 H2O képlet alapján: C% H% N% 0% Bi%
Számított: 23,68 2,78 5,52 26,81 41,2;
Talált%: 23,27 2,49 5,41 26,43 41,0.
Víztartalom: 1,819% H2O = 0,5 mól.
1. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fúranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,1 -etén-diamin-2hidroxi-],2,3-propán-trikarboxilát-bizmut( 3+(komplex (1:1:1)(,, Ranitidin-bizmut-citrát) előállítása ml vízben elegyített 20,8 g bizmut-citrátot és 1,57 g N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-diamint (ra4
HU 211 173 A9 nitidin) addig melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten, míg az elegy pH papírral mérve semleges nem lett (körülbelül 15 perc). Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, és a nem reagált (0,657 g) bizmut-citrátot leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárazra pároltuk, és így kemény gumiszerű terméket kaptunk. A termékhez 50 ml metanolt adtunk, és az így kapott anyagot szárazra pároltuk, és a maradékhoz 70 ml metanolt adtunk, melegítettük, majd lehűtöttük. A termék felületéről leöntöttük a felszínen lévő, opálos folyadékot, a maradékot 50 ml metanollal porrá dörzsöltük, és a szuszpenziót leszűrtük. A maradékot metanollal mostuk, és megszárítottuk. így 1,98 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
T/c elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-citrát Rf = 0.
Elemanalízis a C19H27BiN4OI0SO,l C6H5BiO70,16 C2HjOH 0,48 H2O képlet alapján
C% | H% | N% | 0% | S% | Bi% | |
Számított: | 31,14 | 3,86 | 7,29 | 23,65 | 4,29 | 17,9; |
Talált: | 30,67 | 3,97 | 7,10 | 23,60 | 3,97 | 29,0. |
Víztartalom: 1,06% H2O = 0,48 mól.
NMR elemzés: 0,16 mól etanol.
2. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-biztnut-citrát) előállítása ml vízben elegyített bizmut-citráthoz annyi, 0,88 térfogat%-os, vizes ammónia oldatot adtunk, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Az oldatot Hyflo szűrőn leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosó folyadékot vákuumban bepároltuk. Az oldatot 5x70 ml vízben felvettük, majd vákuumban addig pároltuk, amíg a maradék gőzterében lévő gőz már nem volt lúgos (mérés 1-14 skálájú pH papírral). A kapott maradékot feloldottuk 30 ml vízben, és 3,14 g ranitidint adtunk hozzá, és az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A vízben oldható maradékot 16x80 ml vízben felvettük, és addig pároltuk, amíg a gőz már nem volt lúgos. A kapott maradékot forgó rendszerű vákuum bepárlóban, 80-90 ’C hőmérsékleten szárazra pároltuk, és a porformájú maradékot éterrel felvettük, majd finoman elporítottuk, és leszűrtük. A kapott terméket megszárítottuk, és így 6,814 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc (A rendszer): ranitidin Rf=0,3 bizmut-citrát Rf=0.
NMR (DMSO-d6): 2,57 (2H, d, CH2CO 1/2 AB-je),
2,8-2,9 (m, CH,NH, CH2CH2S és CH2CO 1/2 ABje), 2,87 [s, (CH3)2N+], 3,47 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 és 6,67 (2H, d+d, furán = CH's).
IR max(Nujol) 3454 (-OH), 3267 és 3200 (-NH-), és
1620, 1570 és 1260 [-NHC(=CHNO2NH]+-CO2])
Elemanalízis a C13H22N4O3SC6H5BiO7.0,34H2O kép-
let alapján: | C% | H% | N% | O% | S% | Bi% |
Számított: | 31,75 | 3,88 | 7,80 | 23,02 | 4,46 | 29,1; |
Talált: | 31,54 | 4,04 | 8,02 | 23,31 | 4,32 | 28,0. |
Víztartalom: 0,85% H2O = 0,34 mól.
3. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fitranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása ml vízben elegyített 44,0 g ranitidint és 40,0 g bizmut-citrátot melegítettünk 90-95 ’C hőmérsékleten, 3 órán át. Az opálos oldatot leszűrtük, 20 ml vízzel hígítottuk, és 23 perc alatt 2,4 liter ipari, denaturált alkoholt (IMS) adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót 15 percig melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kapott csapadékot szűrtük, 2x200 ml IMS-sel mostuk, és vákuumban, 40 ’C hőmérsékleten megszárítottuk. így 63,0 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf = 0,49 bizmut-citrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
4. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)koinplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása ml, 1 mólos vizes ammónia oldatot és 92 ml vizet tartalmazó elegyben szuszpendált 55,7 g bizmutnitráthoz hozzáadtunk 44,0 g ranitidit. A szuszpenziót 90 ’C hőmérsékleten melegítettük 5 percig, és a kapott, opálos oldatot leszűrtük, és 10 ml vízzel hígítottuk. A 195 ml-re hígított oldatból szóró szárítással nyertük ki a 10,3 g, cím szerinti terméket.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf = 0,49 bizmut-citrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
5. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-arnino)-metil]-2-fitranil)-metil>-tio/-etil»-N,-metil-2-nitro-2,2-etén-diamin[R(R*R*)]-2,3-dihidrOXÍ-bután-dioát-biz· mut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-tartarát) előállítása ml vízben szuszpendált 2,02 g bizmut-tartaráthoz 5,02 g ranitidint adtunk, és az elegyet keverés mellett enyhén melegítettük feloldódásig. Az oldatot Hyflo-n leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, így vastag, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyből további bepárlással habos szilárd anyag képződött. Ezt az anyagot 3x50 ml metanolban oldottuk, majd újra bepároltuk, és a gumiszerű maradékot 3x50 ml, forró metanollal extraháljuk. A
HU 211 173 A9 kapott, fél-szilárd maradékot addig dörzsöltük 20 ml metanollal, amíg krémszínű szuszpenzió keletkezett, amelyet leszűrtünk. A maradékot 20 ml metanollal finom szuszpenzióvá dörzsöltük, majd leszűrtük, és a maradékot metanollal, majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 1,853 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-tartarát Rf = 0
IRmax(KBr): 3600-2000 (komplex sáv sorozat, -NH+ -OH), 1750-1500 [sáv sorozat,
-NHC(=CHNO2)NH- + -CO2-+-CO2H], és 1233 [-NHC=(CHNO2)NH-] cm-'.
Elemanalízis a C13H22N4O3SC4H3O6BiO,33
CgH9BiOI2.0,15 CH3OH képlet alapján:
C% H% N% 0% S%
Számított: 28,22 3,42 6,65 24,90 3,81;
Talált: 28,03 3,59 6,84 24,85 3,87.
NMR elemzés: 0,15 mól metanol,
6. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fitranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin-2hidroxi-1,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+(komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-agaricinát”) előállítása ml vízben elegyített 4,26 g bizmut-agaricinátot (amely 0,1 mól agaricinsavat és 0,11 mól vizet tartalmaz) és 3,77 g ranitidint melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az oldathoz 15 ml vizet adtunk, és tovább melegítettük 1 órán át. Az opálos folyadékot Hyflo-n fonón leszűrtük, és a szűrletet etanol hozzáadása után szárazra pároltuk. A kapott gumis maradékot 3x30 ml etanolból újra bepároltuk, és így gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 50 ml etanolban oldottuk, és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, és ismét gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 70 ml forró acetonnal összekevertük, majd 10 percig melegítettük, és a felszínen lévő folyadékot leöntöttük. Ezt az eljárást megismételtük, a kapott fél-szilárd anyagot 50 ml acetonnal mostuk, és így finom szuszpenziót kaptunk. Ezt leszűrtük, a maradékot jól átmostuk acetonnal, és így 4,69 g, barnássárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-agaricinát agaricinsav Rf = 0.
15:5:1:1 térfogatarányú kloroform:metanol:ecetsav:víz rendszerben: Rf = 0,3 (ranitidin) detektálás:ultraibolya, jód-platinát, kálium-permanganát és bróm-krezol zöld folt; és Rf=0,6 (agaricinsav) detektálás: bróm-krezol zöld folt.
Elemanalízis a C35H59N40|0SBiO,05C22H4o07.0,5H20 képlet alapján:
C% H% N% O% S%
Számított: 44,85 6,46 5,80 17,96 3,32;
Talált: 45,37 6,50 5,36 17,43 3,01
Víztartalom: 1,04% H2O = 0,5 mól.
7. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fitranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diaminN,N'-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil(-glicin]-bizmut(3+(komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-EDTA ’’) előállítása ml vízhez 2,99 g bizmut-EDTA-t és 2,2 g ranitidint adtunk, és az elegyet a komponensek feloldódásáig melegítettük. A keletkezett, kis mennyiségű csapadékot Hyflo-n leszűrtük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot 2x15 ml metanolból újra bepároltuk. A maradékot feloldottuk 20 ml forró metanolban, és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. A szűrletet szárazra pároltuk, és a kapott, fél-szilárd anyagot 10 ml metanolban oldottuk. Az oldatot lehűtöttük, így az oldatból olajos anyag vált ki. Ezt követően az elegyet 60 órán át hagytuk állni, és így fehér, szilárd anyag keletkezett, amelyet leszűrtünk, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanolban újra szuszpendáltuk, leszűrtük, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanollal újra szuszpendáltuk, leszűrtük, a maradékot etanollal majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 3,786 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A tennék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-EDTA Rf = 0
Elemanalízis a C13H22N4O3SC10Hi3BiN2O8H2O képlet alapján:
C% | H% | N% | s% | Bi% | |
Számított: | 33,26 | 4,49 | 10,12 | 3,86 | 25,2; |
Talált: | 33,57 | 4,45 | 10,09 | 3,70 | 24,0. |
Víztartalom: 2,24% H2O = 1,0 mől.
A következő A-D. példákban a hatóanyagként elsősorban ranitidin-bizmut-citrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények találmányunk szerinti előállítási eljárását mutatjuk be.
A. példa
Tabletta készítmény előállítása
Tablettákat állítottunk elő közvetlen préseléssel vagy nedves granulálással a következőkben ismertetésre kerülő összetevőkből és eljárással.
A tabletták bevonhatók megfelelő filmképző anyagokkal, mint például hidroxi-propil-cellulózzal. A bevonásra valamilyen, hagyományos eljárást alkalmazhatunk.
(i) Közvetlen préselés
A tabletta készítmény a következő anyagokat tartal-
mázzá: | |
Komponens | mg/tabletta |
hatóanyag | 380 |
laktóz | 145 |
mikrokristályos cellulóz | 140 |
térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 28 |
magnézium-sztearát | 7 |
Préselt tömeg | 700 |
A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 500 μιηes szitán leszitáltuk, és megfelelő keverő berendezésben összekevertük. A magnézium-sztearátot 250 gm6
HU 211 173 A9 es szitálás után adtuk hozzá a keverékhez. A keveréket ezután megfeleld nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
(ii) Nedves granulálás
A tabletta készítmény a következő anyagokat tártál- 5
mázzá: | |
Komponens | mg/tabletta |
hatóanyag | 380 |
laktóz | 215 |
előzselézett keményítő | 70 |
térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 28 |
magnézium-sztearát | 7 |
Préselt tömeg | 700 |
A hatóanyagot, a laktózt, és az előzselézett keményítőt összekevertük, és vízzel granuláltuk. A nedves 15 masszát megszárítottuk, és megőröltük. A magnéziumsztearátot és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 250 μιη-es szitán leszitáltuk, majd a granulátummal összekevertük. A kapott keveréket megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük. 20
B. példa
Szopogatható/rágható tabletta előállítása
Tabletta készítményeket állítottunk elő a következő eljárásokkal:
i) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk elő:
Komponens mg/tabletta hatóanyag 380 poli(vinil-pirrolidon) 28 édesítő/ízesítő szer kívánság szerint magnézium-sztearát 7 mannit; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, az édesítő/ízesítő szert és a mannitot összekevertük, és a poli(vinil-pirrolidon)-nal granuláltuk. A masszát megszárítottuk, megőröltük, és összekevertük a 250 μπι-es szitán átszitált magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumot megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
ii) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk
elő: | |
Komponens | mg/tabletta |
Hatóanyag | 380 |
hidroxi-propil-metil-cellulóz | 20 |
magnézium-sztearát | 7 |
ízesítő szer | kívánság szerint |
xilitol; kiegészítő mennyiség: | 700 mg-ra |
Préselt tömeg | 700 |
A hatóanyagot, a xilitolt, és az ízesítő szert összekevertük, majd vizes etanolban oldott hidroxi-propil-metil-cellulózzal granuláltuk. A granulátumot megőröltük, magnézium-sztearáttal (250 μιη-es szitán átszitálva) összekevertük, és megfelelő nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
C. példa
Kapszulák előállítása
Kapszulákat állítottunk elő a következő eljárásokkal: i) Az előállítást a következő anyagokból végeztük: 60
Komponens mg/kapszula hatóanyag 380 előzselézett keményítő 65 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 450
A hatóanyagot és az előzselézett zselatint 500 pmes szitán leszitáltuk, összekevertük, majd az így kapott keveréket összekevertük az előzőleg 250 μιη-es szitán leszitált magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
ii) Az előállítás a következő anyagokból végeztük:
Komponens mg/kapszula hatóanyag 380 laktóz 75 poli(vinil-pirrolidon) 20 térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 20 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 500
A hatóanyagot és a laktózt összekevertük, és a keveréket poli(vinil-pirrolidon) oldattal benedvesítettük. A kapott masszát megszárítottuk, megőröltük, majd összekevertük a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-nal és a magnézium-sztearáttal (250 μιη-es szitán leszitálva). A kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
D. példa
Szájon át alkalmazandó szirup előállítása A szirupot a következő összetevőkből állítottuk elő:
Komponens | mennyiség (mg) |
hatóanyag | 380 |
hidroxi-propil-metil-cellulóz | 45 |
propil-hidroxi-benzoát | 1,5 |
butil-hidroxi-benzoát | 0,75 |
szaccharin-nátrium | 5 |
szorbit oldat | 1,0 ml |
megfelelő puífer anyagok | szükség szerint |
megfelelő ízesítő szerek | kívánság szerint |
ionmentes víz, kiegészítő mennyiség | ; 10,0 ml-re |
A hidroxi-propil-metil-cellulózt és a hidroxi-benzoátokat egy adag forró vízben szuszpendáltuk, majd az oldatot hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az ömledékszerű oldathoz ezután hozzáadtuk a szacharin-nátriumot, az ízesítő szereket és a szorbitol oldatot. A maradék vízben feloldottuk a hatóanyagot, majd ezt az ömledékszerű oldathoz adtuk. A pH stabil tartományban való beállítására szükség szerint megfelelő puffer oldatokat alkalmaztunk. Az oldatot ezután a megfelelő térfogatúra hígítottuk, majd leszűrtük, és megfelelő edényekbe töltöttük.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Ranitidinből és bizmutnak valamely karbonsav komplexéből alkotott sók és ezek szolvátjai.
- 2. Az 1. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy a karbonsav a ranitidinnel történő sóképzéshez szükséges karboxilcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot tartalmaz.HU 211 173 A9
- 3. Az 1. igénypont szerinti só, amelyben karbonsavként citromsav, borkősav, etilén-diamin-tetraecetsav, propil-citromsav vagy agaricinsav van jelen.
- 4. Az 1. igénypont szerinti só, amelyben karbonsavként citromsav vagy borkősav van jelen.
- 5. Az 1. igénypont szerinti só, amelyben karbonsavként citromsav van jelen.
- 6. N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
- 7. N-«2-/< {5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin -[(R-R*R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
- 8. {N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-fiiranil}metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin}-2hidroxi-1,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
- 9. N-«2-/< {5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-N, N-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
- 10. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek valamely 1-9. igénypont szerinti sót, továbbá legalább egy gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az orális beadásra szánt formában van elkészítve.
- 12. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az tabletta formájában van elkészítve.
- 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egységdózisokat képez, amelyek 100 mg-1 g sót tartalmaznak egységdózisként.
- 14. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egységdózisok 100-800 mg sót tartalmaznak egységdózisonként.
- 15. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egységdózisok 150-600 mg sót tartalmaznak egységdózisként.
- 16. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az {N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} -metil>-ti o/-etil »-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin -2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplexet vagy ennek szolvátját, továbbá legalább egy gyógyászatilag megfelelő segéd- vagy vivőanyagot tartalmaz.
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az orális beadásra szánt tabletta formában van elkészítve.
- 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy azok egységdózis formában 100-800 mg komplexet vagy ennek szolvátját tartalmazzák.
- 19. Az 1-9. igénypont szerinti sók, hatóanyagként történő alkalmazásra.
- 20. Eljárás az 1-9. igénypontban definiált sók előállítására, azzal jellemezve, hogy ranitidint megfelelő oldószerben bizmut-karbonsav-komplexszel reagáltatunk, majd az így keletkezett sót az oldatból elkülönítjük.
- 21. Eljárás N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil} -metil>-tio/-etil »-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-di amin-2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+) -komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy ranitidint bizmutnak citromsavval képzett komplexével reagáltatjuk megfelelő oldószerben, majd az így keletkezett sót az oldatból elkülönítjük.
- 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet alkalmazunk.
- 23. A 20-22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük.
- 24. A 20-22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40-100 ’C hőmérsékleten végezzük.
- 25. Ranitidinből és bizmutnak valamely karbonsavval képzett komplexéből alkotott só vagy ezen sónak szolvátja, azzal jellemezve, hogy a só ranitidinnek valamely bizmut-karbonsav-komplexszel történő reakciója útján lett előállítva.
- 26. Ranitidin-bizmut-citrát vagy ennek egy szolvátja, ami ranitidinnek valamely bizmut-citromsav-komplexével készült.Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, BudapestA kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezetőARCANUM Databases - BUDAPEST
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211173A9 true HU211173A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26294175
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU893595A HU206104B (en) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
HU95P/P00186P HU211173A9 (en) | 1988-07-18 | 1995-06-12 | Ranitidine derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU893595A HU206104B (en) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5008256A (hu) |
JP (1) | JP2523185B2 (hu) |
KR (1) | KR0122598B1 (hu) |
CN (1) | CN1022626C (hu) |
AT (1) | AT398200B (hu) |
AU (1) | AU632052B2 (hu) |
BE (1) | BE1003254A5 (hu) |
CA (1) | CA1332610C (hu) |
CH (1) | CH679582A5 (hu) |
CY (1) | CY1650A (hu) |
DE (1) | DE3923638C2 (hu) |
DK (1) | DK168381B1 (hu) |
EG (1) | EG19368A (hu) |
ES (1) | ES2014175A6 (hu) |
FI (1) | FI90538C (hu) |
FR (1) | FR2634122B1 (hu) |
GB (1) | GB2220937B (hu) |
GR (1) | GR1000431B (hu) |
HK (1) | HK61392A (hu) |
HU (2) | HU206104B (hu) |
IE (1) | IE61076B1 (hu) |
IL (1) | IL91005A (hu) |
IT (1) | IT1231481B (hu) |
LU (2) | LU88722I2 (hu) |
MX (1) | MX174145B (hu) |
MY (1) | MY104055A (hu) |
NL (2) | NL192604C (hu) |
NO (2) | NO176319C (hu) |
NZ (1) | NZ229958A (hu) |
PL (1) | PL162391B1 (hu) |
PT (1) | PT91188B (hu) |
SE (1) | SE468715B (hu) |
SG (1) | SG51992G (hu) |
YU (1) | YU47021B (hu) |
ZW (1) | ZW8689A1 (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DK0540613T3 (da) * | 1990-07-20 | 1996-04-01 | Tillotts Pharma Ag | Produkter og fremgangsmåder til behandling af fordøjelseskanalen |
GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
EP0550083B1 (en) * | 1991-12-06 | 1999-03-24 | Glaxo Group Limited | Medicaments for treating inflammatory conditions or for analgesia containing a NSAID and ranitidine bismuth citrate |
AU1671295A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
GB9501560D0 (en) | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
JPH10512877A (ja) * | 1995-01-26 | 1998-12-08 | ニコムド イメージング エイ/エス | ビスマス化合物 |
EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
AU2007216671B2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-07-16 | Cypress Pharmaceutical, Inc. | Pleasant-tasting ranitidine formulation |
CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
WO2015155297A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
CN107382921A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211173A9 (en) | Ranitidine derivatives | |
KR0148480B1 (ko) | 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 | |
HU193557B (en) | Process for preparing salts of omeprazole | |
JPH0826984A (ja) | L−カルニチン塩を含む組成物 | |
JPH04217676A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
JPH05117259A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
EP2024316B9 (en) | Crystalline leukotriene b4 | |
JP5797370B2 (ja) | 置換された5員アザシクロの新規塩およびタンパク質老化に関連する疾患の治療におけるその使用 | |
RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
SK279173B6 (sk) | Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm | |
JPH06306032A (ja) | アズロイルアミノ酸誘導体 | |
DD291554A5 (de) | Verfahren zur herstellung von salzen eines furanderivates | |
BG61302B1 (bg) | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му |