PL162391B1 - lub jej solwatu PL PL PL - Google Patents
lub jej solwatu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL162391B1 PL162391B1 PL28062889A PL28062889A PL162391B1 PL 162391 B1 PL162391 B1 PL 162391B1 PL 28062889 A PL28062889 A PL 28062889A PL 28062889 A PL28062889 A PL 28062889A PL 162391 B1 PL162391 B1 PL 162391B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bismuth
- methyl
- complex
- ranitidine
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 title 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 bismuth carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3].[Bi+3] LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K triazanium;bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;bismuth Chemical compound [Bi].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CBr)C=C1 MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H dibismuth;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- QGWDKKHSDXWPET-UHFFFAOYSA-E pentabismuth;oxygen(2-);nonahydroxide;tetranitrate Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[Bi+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QGWDKKHSDXWPET-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPMWECHNTUXJE-UHFFFAOYSA-N 1-n'-methyl-2-nitrobut-1-ene-1,1-diamine Chemical class CCC([N+]([O-])=O)=C(N)NC PVPMWECHNTUXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNDGWJPDOHOGCX-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-1,2,3-nonadecanetricarboxylic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C(=O)O)C(O)(C(=O)O)C(=O)O RNDGWJPDOHOGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 208000015877 Duodenal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N bismuth sodium Chemical compound [Na].[Bi] FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- VQPCQWLJWPSVAC-UHFFFAOYSA-N bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Bi].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VQPCQWLJWPSVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018595 duodenum disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania soli ranitydyny i kompleksu bizmutu z kwasem karboksylowym lub jej solwatu, znamienny tym, ze ranitydyne poddaje sie reakcji z kompleksem bizmut-kwas karboksylowy w wodzie, w podwyzszonej temperaturze i utworzona sól wyodrebnia sie z roztworu. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli ranitydyny i kompleksu bizmutu z kwasem karboksylowym lub jej solwatu. Sole te działają na receptory histaminowe i dzięki temu mają zastosowanie w medycynie.
Ranitydyna jest uzgodnioną nazwą N-{2--/{5-I/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo}metylo/tto]etylo}-N'-metyio-2-nitro-l,l,-etenodiammy, która wraz zjej dopuszczalnymi fizjologicznie solami została opisana w brytyjskim opisie patentowym nr 1 565966. W opisie tym znajduje się omówienie dopuszczalnych fizjologicznie soli tworzonych z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Sole takie obejmują chlorowodorki, bromowodorki i siarczany oraz sole tworzone z alifatycznymi kwasami mono- i dikarboksylowymi, takimi jak octany, maleiniany i fumarany.
Ranitydyna jest silnym Hz-amagonistą histaminowym i w postaci soli chlorowodorowej, ma szerokie zastosowanie w leczeniu chorób, w których korzystne jest obniżanie kwasowości w żołądku. Chorobami takimi są owrzodzenia dwunastnicy i żołądka, zarzucanie wsteczne przełyku i zespół Zollingera-Ellisona. Ranitydyna może być również używana profilaktycznie w zabiegach
162 391 3 chirurgicznych i w leczeniu stanów uczuleniowych i zapalnych, w których jak wiadomo, histamina gra rolę pośrednika.
Sole i preparaty bizmutu, takie jak cytrynian bizmutu, cytrynian bizmutowo amonowy, winian sodowo bizmutylowy, kwaśny winian, bizmutowo sodowy, kwaśny roztwór bizmutu, stężony roztwór bizmutu oraz roztwór cytrynianu bizmutu i amonu, opisane na przykład w The British Pharmaceutical Cadex (1949), są używane od dawna jako substancje odkwaszające w leczeniu nadkwasowości i zaburzeń trawiennych. Ponadto, zanim poznano H--atagonisty histaminowe, które obecnie je zastępują, preparaty bizmutu stosowano w leczeniu choroby wrzodowej przewodu żołądkowo-jelitowego.
W ostatnich latach pojawił się dowód, że Campylobacter pylori jest związany z histologicznym nieżytem żołądka, niewrzodowymi zaburzeniami trawiennymi i niskim poziomem kwasu solnego w żołądku, jak również może być związany z patogenezą choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.
Campylobacter pylori jest wrażliwy na związki bizmutu, takie jak podcytrynian bizmutu (na przykład w postaci dwucytrynianobizmutanu trójpotasowego) i podsalicylan bizmutu.
Wiele wspomnianych wyżej związków bizmutu to kompleksy kwaśne utworzone z bizmutu i kwasu karboksylowego, takiego jak kwas cytrynowy i winowy albo ich sole z amoniakiem lub metalem alkalicznym. Obecnie stwierdzono, że zasadowa, H--antagonistyczna wobec histaminy ranitydyna tworzy sole z takimi kompleksami, a otrzymane produkty mają użyteczny i korzystny profil aktywności.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarza się takie właśnie nowe sole ranitydyny i kompleksu bizmutu z kwasem karboksylowym, jak również solwaty takich soli. Odpowiednimi kwasami karboksylowymi są te, które mają zdolność tworzenia kompleksu z bizmutem, które to kompleksy z kolei mają zdolność tworzenia soli z ranitydyną.
Kwasami karboksylowymi mającymi zdolność tworzenia kompleksów z bizmutem, czyli kompleksów bizmut-kwas karboksylowy, do stosowania w sposobie według wynalazku mogą być na przykład kwasy karboksylowe, które zawierają co najmniej trzy grupy funkcyjne poza grupą karboksylową, uczestniczącą w tworzeniu soli z ranitydyną. Spośród trzech lub większej liczby pozostałych grup funkcyjnych, trzy, które mogą być na przykład grupami karboksylowymi i/lub hydroksylowymi, będą, zdolne do kompleksowania się z trójwartościowym bizmutem, dając trójwartościowy kompleks bizmutu.
W przypadkach, gdy kwas karboksylowy może wykazywać izomerię optyczną i/lub geometryczną, sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery optyczne i racematy i/lub izomery geometryczne. Solwaty, w tym hydraty, są również wytwarzane sposobem według wynalazku.
Przykładami stosowanych kwasów karboksylowych, które są zdolne do tworzenia kompleksów z bizmutem, użytecznych w sposobie według wynalazku, są kwas cytrynowy, winowy, i etylenodiaminotetraoctowy. Dalszymi przykładami odpowiednich kwasów karboksylowych są kwas propylocytrynowy i agarycynowy. Korzystny jest kwas winowy, a szczególnie korzystny jest kwas cytrynowy. Kwas agarycynowy jest dalszym korzystnym kwasem do stosowania w sposobie według wynalazku.
Solami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
kompleks bizmut /3+/2-hydroksy-1,2,3-propanotnkarboksylan N-{ 2--//5--/d ime ty loam ino/metylo]-2-furanylo}metylo/tio]etylo}-N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy, znany również jako ranitydynocytrynian bizmutu, kompleks bizmut /3+//[R-/R*Rx/]-2,3-dihydroksybutanodionian N-{2-l/{5-l/dimetyloamil no/metylo]-2-furanylo-metylo/tio]etylo--N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy, znany również jako ranitydynowinian bizmutu, kompleks bizmut /3+/2-hydroksy-l,2,3-nonadekanotrikarboksylan N-{2-l/{5-l/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo-nletylo/tio]etylo--N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy, znany również jako ranitydynoagarycynian bizmutu i kompleks bizmut /3+/N,N'-etanodiy[o-bis-[N-/karboksymelyloggiicynian]N-{2-[/{5-[/dimeryloamino/metyIo]l2-furanylo-metylo/tio]-erylo--N'-metylo-n-nitro-l,l-erenodiaminy, znany również jako ranitydyno-EDTA bizmut.
162 391
Korzystnymi solami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
kompleks bizmut/3+/2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylanN-{2-[/{5-[/dimetyloamino/metylo]-2-furanyIo}metylo/tio]etylo}N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy, znany również jako ranitydynocytrynian bizmutu i kompleks bizmut /3+/[R-/RxR*/--2,3-dihydroksybutanodionian N-{2-[/{5--/dimetyloamino/metylo--2-furanyloimetylo/tio-etyloj-N'-metylo-2-nitro-l,l-erenodiaminy, znany również jako ranitydynowinian bizmutu.
Inną korzystną solą wytwarzaną sposobem według wynalazku jest kompleks bizmut /3+/2hydroksy-1,2,3-nonadekanotrikarboksylan N-{2-[/{5-[/dimeryloamino/metylo]-2-furanylo}merylo/tio-etyloj-N^metylo-ż-nitro-lJ-etenodiaminy, znany również jako ranitydynoagarycynian bizmutu.
Ranitydynocytrynian bizmutu jest szczególnie korzystnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku.
Sole wytworzone sposobem według wynalazku mają szczególnie korzystne połączenie właściwości leczniczych dla leczenia zaburzeń żołądkowo jelitowych, zwłaszcza wrzodu trawiennego i innych stanów chorobowych żołądka i dwunastnicy, na przykład nieżytu żołądka i niewrzodowych zaburzeń trawiennych.
Sole wytwarzane sposobem według wynalazku mają więc przeciwwydzielnicze właściwości H^-antagonistyczne związane z ranitydyną wraz z aktywnością przeciwbakteryjną w stosunku do Campylobacter pylori. Ponadto sole te mają właściwości cytoochronne. Są one również aktywne p;-.eciw ludzkim pepsynom żołądkowym ze szczególnym inhibitowaniem pepsyny 1, izozymu pepsynowego związanego z wrzodem trawiennym. Aktywność przeciwwydzielniczą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano in vivo wywołanego histaminą wydzielania kwasu żołądkowego u psa z kieszonką Heindenhaina. Aktywność przeciwbakteryjną omawianych soli przeciw Campylobacter pylori i ich zdolność do inhibitowania pepsyn ludzkich wykazano in vitro, a ponadto wykazano in vivo aktywność przeciwbakteryjną wobec drobnoustrojów podobnych do Campylobacter, prowadząc doświadczenia na fretkach. Aktywność cytoochronną wykazano in vivo przez udowodnienie zdolności soli do inhibitowania zmian chorobowych żołądka, które wywołano u szczurów etanolem.
Dalszą cechą soli wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich rozpuszczalność w wodzie i zdolność tworzenia trwałych roztworów wodnych. W zwykłych warunkach wiele soli i kompleksów bizmutu, wliczając te, które tworzą się z kwasami karboksylowymi takiego typu, jak używane w sposobie według wynalazku, to substancje nierozpuszczalne. Na przykład cytrynian bizmutu ma rozpuszczalność (w obojętnym roztworze wodnym) zaledwie 0,2% wagowo objętościowych. Natomiast ranitydynocytrynian bizmutu rozpuszcza się w wodzie w ilości większej niż 50% wagowo-objętościowych.
Zaobserwowano właściwości soli wytwarzanych sposobem według wynalazku takich, jak ranitydynocytrynian bizmutu, dowodzą, że są to inne substancje chemiczne, które łatwo odróżnić od zwykłych mieszanin (np. mieszanin otrzymanych przez połączenie składników w stosunkach równomolowych) ranitydyny i kompleksu utworzonego pomiędzy bizmutem i kwasem karooksylowm.
Sole wytwarzane sposobem według wynalazku można także wyróżnić od prostych mieszanin ranitydyny i kompleksu utworzonego z bizmutu i kwasu karboksylowego przez badanie spektroskopowe w podczerwieni. Występuje wiele zmian widma, jeżeli od zwykłej mieszaniny ranitydyny i kompleksu bizmut-kwas karboksylowy przechodzi się do soli wytwarzanej sposobem według wynalazku. Widmo w podczerwieni prostej mieszaniny fizycznej ranitydyny i cytrynian bizmutu na przykład ma większość pików przy długościach am 1131,988 i 603 cm’\ które nie występują w widmie podczerwonym ranitydynocytrynianu bizmutu.
Sposób według wynalazku wytwarzania soli polega na poddaniu ranitydyny reakcji z odpowiednim kompleksem bizmut-kwas karboksylowy (np. cytrynianem bizmutu lub cytrynianem bizmutowo amonowym), w wodzie i oddzieleniu wytworzonej w reakcji soli z roztworu.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się sól utworzoną z ranitydyny i kompleksu bizmutu z kwasem karboksylowym, przy czym sól ta może być w postaci solwatów.
162 391 5
Szczególnym przypadkiem jest wytwarzanie ranitydynocytrynianu bizmutu lub jego solwatów w reakcji ranitydyny z kompleksem bizmutu z kwasem cytrynowym.
Reakcję między ranitydyną i odpowiednim kompleksem bizmut-kwas karboksylowy według wynalazku prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze zawartej w zakresie od 40 do 100°C. Gdy reakcja ta zakończona (czyli gdy mieszanina osiągnie obojętność potwierdzoną wartością pH i/lub rozpuszczenie jest całkowite), zawiesinę bądź roztwór chłodzi się lub sączy, a wytworzoną sól ranitydyny odzyskuje się z przesączu przez odparowanie i następującą po nim ekstrakcję i roztarcie otrzymanej pozostałości z użyciem na przykład alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, ketonu, takiego jak aceton lub eteru, takiego jak eter etylowy. Alternatywnie można bezpośrednio odparować mieszaninę reakcyjną, a następnie ekstrahować i rozpuszczać otrzymaną pozostałość. Dalsze alternatywne postępowanie mające na celu wyodrębnienie wytwarzanej soli obejmuje suszenie rozpyłowe przesączu albo dodanie przesączu (po ewentualnym uprzednim rozcieńczeniu, np. wodą) do odpowiedniego przeciwrozpuszczalnika (np. takiego alkoholu, jak metanol) w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia przeciwrozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną), co powoduje wytrącenie produktu.
Związek wyjściowy, kompleks bizmut-kwas karboksylowy, można wytwarzać na ogół sposobami znanymi z The British Pharmaceutical Codex (1949). Tak więc na przykład zawiesinę odpowiedniej soli bizmutu (np. azotanu bizmutylu) i kwasu karboksylowego (np. kwasu cytrynowego lub winowego) w rozpuszczalniku takim jak woda, ogrzewa się, na przykład, w temperaturze 50 do 100°C. Zakończenie reakcji potwierdza się na przykład przez dodanie jednej kropli mieszaniny do rozcieńczonego roztworu wodnego amoniaku, a jeżeli roztwór jest przezroczysty, to oznacza, że reakcja jest zakończona. Zawiesinę rozcieńcza się następnie wodą, a wytwarzany kompleks bizmut-kwas karboksylowy odzyskuje się przez odsączenie. Cytrynian bizmutowo amonowy można wytwarzać na przykład, w razie potrzeby in situ, przez traktowanie cytrynianu bizmutu odpowiednią ilością wodnego roztworu amoniaku.
Sole wytwarzane sposobem według wynalazku przygotowuje się do podawania dowolnym, dogodnym sposobem. W wyniku takich zabiegów otrzymuje się preparaty farmaceutyczne zawierające sól, przystosowane do użycia w medycynie ludzkiej i w weterynarii. Preparaty przeznaczone do podawania doustnego mogą być przygotowywane znanymi sposobami z użyciem jednego lub kilku dopuszczalnych farmakologicznie nośników lub rozczynników. Tabletki są korzystnym rodzajem preparatów tego typu.
Preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć postać na przykład tabletek (w tym tabletek do żucia lub do ssania) albo kapsułek. Preparaty te wytwarza się, jak wspomniano, znanymi sposobami, w których stosuje się dopuszczalne farmakologicznie rozczynniki, takie jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), napełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub wodorofosforan wapniowy), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkruszające (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodu), albo środki zwilżające (np. laurylosulfonian sodu). Tabletki mogą być powlekane znanymi sposobami.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą być suchą substancją do mieszania przed użyciem z wodą lub innym stosowanym wehiculum. Takie preparaty ciekłe wytwarza się znanymi sposobami z zastosowaniem dopuszczalnych farmakologicznie dodatków, takich jak środki suspendujące (np. syrop sorbitowy, pochodne celulozy lub uwodnione tłuszcze jadalne), środki ułatwiające emulgowanie (np. lecytyna lub akacja), nośniki niewodne (np. olejek migdałowy, oleiste estry, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roślinne) i środki zabezpieczające (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbowy). Preparaty te mogą również zawierać sole buforujące, środki zapachowe, barwiące i słodzące, w zależności od potrzeby.
Proponowane dawki soli wytwarzanych sposobem według wynalazku do podawania wewnętrznego ludziom wynoszą 100 mg do lg, korzystnie 100-800 mg, bardziej korzystnie 150-600 mg składnika czynnego w pojedynczej dawce. Dawkę jednostkową można przyjmować na przykład od jednego do czterech razy dziennie, korzystnie raz lub dwa razy w ciągu dnia. Dokładna dawka
162 391 będzie zależała od charakteru i surowości leczonego stanu chorobowego, jednak zaleca się, żeby dokonywać zmian w rutynowym dawkowaniu, w zależności od wieku i ciężaru ciała pacjenta.
Aktywność przeciwwydzielniczą wykazano in vivo przeciw wywołanemu histaminą wydzielaniu soku żołądkowego w uchyłku Heidenhaina u psa. W tym badaniu ranitydynocytrynian bizmutu podany doustnie w dawce 0,3 mg/kg wywoływał procentowy pik inhibitowania wydzielania kwasu o 77%.
Aktywność przeciwbakteryjna skierowana przeciw Camphylobacter pylori (obecnie znana jako Helicobacter pylori) została wykazana in vitro. Organizm ten (10e jednostek kolonizujących) inokulowano na agarze zawierającym kolejne rozcieńczenia badanego leku, a minimalne stężenie inhibitujące (MIC) zostało ocenione po trzech lub czterech dniach inkubacji w 37°C w warunkach mikroaerofilnych. Zgodnie z tą procedurą ranitydynocytrynian bizmutu i ranitydynowinian bizmutu dały wartości MIC odpowiednio 8 i 16 mcg/ml (wyraźne w stosunkach wagowych obecnego bizmutu).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są na ogół nietoksyczne w dawkach znacznie przewyższających te dawki, w których są one skuteczne leczniczo. Tak więc przykładowo ranitydynocytrynian bizmutu nie daje żadnych objawów toksyczności, jeżeli jest podawany psom w dawce 200 mg/kg w ciągu siedmiu dni.
Należy zwrócić uwagę, że nie ma możliwości dostarczenia danych porównawczych wykazujących bardziej korzystne właściwości związków wytworzonych sposobem według wynalazku niż właściwości leków używanych w podobnym celu. Dane takie nie są do uzyskania, bowiem brak obecnie leków, z którymi takiego porównania można byłoby dokonać. Chociaż związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być uważane za pochodne ranitydyny, to mają one całkowicie nowy profil aktywności, gdyż łączą one w jednej cząsteczce aktywność przeciwwydzielniczą antagonisty H2 z aktywnością przeciwbakteryjną przeciwko Campylobacter pylori.
Nie ma znanych w tej chwili leków, które miałyby taką kombinację właściwości, co czyni omawiane właściwości lecznicze całkowicie nieoczekiwanymi.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Chromatografię cienkowarstwową (t.l.c.) prowadzono na krzemionce eluowanej dichlorometanem:etanolem:0,88 amoniakiem 80:8:1 (układ A) albo octanem etylu:izopropanolem:0,88 amoniakiem i wodą 25:15:4:2 (układ B) i stosując nadfiolet, jodoplatynian i nadmanganian potasu do wykrywania, o ile nie zaznaczono, że stosuje się inne substancje. Przykłady I-IV dotyczą wytwarzania kompleksów bizmutu, a przykłady V-XI wytwarzania soli sposobem według wynalazku.
Przykład I. Kompleks bizmut /3+/kwas 2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylowy (1:1) („Cytrynian bizmutu).
Mieszaninę azotanu bizmutu (22,96 g) i kwasu cytrynowego (33,60g) w wodzie (80 ml) ogrzewano na łaźni parowej, często mieszając, w ciągu 30 minut i po upływie tego czasu 1 kroplę zawiesiny dodano do słabego, wodnego roztworu amoniaku i otrzymano przezroczysty roztwór. Mieszaninę rozcieńczono wodą, odsączono i pozostałość przemywano dobrze wodą, do czasu, aż przesącz był wolny od jonów azotanowych i nadmiaru kwasu cytrynowego. Pozostałość suszono w próżni i otrzymano tytułowy związek (32,18 g).
Analiza dla ΟβΗδΒίΟγ.Ο,Ι IH2O:
Znaleziono: C 18,08 H 1,34 0 28,80 Bi 52,0%
Obliczono: C 18,Oi H 1,32 0 28,44 Bi 5221%
Oznaczenie wody wykazało 0,49% Η2Οξ0,1 1 mola.
Przykład II. Kompleks bizmut /3+/-kwas [R-/RxRx/]-2,3-dihydrok.sybutanodiowy (2:1) („Winian bizmitnu).
Mieszaninę kwasu (+ )-winowego (27 g) i azotanu bizmutylu (8,61 g) w wodzie (50 ml) ogrzewano w temperaturze 90-100°C, mieszając od czasu do czasu, wciągu 30 minut,po którym to czasie małą porcję produktu rozpuszczono całkowicie w słabym, wodnym roztworze amoniaku. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie przesączono i przesącz przemyto dokładnie wodą do czasu, aż przesącz był wolny od substancji rozpuszczalnych w wodzie. Pozostałość suszono w temperaturze 70-80°C w próżni i otrzymano tytułowy związek (14,78 g).
162 391
Analiza dla CaH9BiOi2.0,43H2O:
Znaleziono: C 18,44 H 1,81 0 39,04 Bi 40,0%
Obliczono: C 18,70 H 1^^3 0 38,70 Bi 40,7%
Oznaczenie wody wykazało 1,54% H2O = 0,43 mola.
Przykład III. Kompleks bizmut /3+/kwas 2-hydroksy-l,2,3-nonadekanotrikarboksylowy (1:1) („Agarycynian bizmutu).
Mieszaninę kwasu /-/-2-hydroksy-l,2,3-nonadekanotrikairboksylowego (kwas agarycynowy, 9,15 g) i azotanu bizmutu (5,74 g) w wodzie (50 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C w ciągu 4 godzin. Kwaśną mieszaninę przesączono a pozostałość przemyto dokładnie wodą do czasu, aż przesącz był obojętny. Pozostałość przemyto dokładnie gorącym metanolem (3 X 50 ml), a następnie suszono, otrzymując tytułowy związek (12,286 g).
Analiza dla C22H37Bi07.0,lC22H4o07.0,llH2 O:
Znaleziono: C 43,52 H 6,34 0 18,49 Bi 310)%
Obliczono: C 43,63 H 6,24 0 18,76 Bi 31,4%
Oznaczenie wody wykazało 0,31% H2O = 0,ll mola.
Przykład IV. Kompleks bizmut /3+/-N,N'-1,2-etanodiylobis[N-/karboksymetylo/glicyna] (1:1) („EDTA-bizmut).
Mieszaninę azotanu bizmutu (20,09g) i NlN'-ll2-etanodiylobis[N-/karboksymetylo/giicyny] (EDTA, 17,57g) w wodzie (100 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 2 godziny. Gorącą zawiesinę przesączono, a pozostałość ogrzewano ponownie do temperatury 90-95°C z wodą (4 X 70 ml) do czasu aż prawie wszystkie ciała stałe rozpuściły się. Po każdej ekstrakcji zawiesinę przesączono i silnie kwaśne przesącze odparowywano w próżni do około 70 ml. Mieszaninę z ekstrakcji ochłodzono do temperatury 18°C i wytrącane ciało stałe odsączono i przemyto do czasu uwolnienia go od kwasu azotowego zimną wodą, a następnie etanolem i eterem, po czym suszono, otrzymując tytułowy związek (18,52 g).
Analiza dla Ci9Hi3BiN2Ot.0l5H2O:
Znaleziono: C 23,27 H 2,49 N 5,41 0 26,43 Bi 4,,0%
Obliczono: C :2^^^8 H 2,78 N 5,52 0 26,81 Bi 4^2%
Oznaczenie wody wykazało 1,819% Η2Οξ 0,5 mola.
PrzykładV. Kompleks bizmut /3+/2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylan N-{2-[/{5[/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo }metylo/tio]etylo }-N '-me ey lo-2-nitro-1,1 -etenodiaminy (1:1:1) („Ranitydynocytrynian bizmutu).
Mieszaninę cytrynianu bizmutu (2,08 g) i N-{-2-[/{5--/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo-metylo/tio]-etylo --N'-mttylo-2-nitro-1,1 -etenodiaminy (ranitydyny, 1,57 g) w wodzie (15 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C do czasu, aż zawiesina stała się obojętna wobec papierka wskaźnikowego pH (około 15 minut). Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono nieprzereagowany cytrynian bizmutu (0,657 g). Przesącz odparowano do sucha w próżni i otrzymano twardą żywicę. Do żywicy tej dodano metanol (50 ml) i mieszaninę odparowano, otrzymując pozostałość, którą ogrzewano z metanolem (70 ml) i ochłodzono. Mętny supernatant zdekantowano, a pozostałość roztarto na proszek z metanolem (50 ml) i odsączono zawiesinę. Pozostałość przemyto metanolem i suszono, otrzymując tytułowy związek (1,98 g). T.l.c. (układ A) Rt 0,35 (ranitydyna) i Rt zero (cytrynian bizmutu).
Analiza dla ^9^781^0^.O,lC6H5Bi07.0,16C2H50H.O,48H20:
Znaleziono: C 30,67 H 3,97 N 7,10 0 23,60 S 3,97 Bi 29,0%
Obliczono: C 31,14 H 3,86 N 7,29 0 23,65 H4J7 Bi 29,9%
Przykład VI. Kompleks bizmut /3+/ 2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylan N-{2-[/{5[/dimttyloamino/metylo]-2-furanylo-metylo/tio]ttylo--N'-metylo-2-nitro-1l1-ettnodiaminy (1:1:1) („Ranitydynocytrynian bizmutu).
Do mieszaniny cytrynianu bizmutu (3,98 g) w wodzie (15 ml) dodano wystarczającą ilość wodnego roztworu 0,88 amoniaku w celu rozpuszczenia ciała stałego. Roztwór przesączono przez Hyflo i połączone przesącze i popłuczyny odparowano w próżni. Roztwór ponownie odparowywano z wodą do czasu, aż opary supernatantu nad pozostałością przestały być alkaliczne wobec papierka o zakresie pH 1-14 (woda, 5 X 70 ml). Do roztworu pozostałości w wodzie (30 ml) dodano
162 391 ranitydynę (3,14 g) i utworzony roztwór odparowano do sucha w próżni. Pozostałość rozpuszczalną w wodzie odparowywano ponownie z wodą do czasu, aż nie wykrywano dalszej ilości zasadowych oparów (16 X 80 ml). Pozostałość suszono przez odparowywanie obrotowe w próżni, w temperaturze 80-90°C, i proszkową pozostałość usuwano za pomocą eteru. Pozostałość rozcierano na drobny proszek, który zawieszano w eterze i odsączono. Otrzymano produkt suszono, otrzymując tytułowy związek (6,814g). T.l.c. (układ A) Rf 0,3 (ranitydyna) i Rf zero (Cytrynian bizmutu).
N.m.r. δ (DMSO-de) 2,57 (2H, d, 1/2 AB CH2CO), 2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S i 1/2 AB CH2CO), 2,87 (s, /CH3/2N+ 3,47 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 i 6,67 (2H, d + d, furan = CH).
I.r. frmalcs(ni^jol) 3454 (-OH), 3267 i 3200 (-NH-) i 1620, 1570 i 1260 (-NHC/ = CHNO2/NH- + -CO2_)cm1.
Analiza dla Ci3H22N4O3S.C6HsBiO?.O,3H2O:
Znaleziono: C 31,54 H 4,04 N 8,02 0 23,31 S 4,32 Bi 28,0%
Obliczono: C31,75 H 3,88 N 7,80 0 23,02 S 4,46 Bi 29,1%
Oznaczenie wody wykazało 0,85% H2O = 0,34 mola.
Przykład VII. Kompleks bizmuj/3+/2-hydΓoksy-l,2,3-propanotrikarboksylan N-{2-[/{5[/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo}metylo/tio]etylo}-N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy (1:1:1) („Ranitydynocytrynian bizmutu).
Mieszaninę ranitydyny (44,0 g) i cytrynianu bizmutu (40,0 g) w wodzie (70 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 30 minut. Mętny roztwór przesączono, rozcieńczono wodą (20 ml), a następnie dodano w ciągu 23 minut, podczas mieszania, do przemysłowego spirytusu metylowanego (IMS, 2,4 litra), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano 15 minut, a następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Tytułowy związek (63,0 g) oddzielono przez odsączenie, przemyto IMS (2 X 200 ml) i suszono w próżni, w temperaturze 40°C. T.L.c. (układ B) Rf 0,49 (ranitydyna) i Rf zero (cytrynian bizmutu), wykrywanie: ultrafiolet, jod.
Przykład VIII. Kompleks bizmut /3+/ 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylan N-{2-[/{5[/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo}metylo/tio]etylo}-N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy (1:1:1) („Ranitydynocytrynian bizmutu).
Ranitydynę (44,0 g) dodano do zawiesiny cytrynianu bizmutu (55,7 g) w 1,0 molarnym roztworze wodnym amoniaku (56 ml) i wodzie (92 ml). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 5 minut, a następnie otrzymany mętny roztwór przesączono i rozcieńczono wodą (10 ml). Tytułowy związek (10,3 g) wyodrębniono przez suszenie rozpyłowe otrzymanego roztworu (40 ml całkowitej objętości 195 ml). T.L.c. (układ B)Rf 0,49 (ranitydyna) i Rf zero (cytrynian bizmutu), wykrywanie: ultrafiolet, jod.
Przykład IX. Kompleks bizmut /3+/ [R-/R+R+/]-2,3-dihydroksybutanodionian N-{2-[/{5[/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo}metylo/tio]etylo}-N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy (1:1:1) („Ranitydynowinian bizmutu).
Ranitydynę (5,02 g) dodano do zawiesiny winianu bizmutu (2,02 g) w wodzie (10 ml) i mieszaninę ogrzewano łagodnie, podczas mieszania, do czasu otrzymania roztworu. Roztwór przesączono przez Hyflo i połączone przesącz i popłuczki odparowano w próżni, otrzymując lepką żywicę, która stawała się spienionym ciałem stałym podczas dalszego odparowywania. Substancję tę ponownie odparowano z metanolem (3 X 50 ml) i żywicowatą pozostałość ekstrahowano gorącym metanolem (50 mlX3). Półstałą pozostałość rozcierano z metanolem (20 ml) do czasu utworzenia się drobnej zawiesiny o barwie kremowej, którą odsączono. Pozostałość przekształcono w delikatną zawiesinę przez roztarcie jej z metanolem (20 ml), następnie odsączono i pozostałość przemyto metanolem, a następnie eterem i suszono otrzymując tytułowy związek (1,853 g). T.l.c. (układ A) Rf 0,35 (ranitydyna) i Rf zero (winian bizmutu).
I .r. amax/KBir^ 3600-2000 (kompleks serii prążków, -NH- + -OH), 1750-1500 (serie prążków, -NHC/ = CHNO2 (NH-+-CO2+-CO2H) i 1233 (-NHC/ = CHNO2/^H-)cm'1.
Analiza dla C13H2-N4O3.C4^3O6Bi.0,33C8H9Bίi^12.0,l5CH3OH:
Znaleziono: C 28,03 H 3,59 N 6,84 O 24,85 S 3,87%o
Obliczono: C 28,22 H 3,42 N 6,65 0 24,90 S 3,81%
N.m.r. wykazało 0,15 mola metanolu
162 391 9
Przykład X. Kompleks bizmut /3*/ 2-hydroksy-l,2,3-nonadekanotrikarboksylan N-{2b2«/{5-[/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo}metylo/tio]etylo}-N'-metylo-2-nitro-l,l-etenodiaminy (1:1:1) („Ranitydynoagarycynian bizmutu”).
Mieszaninę agarycynianu bizmutu (zawierającego kwas agarycynowy, 0,1 mola i wodę, 0,11 mola) (4,26 g) i ranitydynę (3,77 g) w wodzie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C w ciągu 4 godzin. Roztwór rozcieńczono wodą (15 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 4 godziny . Opalizującą ciecz przesączono na ciepło przez Hyflo i przesącz odparowano do sucha z użyciem etanolu. Żywicową pozostałość ponownie odparowano z etanolem (3 X 30 ml), otrzymując żywicę, którą rozpuszczono w etanolu (50 ml) i roztwór przesączono przez Hyflo. Połączone przesącz i popłuczki odparowano w próżni, otrzymując żywicę. Żywicę tę mieszano z gorącym acetonem (70 ml) i po ogrzewaniu mieszaniny przez 10 minut zdekantowano supernatant. Postępowanie powtórzono i półstałą pozostałość roztarto z acetonem (50 ml), otrzymując delikatną zawiesinę. Zawiesinę odsączono i pozostałość przemyto dokładnie acetonem i suszono, otrzymując tytułowy związek (4,69 g) jako płowożółte ciało stałe.
Analiza dla C35H59N40i-SBi.O,05C22H4o070,5H20:
Znaleziono: C 45,37 H 6,50 N 5,36 O 17,43 S 3,01%
Obliczono: C3 -44,85 H 6,46 N 5,80 O 17,96 S 332% oznaczenie wody wykazało 1,04% H2O = 0,5 mola
T.l.c. (układ A) Rt 0,35 (ranitydyna) i Rf zero (agarycynian bizmutu/kwas agarydynowy/. T.l.c. (chloroform:metanol:kwas octowy:woda 15:5:1:1) Rf 0,3 (ranitydyna), wykrywanie: ultrafiolet, jodoplatynian, nadmanganian potasu i bromokrezol, zielona plamka i Ri 0,6 (kwas agarycynowy), wykrywanie: bromokrezol, zielona plamka.
Przykład XI. Kompleks bizmut /3'''/N,N'-ttanodiylobis[N-/karboksymetylo/giicynian]N{2-[/{5-[/dimetyloamino/mttylo]-2-furanylo}metylo/tio]ttylo}-N'-metylo-2-nitΓo-1, 1-etenodiaminy (1:1:1) („Ranitydyno EDTA bizmut**).
Do mieszaniny bizmut EDTA (2,99 g) i ranitydyny (2,2 g) dodano wodę (15 ml) i mieszaninę ogrzewano w celu wywołania całkowitego rozpuszczenia. Małą ilość wytworzonego osadu odsączono przez Hyflo. Roztwór odparowano do sucha w próżni, a pozostałość ponownie odparowano z metanolem (2X15 ml). Pozostałość rozpuszczono w ciepłym metanolu (20 ml) i roztwór przesączono przez Hyflo. Przesącz odparowano do sucha, otrzymując ciało półstałe, które rozpuszczono w metanolu (10 ml). Ochłodzenie spowodowało wydzielenie się oleju, a po odstawieniu na 60 godzin utworzył się biały osad. Osad ten odsączono i przemyto metanolem. Ciało stałe zawieszono ponownie w etanolu i odsączono, a pozostałość przemyto metanolem. Ciało stałe jeszcze raz zawieszono w etanolu, odsączono, a pozostałość przemyto etanolem, a następnie eterem i wysuszono, otrzymując tytułowy związek (3,786 g).
T.l.c. (układ A) Rf 0,35 (ranitydyna) i Rf zero (bizmut-EDTA).
Analiza dla C13H-2N403S.C1oH13BiN-O8.H-O:
Znaleziono: C 33,57 H 4,45 N 10,09 S 3,70 Bi 24,0%
Obliczono: C 33,26 H 4,49 N 20,12 S 3,86 Bi 25,2% oznaczenie wody wykazało 2,24% ^0= 1,0 mola.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania soli ranitydyny i kompleksu bizmutu z kwasem karboksylowym lub jej solwatu, znamienny tym, że ranitydynę poddaje się reakcji z kompleksem bizmut-kwas karboksylowy w wodzie, w podwyższonej temperaturze i utworzoną sól wyodrębnia się z roztworu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 40-100°C.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kompleks kwasu karboksylowego, który zawiera co najmniej 3 grupy funkcyjne w cząsteczce, poza grupą karboksylową dostępną dla tworzenia soli z ranitydyną.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kompleks kwasu karboksylowego stosuje się kompleks kwasu cytrynowego, winowego, etylenodiaminotetraoctowego, propylocytrynowego lub aga rycynowego.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się kompleks kwasu cytrynowego lub winowego.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się kompleks kwasu cytrynowego.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli kompleksu bizmut /3+/2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylan-N-{2--/{5--/dimetyloamino/metylo]-2-furanylo}^t^t;^lc^/tio]etylo}I^'-i^e^t;^lc^-^--^itrr^-l,l-etenodiaminy i jej solwatów, ranitydynę poddaje się reakcji z kompleksem bizmutu.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli kompleksu bizmut/3+/[RI/RxR*/]-2,3lhydroksybutanodionianN-{2l[/{5-[/dimeryloamino/metylo]l2lfuranyl lo!metyio/tio]etylo}-IN-Inetyio-2-nitro-I,l-etenodiaminy i jej solwatów, ranitydynę poddaje się reakcji z kompleksem bizmutu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli kompleksu bizmut /3+/2-hydroksy-l ,2,3-nonadekanotrikarboksylan N-{^--/'{i^--/<d^<^^;^ll^ai^i^<^i/metylo]2i furanylo}metyio/tto]etylo}-N'-metyio-2-nitro-I,l-etenodtamtny i jej solwatów, ranitydynę poddaje się reakcji z kompleksem bizmutu.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli kompleksu bizmut /3+/N,Ni-etanodiylo-bis-[N-/karboksymetylo/giicynian]N-{2-[/{5-I/dimetyloamino/metylo]-2-furanyio-metyio/tto]letylo}-N'-metyio-2-nitro-Ill-etenodiaminy i jej solwatów, ranitydynę poddaje się reakcji z kompleksem bizmutu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL162391B1 true PL162391B1 (pl) | 1993-10-30 |
Family
ID=26294175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL28062889A PL162391B1 (pl) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | lub jej solwatu PL PL PL |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5008256A (pl) |
JP (1) | JP2523185B2 (pl) |
KR (1) | KR0122598B1 (pl) |
CN (1) | CN1022626C (pl) |
AT (1) | AT398200B (pl) |
AU (1) | AU632052B2 (pl) |
BE (1) | BE1003254A5 (pl) |
CA (1) | CA1332610C (pl) |
CH (1) | CH679582A5 (pl) |
CY (1) | CY1650A (pl) |
DE (1) | DE3923638C2 (pl) |
DK (1) | DK168381B1 (pl) |
EG (1) | EG19368A (pl) |
ES (1) | ES2014175A6 (pl) |
FI (1) | FI90538C (pl) |
FR (1) | FR2634122B1 (pl) |
GB (1) | GB2220937B (pl) |
GR (1) | GR1000431B (pl) |
HK (1) | HK61392A (pl) |
HU (2) | HU206104B (pl) |
IE (1) | IE61076B1 (pl) |
IL (1) | IL91005A (pl) |
IT (1) | IT1231481B (pl) |
LU (2) | LU88722I2 (pl) |
MX (1) | MX174145B (pl) |
MY (1) | MY104055A (pl) |
NL (2) | NL192604C (pl) |
NO (2) | NO176319C (pl) |
NZ (1) | NZ229958A (pl) |
PL (1) | PL162391B1 (pl) |
PT (1) | PT91188B (pl) |
SE (1) | SE468715B (pl) |
SG (1) | SG51992G (pl) |
YU (1) | YU47021B (pl) |
ZW (1) | ZW8689A1 (pl) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
EP0282132B1 (en) * | 1987-03-09 | 1992-09-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders |
AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IE65964B1 (en) * | 1990-07-20 | 1996-01-24 | Slagel David | Products and processes for the treatment of the alimentary canal |
GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
DE69228738D1 (de) * | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
WO1996019232A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
US6117412A (en) * | 1995-01-26 | 2000-09-12 | Nycomed Imaging As | Non-cluster type bismuth compounds |
GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
WO2009008895A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Cypress Pharmaceutical, Inc. | Pleasant-tasting ranitidine formulation |
CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
WO2015169957A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists |
CN107382921A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
EP0282132B1 (en) * | 1987-03-09 | 1992-09-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders |
IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL162391B1 (pl) | lub jej solwatu PL PL PL | |
US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
KR0148480B1 (ko) | 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 | |
RU2228331C2 (ru) | Нитратные соли гетероциклических соединений, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе | |
US5399556A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
US5229418A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
US4515806A (en) | Furan derivatives and addition salts thereof pharmaceutical compositions and the therapeutical applications thereof | |
RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
EP0177463B1 (en) | Derivatives of 2-amino-thiazole having an acid secretion inhibiting activity | |
JPS6335631B2 (pl) | ||
FI70894B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/2-(dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl/-3-pyridinkarboxamid-oxid och dess salter | |
CZ285821B6 (cs) | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli | |
HU196584B (en) | Process for producing 4-phenyl-2-oxo-2-butenoic acid derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
US4486429A (en) | Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them | |
SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
JPH0688974B2 (ja) | 2−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 |