HU211173A9 - Ranitidine derivatives - Google Patents

Ranitidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211173A9
HU211173A9 HU95P/P00186P HU9500186P HU211173A9 HU 211173 A9 HU211173 A9 HU 211173A9 HU 9500186 P HU9500186 P HU 9500186P HU 211173 A9 HU211173 A9 HU 211173A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bismuth
methyl
complex
ranitidine
salt
Prior art date
Application number
HU95P/P00186P
Other languages
English (en)
Inventor
John Watson Clitherow
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888817098A external-priority patent/GB8817098D0/en
Priority claimed from GB898904686A external-priority patent/GB8904686D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU211173A9 publication Critical patent/HU211173A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

A találmány tárgyát a hisztamin receptorokra hatásos furán-származékok és a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, a találmány tárgyához tartozik továbbá e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint a vegyületek gyógyászati alkalmazása. A találmány tárgyát ezen belül a ranitidin karbonsav-bizmut-komplexekkel képezett sói képezik.
A ranitidin elnevezés az 1 565 966. számú, brit szabadalmi leírásban ismertetett N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} -metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro1,1-etén-diaminra és fiziológiailag elfogadható sóira vonatkozó triviális név. A fenti szabadalmi leírásban szervetlen és szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható sókat ismertetnek. Ilyen sók például a hidro-kloridok, hidro-bromidok, szulfátok, valamint az alifás mono- és di karbonsavakkal képezett sók, mint például az acetátok, maleátok és fumarátok.
A ranitidin potenciális hisztamin H2 antagonista, ezért hidro-klorid-só formában széleskörűen alkalmazzák olyan esetekben, amikor a gyomorsav csökkentése kívánatos. Ilyen betegség például a nyombél- és gyomorfekély, nyelőcső visszafolyás és a Zollinger-Ellison szindróma. A ranitidin ezeken kívül alkalmazható még sebészeti eljárásokban megelőző kezelésre, valamint a közismerten a hisztamin közvetítésével kialakuló allergiás és gyulladásos betegségek esetén is.
Emésztési zavarok és gyomorsav túltengés kezelésére savmegkötőszerként régóta alkalmaznak különböző bizmutsókat és készítményeket, mint például a bizmutcitrátot, bizmut- és ammónium-citrátot, nátrium-bizmutil-tartarátot, savas bizmut-nátrium-tartarátot, savas bizmut oldatot, koncentrált bizmut oldatot, valamint bizmutés ammónium-citrát oldatot. Ezeket például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetik. Ezeket a bizmut készítményeket alkalmazták az őket kiszorító hisztamin H2-antagonisták megjelenése előtt az emésztőrendszeri fekélyek kezelésére is.
Mostanában vált nyilvánvalóvá, hogy a szövet eredetű gyomorhuruttal, nem fekélyes gyomorsav túltengéssel és hipoklór-hidriával együttjáró Campylobacter pylori a gyomor- és nyombélfekély kialakulásában is szerepet játszik.
A Campylobacter pylori érzékeny a bizmutvegyületekre, mint például a bizmut-szubcitrátra (például trikálium-dicitrát-bizmutátra és a bizmut-szubszalicilátra.
A bizmutból és karbonsavakból, mint például citromsavból vagy borkősavból vagy ezek ammóniavagy alkálifémsóiból számos, a fenti savas komplexvegyületekhez hasonló bizmutvegyület állítható elő.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a H2-receptor antagonista ranitidin alapvegyülete a fentiekben ismertetett komplexvegyületekkel sókat alkot, és az így kapott termék előnyös hatású.
Találmányunk a ranitidin és karbonsav-bizmutkomplexvegyületek új sóira, valamint ezek szolvátjaira vonatkozik. Előnyösek azok a karbonsavak, amelyek a ranitidinnel sóképzésre hajlamos komplex vegyületet alkotnak.
A bizmut-karbonsav-komplexvegyületek találmányunk szerinti előállításához azok a karbonsavak alkalmazhatók, amelyek a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karbonsavcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot tartalmaznak. A jelenlévő három, vagy ha több funkciós csoportból három funkciós csoport karboxil- és/vagy hidroxilcsoport lehet, azok háromvegyértékű bizmuttal háromértékű bizmutkomplex képződés közben reagál.
Azokban az esetekben, amikor a karbonsav több, optikai és/vagy geometriai izomer formában fordul elő, találmányunk az ezekkel kialakított összes izomerformájú komplexekre, beleértve a racemát és/vagy geometriai izomereket is, vonatkozik. Találmányunk tárgyát képezik a szolvátok, például hidrátok is.
A találmányunk szerinti eljárásban a bizmuttal való komplexképzésre alkalmazhatunk citromsavat, borkősavat és etilén-diamin-tetraecetsavat. Alkalmazhatunk propil-citromsavat és agaricinsavat is. Előnyös a borkősav és még előnyösebb a citromsav. Előnyösen alkalmazható az agaricinsav is.
A találmányunk szerinti eljárással például a következő sók állíthatók elő:
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- propán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-di amin-[(RR*R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát; N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát; és N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-N,N'-eténdiil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-EDTA.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók közül előnyösek az
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-di amin-2-hidroxi1.2.3- propán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin[(R-R*R*)]2.3- dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát.
A találmányunk szerinti eljárással előállított, további előnyös só az N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil }-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-di amin-2-hidroxi-1,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut (3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát.
A találmányunk szerinti sók közül különösen előnyös a ranitidin-bizmut-citrát.
A találmányunk szerinti sók különösen előnyösen alkalmazhatók az emésztőszervi betegségek, elsősorban az emésztőszervi fekélyek és egyéb gyomor-nyomból megbetegedések, mint például a gyomorhurut és a nem fekélyes gyomorsav túltengés kezelésére.
HU 211 173 A9
A találmányunk szerinti sók a ranitidinnek köszönhetően H2-antagonista ellenes, valamint a Campylobacter pylori ellen baktérium elleni hatásúak.
A találmányunk szerinti sók a fentiek mellett citoprotektív hatásúak is. Hatásosak az emberi gyomor pepszinek, különösen a gyomorsav túltengésből eredő fekély kialakulásában szerepet játszó pepszin izozim, a pepszin 1 ellen.
A találmányunk szerinti vegyületek kiválasztás elleni hatását Heidenhain erszényes kutya hisztamin által serkentett gyomorsav kiválasztása ellen mutatott hatásának in vivő vizsgálatával határoztuk meg. A sók Campylobacter pylori és emberi gyomorsav túltengés elleni hatását in vitro vizsgáltuk. A sók Campylobacterhez hasonló baktériumok elleni hatását menyéteknél is megvizsgáltuk in vivő. A sók citoprotektív hatását patkányoknál vizsgáltuk in vivő úgy, hogy meghatároztuk az etanol által kiváltott gyomor károsodásra kifejtett gátló hatásukat.
A találmányunk szerinti sók vízoldhatók, és vizes oldatuk stabil.
A bizmutsók és komplexvegyületek, beleértve azokat a vegyületeket is, amelyek a találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott karbonsavakkal képződnek, normál körülmények között oldhatatlanok. A bizmutcitrát oldhatósága (semleges vízben) például csak 0,2 tömeg/térfogat%, míg a ranitidin-bizmut-citrát 50 tömeg/térfogat%-nál jobban oldódik vízben.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti sók, mint például a ranitidin-bizmut-citrát tulajdonságai egyértelműen különböznek a ranitidint valamint a bizmut és valamilyen karbonsav által alkotott komplexvegyületet például ekvimoláris arányban tartalmazó, egyszerű elegyek tulajdonságaitól.
A találmányunk szerinti sók infravörös spektrumuk alapján is megkülönböztethetők a ranitidint, valamint a bizmut és valamilyen karbonsav komplexvegyületet tartalmazó egyszerű elegyektől. A találmányunk szerinti eljárással előállított sók infravörös spektruma nagymértékben különbözik a ranitidint és valamilyen bizmut-citrát-komplexet tartalmazó, egyszerű elegyekétől. A ranitidin- és bizmut-citrát egyszerű fizikai elegyének infravörös spektrumában a fő csúcsok a ranitidín-bizmut-citrát infravörös spektrumából hiányzó 1131, 988 és 603 cm-1 hullámhosszon vannak.
Ezeket a sókat a találmányunk szerinti eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy ranitidint megfelelő oldószerben, mint például vízben megfelelő bizmut-karbonsavkomplex vegyülettel (például bizmut-citráttal vagy bizmut-ammónium-citráttal) reagáltatjuk, majd a képződött sót az oldattól elválasztjuk.
Találmányunk ranitidin és valamilyen bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatásával nyerhető sókra, valamint ezek szolvátjaira vonatkozik.
Részletesebben találmányunk ranitidin és bizmutcitrát-komplex reagáltatásával nyerhető ranitidin-bizmut-citrátra és szolvátjaira vonatkozik.
A ranitidin és a bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatását előnyösen valamilyen megemelt hőmérsékleten, például 40-100 ”C-on végezzük. A reakció befejezése után például ha az elegy pH méréssel semlegesnek bizonyul és/vagy az oldódás befejeződik) a kapott oldatot vagy szuszpenziót lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből a kívánt ranitidint kinyerhetjük bepárlással és extrahálással és az így kapott maradékot valamilyen alkohollal, például metanollal vagy etanollal, vagy valamilyen ketonnal, például acetonnal vagy valamilyen éterrel, például dietil-éterrel eldörzsöljük. A reakcióelegyet közvetlenül is bepárolhatjuk, majd a kapott maradékot extraháljuk és eldörzsöljük. A kívánt sót úgy is kinyerhetjük, hogy a szűrletet porlasztással szárítjuk vagy a szűrlethez (adott esetben hígítás, például vizes hígítás után) valamilyen antioldószert (például valamilyen alkoholt, mint például etanolt) adunk valamilyen megemelt hőmérsékleten (például az antioldószer visszafolyatási hőmérsékletén), amelynek hatására a tennék kicsapódik.
Az intermedier bizmut-karbonsav előállítása történhet például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetett eljárással. Például valamilyen, megfelelő bizmutsó (például bizmut-oxinitrát) szuszpenziót és egy megfelelő karbonsavat (például citromvagy borkősavat) valamilyen oldószerben, például vízben 90-100 ’C hőmérsékleten a reakció befejeződéséig melegítünk. A reakció befejezését például az jelzi, hogy ha az elegy egy cseppjét híg, vizes ammóniumhidroxid oldathoz adjuk, tiszta oldatot kapunk. A kapott szuszpenziót adott esetben vízzel hígítjuk, és a kívánt bizmut-karbonsav-komplexvegyületet szűréssel kinyerjük.
Bizmut-ammónium-citrátot kívánság esetén előállíthatunk in situ úgy, hogy bizmut-citrátot megfelelő mennyiségű vizes ammóniával kezelünk.
A találmányunk szerinti sókból az ilyen sókból szokásos, emberek és állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő. Az ilyen, elsősorban orális (szájon át való) alkalmazásra szánt készítményeket valamilyen hagyományos eljárással, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kötőanyag felhasználásával állíthatjuk elő. Előnyös készítmények a tabletták.
Az orális (szájon át való) kezelésre szánt készítmények lehetnek például tabletták (rágható vagy szopható tabletták) vagy kapszulák. Ezeket a készítményeket valamilyen hagyományos eljárással állíthatjuk elő. A készítmények hagyományos adalékanyagokat, például kötőanyagokat [mint például előzselézett (zselatinizált) kukorica keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-(propil-cellulózt); töltőanyagokat (például laktózt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot; kenőanyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilícium-dioxidot); tapadásgátló szert (például keményítőt vagy nátrium-keményítő glikolátot); vagy nedvesítő szereket (például nátrium-laurilszulfátot) tartalmazhatnak. A tabletta készítményeken bevonatokat is kialakíthatunk; a bevonás valamilyen, hagyományos eljárással végezhetjük. A szájon át való alkalmazásra szánt, folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók vagy a használat előtt vízzel vagy egyéb, megfelelő oldószer3
HU 211 173 A9 rel keverendő, száraz termékek. A folyékony készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, például szuszpendálő szereket (mint például szorbitot, szirupot, cellulózszármazékokat vagy hidrogénezett étkezési zsírokat); emulgeálószereket (például lecitint vagy akácmézet); nem vizes hordozóanyagokat (például mandulaolajat, olajos észtereket, etil-alkoholt vagy frakcionált növényolajokat); és konzerválószereket (például p-hidroxi-metil vagy propilbenzoátokat vagy szorbinsavat). Ezek a készítmények szükség szerint tartalmazhatnak puffersókat, ízesítőszereket, színező- és édesítő szereket is.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók emberek belső kezelésére alkalmazott mennyisége egység adagonként 100 mg-1 g, előnyösen 100800 mg, elsősorban 150-600 mg hatóanyag. A kezelés naponta 1-4 alkalommal, előnyösen, 1-2 alkalommal történhet. A pontos adag meghatározása a betegség súlyosságától és természetétől, valamint a beteg korától és súlyától függően történik.
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására ismertetjük.
A vegyületek elemzésére alkalmazott vékonyréteg kromatográfiás (tic) elemzéseket szilícium-dioxidon végeztük; eluálószerként 70:8:1 térfogatarányú diklórmetán:etanol:0,88 térfogat%-os ammónia oldat elegyet (A rendszer) vagy 25:15:4:2 térfogatarányú etil-acetát:izopropanol:0,88 térfogat%-os ammónia-oldat:víz elegyet (B rendszer) és az ultraibolya besugárzásnál a detektálásra jód-platinátot és kálium-permanganátot alkalmaztunk, kivéve ha valamelyik példában másként ismertetjük.
1. Előállítási példa
2-Hidmxi-], 2,3-pmpán-trikarbonsav-bizmut( 3+)komplex(l:l) („Bizmut-citrát) előállítása 80 ml vízben elegyített 22,96 g bizmut-oxinitrátot és 33,60 g citromsavat gyakori keverés mellett melegítettünk 30 percig gőzfürdőn. Az így kapott szuszpenzióból 1 cseppet híg, vizes ammónia oldathoz adtunk, és tiszta oldatot kaptunk. Az elegyet vízzel hígítottuk, leszűrtük, vízzel szabad nitrát- és citromsavmentesre mostuk. A maradékot vákuumban bepároltuk, és így 32,18 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C6H5BiO7 0,11 H2O képlet alapján:
C% H% 0% Bi%
Számított: 18,01 1,32 28,44 52,2
Talált: 18,08 1,34 28,80 52,0
Víztartalom: 0,49% H2O = 0,11 mól
2. Előállítási példa [R-(R*R*)]-2,3-Dihidroxi-butánsav-bizmut(3+)komplex (2:1) („Bizmut-tartarát) előállítása 50 ml vízben elegyített, 27 g (+)-borkősavat és
8,61 g bizmut-oxinitrátot alkalmankénti keveréssel melegítettünk 90-100 ’C hőmérsékleten 30 percig. Az így kapott termék kis részét híg, vizes ammónia oldathoz adtuk, és az abban teljesen feloldódott. Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd leszűrtük, a szűrletet addig mostuk vízzel, amíg a vízben oldható anyagokat el nem távolítottuk. A kapott maradékot vákuumban 70-80 ’C hőmérsékleten szárítottuk, és így
14,78 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. Elemanalízis a C8H9BiO12O,43 H2O képlet alapján:
C% H% O% Bi%
Számított: 18,70 1,93 38,70 40,7
Talált: 18,44 1,81 39,04 40,0
Víztartalom: 1,54% H2O = 0,43 mól.
3. Előállítási példa
2-Hidmxi-l,2,3-nonadekán-trikarbonsav-bizmut(3+)komplex(l:l) („Bizmut-agaricinát”) előállítása ml vízben elegyített, 9,15 g (-)-2-hidroxi-1,2,3nonadekán-trikarbonsavat (agaricinsav) és 5,74 g bizmut-oxinitrátot melegítettünk 90-95 ’C hőmérsékleten, 4 órán át. A savas elegyet leszűrtük, a maradékot a szűrlet semlegességéig mostuk vízzel. Az így kapott maradékot 3x50 ml, forró metanollal jól átmostuk, majd megszárítottuk. így 12,286 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C22H37BiO70,l C^H^OfO.ll H2O képlet alapján:
C% H% 0% Bi%
Számított: 43,63 6,24 18,76 31,4
Talált: 43,52 6,34 18,49 31,0
Víztartalom: 0,31% H2O = 0,ll mól.
4. Előállítási példa
N,N'-J,2-Etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]bizmut(3+(komplex (J: 1) („Bizmut-EDTA ) előállítása
100 ml vízben elegyített 20,09 g bizmut-oxinitrátot és 17,57 g Ν,Ν'-1,2-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicint] (EDTA) melegítettünk 90-95 C hőmérsékleten, 2 órán át. A forró szuszpenziót leszűrtük, a maradékot 4x70 ml vízzel, 90-95 ’C hőmérsékleten újra melegítettük a szilárd anyag majdnem teljes feloldásáig.
A szuszpenziót mindegyik extrahálásnál leszűrtük, és az erősen savas szűrleteket vákuumban körülbelül 70 ml-re pároltuk. Az extrahálásokból kapott elegyet lehűtöttük 18 ’C-ra, és a kivált csapadékot leszűrtük, és hideg vízzel, majd etanollal és éterrel szabad salétromsavmentesre mostuk, ezután megszárítottuk. így 18,52 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C19H13BiN2OgO,5 H2O képlet alapján: C% H% N% 0% Bi%
Számított: 23,68 2,78 5,52 26,81 41,2;
Talált%: 23,27 2,49 5,41 26,43 41,0.
Víztartalom: 1,819% H2O = 0,5 mól.
1. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fúranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,1 -etén-diamin-2hidroxi-],2,3-propán-trikarboxilát-bizmut( 3+(komplex (1:1:1)(,, Ranitidin-bizmut-citrát) előállítása ml vízben elegyített 20,8 g bizmut-citrátot és 1,57 g N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-diamint (ra4
HU 211 173 A9 nitidin) addig melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten, míg az elegy pH papírral mérve semleges nem lett (körülbelül 15 perc). Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, és a nem reagált (0,657 g) bizmut-citrátot leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárazra pároltuk, és így kemény gumiszerű terméket kaptunk. A termékhez 50 ml metanolt adtunk, és az így kapott anyagot szárazra pároltuk, és a maradékhoz 70 ml metanolt adtunk, melegítettük, majd lehűtöttük. A termék felületéről leöntöttük a felszínen lévő, opálos folyadékot, a maradékot 50 ml metanollal porrá dörzsöltük, és a szuszpenziót leszűrtük. A maradékot metanollal mostuk, és megszárítottuk. így 1,98 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
T/c elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-citrát Rf = 0.
Elemanalízis a C19H27BiN4OI0SO,l C6H5BiO70,16 C2HjOH 0,48 H2O képlet alapján
C% H% N% 0% S% Bi%
Számított: 31,14 3,86 7,29 23,65 4,29 17,9;
Talált: 30,67 3,97 7,10 23,60 3,97 29,0.
Víztartalom: 1,06% H2O = 0,48 mól.
NMR elemzés: 0,16 mól etanol.
2. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-biztnut-citrát) előállítása ml vízben elegyített bizmut-citráthoz annyi, 0,88 térfogat%-os, vizes ammónia oldatot adtunk, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Az oldatot Hyflo szűrőn leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosó folyadékot vákuumban bepároltuk. Az oldatot 5x70 ml vízben felvettük, majd vákuumban addig pároltuk, amíg a maradék gőzterében lévő gőz már nem volt lúgos (mérés 1-14 skálájú pH papírral). A kapott maradékot feloldottuk 30 ml vízben, és 3,14 g ranitidint adtunk hozzá, és az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A vízben oldható maradékot 16x80 ml vízben felvettük, és addig pároltuk, amíg a gőz már nem volt lúgos. A kapott maradékot forgó rendszerű vákuum bepárlóban, 80-90 ’C hőmérsékleten szárazra pároltuk, és a porformájú maradékot éterrel felvettük, majd finoman elporítottuk, és leszűrtük. A kapott terméket megszárítottuk, és így 6,814 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc (A rendszer): ranitidin Rf=0,3 bizmut-citrát Rf=0.
NMR (DMSO-d6): 2,57 (2H, d, CH2CO 1/2 AB-je),
2,8-2,9 (m, CH,NH, CH2CH2S és CH2CO 1/2 ABje), 2,87 [s, (CH3)2N+], 3,47 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 és 6,67 (2H, d+d, furán = CH's).
IR max(Nujol) 3454 (-OH), 3267 és 3200 (-NH-), és
1620, 1570 és 1260 [-NHC(=CHNO2NH]+-CO2])
Elemanalízis a C13H22N4O3SC6H5BiO7.0,34H2O kép-
let alapján: C% H% N% O% S% Bi%
Számított: 31,75 3,88 7,80 23,02 4,46 29,1;
Talált: 31,54 4,04 8,02 23,31 4,32 28,0.
Víztartalom: 0,85% H2O = 0,34 mól.
3. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fitranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása ml vízben elegyített 44,0 g ranitidint és 40,0 g bizmut-citrátot melegítettünk 90-95 ’C hőmérsékleten, 3 órán át. Az opálos oldatot leszűrtük, 20 ml vízzel hígítottuk, és 23 perc alatt 2,4 liter ipari, denaturált alkoholt (IMS) adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót 15 percig melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kapott csapadékot szűrtük, 2x200 ml IMS-sel mostuk, és vákuumban, 40 ’C hőmérsékleten megszárítottuk. így 63,0 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf = 0,49 bizmut-citrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
4. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)koinplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása ml, 1 mólos vizes ammónia oldatot és 92 ml vizet tartalmazó elegyben szuszpendált 55,7 g bizmutnitráthoz hozzáadtunk 44,0 g ranitidit. A szuszpenziót 90 ’C hőmérsékleten melegítettük 5 percig, és a kapott, opálos oldatot leszűrtük, és 10 ml vízzel hígítottuk. A 195 ml-re hígított oldatból szóró szárítással nyertük ki a 10,3 g, cím szerinti terméket.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf = 0,49 bizmut-citrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
5. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-arnino)-metil]-2-fitranil)-metil>-tio/-etil»-N,-metil-2-nitro-2,2-etén-diamin[R(R*R*)]-2,3-dihidrOXÍ-bután-dioát-biz· mut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-tartarát) előállítása ml vízben szuszpendált 2,02 g bizmut-tartaráthoz 5,02 g ranitidint adtunk, és az elegyet keverés mellett enyhén melegítettük feloldódásig. Az oldatot Hyflo-n leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, így vastag, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyből további bepárlással habos szilárd anyag képződött. Ezt az anyagot 3x50 ml metanolban oldottuk, majd újra bepároltuk, és a gumiszerű maradékot 3x50 ml, forró metanollal extraháljuk. A
HU 211 173 A9 kapott, fél-szilárd maradékot addig dörzsöltük 20 ml metanollal, amíg krémszínű szuszpenzió keletkezett, amelyet leszűrtünk. A maradékot 20 ml metanollal finom szuszpenzióvá dörzsöltük, majd leszűrtük, és a maradékot metanollal, majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 1,853 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-tartarát Rf = 0
IRmax(KBr): 3600-2000 (komplex sáv sorozat, -NH+ -OH), 1750-1500 [sáv sorozat,
-NHC(=CHNO2)NH- + -CO2-+-CO2H], és 1233 [-NHC=(CHNO2)NH-] cm-'.
Elemanalízis a C13H22N4O3SC4H3O6BiO,33
CgH9BiOI2.0,15 CH3OH képlet alapján:
C% H% N% 0% S%
Számított: 28,22 3,42 6,65 24,90 3,81;
Talált: 28,03 3,59 6,84 24,85 3,87.
NMR elemzés: 0,15 mól metanol,
6. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fitranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin-2hidroxi-1,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+(komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-agaricinát”) előállítása ml vízben elegyített 4,26 g bizmut-agaricinátot (amely 0,1 mól agaricinsavat és 0,11 mól vizet tartalmaz) és 3,77 g ranitidint melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az oldathoz 15 ml vizet adtunk, és tovább melegítettük 1 órán át. Az opálos folyadékot Hyflo-n fonón leszűrtük, és a szűrletet etanol hozzáadása után szárazra pároltuk. A kapott gumis maradékot 3x30 ml etanolból újra bepároltuk, és így gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 50 ml etanolban oldottuk, és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, és ismét gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 70 ml forró acetonnal összekevertük, majd 10 percig melegítettük, és a felszínen lévő folyadékot leöntöttük. Ezt az eljárást megismételtük, a kapott fél-szilárd anyagot 50 ml acetonnal mostuk, és így finom szuszpenziót kaptunk. Ezt leszűrtük, a maradékot jól átmostuk acetonnal, és így 4,69 g, barnássárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-agaricinát agaricinsav Rf = 0.
15:5:1:1 térfogatarányú kloroform:metanol:ecetsav:víz rendszerben: Rf = 0,3 (ranitidin) detektálás:ultraibolya, jód-platinát, kálium-permanganát és bróm-krezol zöld folt; és Rf=0,6 (agaricinsav) detektálás: bróm-krezol zöld folt.
Elemanalízis a C35H59N40|0SBiO,05C22H4o07.0,5H20 képlet alapján:
C% H% N% O% S%
Számított: 44,85 6,46 5,80 17,96 3,32;
Talált: 45,37 6,50 5,36 17,43 3,01
Víztartalom: 1,04% H2O = 0,5 mól.
7. példa
N-«2-/<{5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-fitranil}-metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diaminN,N'-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil(-glicin]-bizmut(3+(komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-EDTA ’’) előállítása ml vízhez 2,99 g bizmut-EDTA-t és 2,2 g ranitidint adtunk, és az elegyet a komponensek feloldódásáig melegítettük. A keletkezett, kis mennyiségű csapadékot Hyflo-n leszűrtük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot 2x15 ml metanolból újra bepároltuk. A maradékot feloldottuk 20 ml forró metanolban, és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. A szűrletet szárazra pároltuk, és a kapott, fél-szilárd anyagot 10 ml metanolban oldottuk. Az oldatot lehűtöttük, így az oldatból olajos anyag vált ki. Ezt követően az elegyet 60 órán át hagytuk állni, és így fehér, szilárd anyag keletkezett, amelyet leszűrtünk, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanolban újra szuszpendáltuk, leszűrtük, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanollal újra szuszpendáltuk, leszűrtük, a maradékot etanollal majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 3,786 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A tennék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-EDTA Rf = 0
Elemanalízis a C13H22N4O3SC10Hi3BiN2O8H2O képlet alapján:
C% H% N% s% Bi%
Számított: 33,26 4,49 10,12 3,86 25,2;
Talált: 33,57 4,45 10,09 3,70 24,0.
Víztartalom: 2,24% H2O = 1,0 mől.
A következő A-D. példákban a hatóanyagként elsősorban ranitidin-bizmut-citrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények találmányunk szerinti előállítási eljárását mutatjuk be.
A. példa
Tabletta készítmény előállítása
Tablettákat állítottunk elő közvetlen préseléssel vagy nedves granulálással a következőkben ismertetésre kerülő összetevőkből és eljárással.
A tabletták bevonhatók megfelelő filmképző anyagokkal, mint például hidroxi-propil-cellulózzal. A bevonásra valamilyen, hagyományos eljárást alkalmazhatunk.
(i) Közvetlen préselés
A tabletta készítmény a következő anyagokat tartal-
mázzá:
Komponens mg/tabletta
hatóanyag 380
laktóz 145
mikrokristályos cellulóz 140
térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 28
magnézium-sztearát 7
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 500 μιηes szitán leszitáltuk, és megfelelő keverő berendezésben összekevertük. A magnézium-sztearátot 250 gm6
HU 211 173 A9 es szitálás után adtuk hozzá a keverékhez. A keveréket ezután megfeleld nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
(ii) Nedves granulálás
A tabletta készítmény a következő anyagokat tártál- 5
mázzá:
Komponens mg/tabletta
hatóanyag 380
laktóz 215
előzselézett keményítő 70
térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 28
magnézium-sztearát 7
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, a laktózt, és az előzselézett keményítőt összekevertük, és vízzel granuláltuk. A nedves 15 masszát megszárítottuk, és megőröltük. A magnéziumsztearátot és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 250 μιη-es szitán leszitáltuk, majd a granulátummal összekevertük. A kapott keveréket megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük. 20
B. példa
Szopogatható/rágható tabletta előállítása
Tabletta készítményeket állítottunk elő a következő eljárásokkal:
i) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk elő:
Komponens mg/tabletta hatóanyag 380 poli(vinil-pirrolidon) 28 édesítő/ízesítő szer kívánság szerint magnézium-sztearát 7 mannit; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, az édesítő/ízesítő szert és a mannitot összekevertük, és a poli(vinil-pirrolidon)-nal granuláltuk. A masszát megszárítottuk, megőröltük, és összekevertük a 250 μπι-es szitán átszitált magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumot megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
ii) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk
elő:
Komponens mg/tabletta
Hatóanyag 380
hidroxi-propil-metil-cellulóz 20
magnézium-sztearát 7
ízesítő szer kívánság szerint
xilitol; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, a xilitolt, és az ízesítő szert összekevertük, majd vizes etanolban oldott hidroxi-propil-metil-cellulózzal granuláltuk. A granulátumot megőröltük, magnézium-sztearáttal (250 μιη-es szitán átszitálva) összekevertük, és megfelelő nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
C. példa
Kapszulák előállítása
Kapszulákat állítottunk elő a következő eljárásokkal: i) Az előállítást a következő anyagokból végeztük: 60
Komponens mg/kapszula hatóanyag 380 előzselézett keményítő 65 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 450
A hatóanyagot és az előzselézett zselatint 500 pmes szitán leszitáltuk, összekevertük, majd az így kapott keveréket összekevertük az előzőleg 250 μιη-es szitán leszitált magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
ii) Az előállítás a következő anyagokból végeztük:
Komponens mg/kapszula hatóanyag 380 laktóz 75 poli(vinil-pirrolidon) 20 térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 20 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 500
A hatóanyagot és a laktózt összekevertük, és a keveréket poli(vinil-pirrolidon) oldattal benedvesítettük. A kapott masszát megszárítottuk, megőröltük, majd összekevertük a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-nal és a magnézium-sztearáttal (250 μιη-es szitán leszitálva). A kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
D. példa
Szájon át alkalmazandó szirup előállítása A szirupot a következő összetevőkből állítottuk elő:
Komponens mennyiség (mg)
hatóanyag 380
hidroxi-propil-metil-cellulóz 45
propil-hidroxi-benzoát 1,5
butil-hidroxi-benzoát 0,75
szaccharin-nátrium 5
szorbit oldat 1,0 ml
megfelelő puífer anyagok szükség szerint
megfelelő ízesítő szerek kívánság szerint
ionmentes víz, kiegészítő mennyiség ; 10,0 ml-re
A hidroxi-propil-metil-cellulózt és a hidroxi-benzoátokat egy adag forró vízben szuszpendáltuk, majd az oldatot hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az ömledékszerű oldathoz ezután hozzáadtuk a szacharin-nátriumot, az ízesítő szereket és a szorbitol oldatot. A maradék vízben feloldottuk a hatóanyagot, majd ezt az ömledékszerű oldathoz adtuk. A pH stabil tartományban való beállítására szükség szerint megfelelő puffer oldatokat alkalmaztunk. Az oldatot ezután a megfelelő térfogatúra hígítottuk, majd leszűrtük, és megfelelő edényekbe töltöttük.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Ranitidinből és bizmutnak valamely karbonsav komplexéből alkotott sók és ezek szolvátjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy a karbonsav a ranitidinnel történő sóképzéshez szükséges karboxilcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot tartalmaz.
    HU 211 173 A9
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti só, amelyben karbonsavként citromsav, borkősav, etilén-diamin-tetraecetsav, propil-citromsav vagy agaricinsav van jelen.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti só, amelyben karbonsavként citromsav vagy borkősav van jelen.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti só, amelyben karbonsavként citromsav van jelen.
  6. 6. N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil}metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
  7. 7. N-«2-/< {5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin -[(R-R*R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
  8. 8. {N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-fiiranil}metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin}-2hidroxi-1,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
  9. 9. N-«2-/< {5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} metil>-tio/-etil»-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-N, N-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]-bizmut(3+)komplex és szolvátjai.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek valamely 1-9. igénypont szerinti sót, továbbá legalább egy gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az orális beadásra szánt formában van elkészítve.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az tabletta formájában van elkészítve.
  13. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egységdózisokat képez, amelyek 100 mg-1 g sót tartalmaznak egységdózisként.
  14. 14. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egységdózisok 100-800 mg sót tartalmaznak egységdózisonként.
  15. 15. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az egységdózisok 150-600 mg sót tartalmaznak egységdózisként.
  16. 16. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az {N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil} -metil>-ti o/-etil »-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin -2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplexet vagy ennek szolvátját, továbbá legalább egy gyógyászatilag megfelelő segéd- vagy vivőanyagot tartalmaz.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az orális beadásra szánt tabletta formában van elkészítve.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy azok egységdózis formában 100-800 mg komplexet vagy ennek szolvátját tartalmazzák.
  19. 19. Az 1-9. igénypont szerinti sók, hatóanyagként történő alkalmazásra.
  20. 20. Eljárás az 1-9. igénypontban definiált sók előállítására, azzal jellemezve, hogy ranitidint megfelelő oldószerben bizmut-karbonsav-komplexszel reagáltatunk, majd az így keletkezett sót az oldatból elkülönítjük.
  21. 21. Eljárás N-«2-/<{5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil} -metil>-tio/-etil »-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-di amin-2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+) -komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy ranitidint bizmutnak citromsavval képzett komplexével reagáltatjuk megfelelő oldószerben, majd az így keletkezett sót az oldatból elkülönítjük.
  22. 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet alkalmazunk.
  23. 23. A 20-22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük.
  24. 24. A 20-22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40-100 ’C hőmérsékleten végezzük.
  25. 25. Ranitidinből és bizmutnak valamely karbonsavval képzett komplexéből alkotott só vagy ezen sónak szolvátja, azzal jellemezve, hogy a só ranitidinnek valamely bizmut-karbonsav-komplexszel történő reakciója útján lett előállítva.
  26. 26. Ranitidin-bizmut-citrát vagy ennek egy szolvátja, ami ranitidinnek valamely bizmut-citromsav-komplexével készült.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest
    A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető
    ARCANUM Databases - BUDAPEST
HU95P/P00186P 1988-07-18 1995-06-12 Ranitidine derivatives HU211173A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888817098A GB8817098D0 (en) 1988-07-18 1988-07-18 Chemical compounds
GB898904686A GB8904686D0 (en) 1989-03-01 1989-03-01 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211173A9 true HU211173A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26294175

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893595A HU206104B (en) 1988-07-18 1989-07-17 Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00186P HU211173A9 (en) 1988-07-18 1995-06-12 Ranitidine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893595A HU206104B (en) 1988-07-18 1989-07-17 Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5008256A (hu)
JP (1) JP2523185B2 (hu)
KR (1) KR0122598B1 (hu)
CN (1) CN1022626C (hu)
AT (1) AT398200B (hu)
AU (1) AU632052B2 (hu)
BE (1) BE1003254A5 (hu)
CA (1) CA1332610C (hu)
CH (1) CH679582A5 (hu)
CY (1) CY1650A (hu)
DE (1) DE3923638C2 (hu)
DK (1) DK168381B1 (hu)
EG (1) EG19368A (hu)
ES (1) ES2014175A6 (hu)
FI (1) FI90538C (hu)
FR (1) FR2634122B1 (hu)
GB (1) GB2220937B (hu)
GR (1) GR1000431B (hu)
HK (1) HK61392A (hu)
HU (2) HU206104B (hu)
IE (1) IE61076B1 (hu)
IL (1) IL91005A (hu)
IT (1) IT1231481B (hu)
LU (2) LU87557A1 (hu)
MX (1) MX174145B (hu)
MY (1) MY104055A (hu)
NL (2) NL192604C (hu)
NO (2) NO176319C (hu)
NZ (1) NZ229958A (hu)
PL (1) PL162391B1 (hu)
PT (1) PT91188B (hu)
SE (1) SE468715B (hu)
SG (1) SG51992G (hu)
YU (1) YU47021B (hu)
ZW (1) ZW8689A1 (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3874917T2 (de) * 1987-03-09 1993-03-04 Procter & Gamble Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen.
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
AU641903B2 (en) * 1988-10-26 1993-10-07 Glaxo Group Limited Carboxylic acid derivatives
GB9004328D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9009240D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0540613T3 (da) * 1990-07-20 1996-04-01 Tillotts Pharma Ag Produkter og fremgangsmåder til behandling af fordøjelseskanalen
GB9019875D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US5192752A (en) * 1991-01-14 1993-03-09 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate
US5128140A (en) * 1991-01-14 1992-07-07 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions
GB9120131D0 (en) * 1991-09-20 1991-11-06 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE69228738D1 (de) * 1991-12-06 1999-04-29 Glaxo Group Ltd Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten
AU1671295A (en) * 1994-12-19 1996-07-10 Lauteral Limited Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds
CN1177357A (zh) * 1995-01-26 1998-03-25 耐克麦德英梅金公司 铋化合物
GB9501560D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Nycomed Imaging As Contrast agents
EP1035192A1 (de) * 1999-01-26 2000-09-13 Stefan Graichen Additiv für einen Kühlschmierstoff
CN1102585C (zh) * 1999-04-28 2003-03-05 常州兰陵制药有限公司 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法
US20060100271A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Keith Whitehead Stabilized aqueous ranitidine compositions
CN100402514C (zh) * 2006-08-01 2008-07-16 丽珠医药集团股份有限公司 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
CN101484132A (zh) * 2007-07-09 2009-07-15 柏树制药公司 具有合意口味的雷尼替丁制剂
CN102408398B (zh) * 2011-09-20 2012-12-05 江苏汉斯通药业有限公司 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法
US9731999B2 (en) 2011-09-23 2017-08-15 Iqbal Gill Chemical admixtures for hydraulic cements
ES2426539B1 (es) * 2012-04-18 2014-09-09 Dr Healthcare España, S. L. Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd)
CN103896888B (zh) * 2014-03-28 2015-11-18 常州兰陵制药有限公司 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
CN107382921A (zh) * 2017-07-28 2017-11-24 常州兰陵制药有限公司 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
FR2531706A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
BE905235A (fr) * 1986-08-05 1986-12-01 Hasunor Ag Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation.
IT1215325B (it) * 1987-01-07 1990-02-08 Barisintex Sa Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione.
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
DE3874917T2 (de) * 1987-03-09 1993-03-04 Procter & Gamble Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen.
DE3710462A1 (de) * 1987-03-30 1988-10-13 Heumann Pharma Gmbh & Co Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes
GB9004328D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LU87557A1 (fr) 1990-07-24
GB8916288D0 (en) 1989-08-31
FI893448A (fi) 1990-01-19
FI90538B (fi) 1993-11-15
DE3923638C2 (de) 1995-11-23
ZW8689A1 (en) 1990-02-21
NZ229958A (en) 1991-09-25
DK351789A (da) 1990-01-19
NL8901840A (nl) 1990-02-16
HK61392A (en) 1992-08-21
GB2220937B (en) 1991-11-27
FR2634122A1 (fr) 1990-01-19
DK351789D0 (da) 1989-07-17
NL970046I1 (nl) 1998-03-02
FR2634122B1 (fr) 1993-11-19
NO1998007I1 (no) 1998-02-05
MX174145B (es) 1994-04-25
ATA172889A (de) 1994-02-15
DK168381B1 (da) 1994-03-21
CH679582A5 (hu) 1992-03-13
MY104055A (en) 1993-10-30
MX16829A (es) 1993-10-01
JPH02117684A (ja) 1990-05-02
LU88722I2 (fr) 1996-08-23
JP2523185B2 (ja) 1996-08-07
SE8902550D0 (sv) 1989-07-17
FI893448A0 (fi) 1989-07-17
NL192604C (nl) 1997-11-04
FI90538C (fi) 1994-02-25
HU206104B (en) 1992-08-28
GR1000431B (el) 1992-07-30
CY1650A (en) 1992-12-11
AU632052B2 (en) 1992-12-17
IE61076B1 (en) 1994-09-21
CN1039419A (zh) 1990-02-07
AU3817889A (en) 1990-01-18
NL970046I2 (nl) 1998-04-01
US5008256A (en) 1991-04-16
SE8902550L (sv) 1990-01-19
YU142789A (en) 1991-04-30
GB2220937A (en) 1990-01-24
IL91005A (en) 1994-10-07
NO176319C (no) 1995-03-15
AT398200B (de) 1994-10-25
SG51992G (en) 1992-07-24
IL91005A0 (en) 1990-02-09
NO892936L (no) 1990-01-19
KR910002826A (ko) 1991-02-26
EG19368A (en) 1995-02-28
IE892309L (en) 1990-01-18
HUT52082A (en) 1990-06-28
NO176319B (no) 1994-12-05
NO892936D0 (no) 1989-07-17
NL192604B (nl) 1997-07-01
KR0122598B1 (ko) 1997-11-13
CN1022626C (zh) 1993-11-03
ES2014175A6 (es) 1990-06-16
PT91188B (pt) 1995-03-01
CA1332610C (en) 1994-10-18
PT91188A (pt) 1990-02-08
PL162391B1 (pl) 1993-10-30
DE3923638A1 (de) 1990-03-01
GR890100454A (en) 1990-06-27
IT8948196A0 (it) 1989-07-17
YU47021B (sh) 1994-11-15
BE1003254A5 (fr) 1992-02-11
IT1231481B (it) 1991-12-07
SE468715B (sv) 1993-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211173A9 (en) Ranitidine derivatives
KR0148480B1 (ko) 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물
HU193557B (en) Process for preparing salts of omeprazole
JPH0826984A (ja) Ｌ−カルニチン塩を含む組成物
JPH04217676A (ja) カルボン酸誘導体
JPH05117259A (ja) カルボン酸誘導体
EP2024316B9 (en) Crystalline leukotriene b4
JP5797370B2 (ja) 置換された５員アザシクロの新規塩およびタンパク質老化に関連する疾患の治療におけるその使用
RU2114857C1 (ru) Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат
SI8911427A (sl) Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin
SK279173B6 (sk) Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm
JPH06306032A (ja) アズロイルアミノ酸誘導体
DD291554A5 (de) Verfahren zur herstellung von salzen eines furanderivates
BG61302B1 (bg) n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му