NO176319B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive furanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive furanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO176319B NO176319B NO892936A NO892936A NO176319B NO 176319 B NO176319 B NO 176319B NO 892936 A NO892936 A NO 892936A NO 892936 A NO892936 A NO 892936A NO 176319 B NO176319 B NO 176319B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bismuth
- methyl
- ranitidine
- water
- complex
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 title description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 32
- -1 bismuth carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QMQAJVTVGIUPJS-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n'-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN(C)C(N)=C[N+]([O-])=O)O1 QMQAJVTVGIUPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical class [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 37
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K bismuth;(e)-1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K 0.000 description 11
- 229960004696 ranitidine bismuth citrate Drugs 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3].[Bi+3] LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 4
- SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H dibismuth;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;bismuth Chemical compound [Bi].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 2
- YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L bismuth;sodium;(2r,3r)-2,3-dioxidobutanedioate Chemical compound [Na+].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K triazanium;bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLLAJOLFPOWVLQ-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 DLLAJOLFPOWVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNDGWJPDOHOGCX-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-1,2,3-nonadecanetricarboxylic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C(=O)O)C(O)(C(=O)O)C(=O)O RNDGWJPDOHOGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- MAROFABTHUXYCY-UHFFFAOYSA-K [Bi+3].OC(CC(=O)[O-])(CC(=O)[O-])C(=O)[O-].C(C)C(=C(N)NC)[N+](=O)[O-] Chemical compound [Bi+3].OC(CC(=O)[O-])(CC(=O)[O-])C(=O)[O-].C(C)C(=C(N)NC)[N+](=O)[O-] MAROFABTHUXYCY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 102220043690 rs1049562 Human genes 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av salter av furan-derivater som har innvirkning på histaminreseptorer. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive salter av ranitidin og vismut-komplekser, samt solvater av slike salter.
Ranitidin er det godkjente navn på N-[-[[[5-[(dimetyl-amino)-metyl] -2-furanyl]metyl] tio]etyl] -N1 -metyl-2-nitro-l, 1-etendiamin, som sammen med sine fysiologisk akseptable salter er beskrevet og krevet beskyttet i britisk patentskrift nr.1565966. I nevnte patentskrift er det henvist til fysiologisk akseptable salter dannet med uorganiske og organiske syrer. Slike salter inkluderer hydroklorider, hydrobromider og sulfater, og salter dannet med alifatiske mono- og di-karboksylsyrer slik som acetater, melater og fumarater.
Ranitidin er en kraftig histamin H2-antagonist som i form av sitt hydrokloridsalt er vidt anvendt i behandling av tilstander hvor det er en fordel å senke surheten i maven. Slike tilstander inkluderer duodenum- og mavesår, tilbakeløps-øsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Ranitidin kan også anvendes profylak-tisk i kirurgi og i behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hvor histamin er en kjent formidler.
Vismutsalter og slike preparater som vismutcitrat, vismut- og ammoniumcitrat, natriumvismutyltartrat, surt vismutnatriumtartrat, syreløsning av vismut, konsentrert løsning av vismut og løsning av vismut og ammoniumcitrat, som er beskrevet i for eksempel den britiske farmasøytiske Codex (1949), har lenge vært anvendt som antacider i behandling av hyperaciditet og dyspepsi. I tillegg, før tilkomsten av histamin H2-antagonister, hvorved de nå i det vesentlige er blitt overgått, blir slike vismutpreparater også anvendt i behandling av gastrointestinale sår.
I senere år har det fremkommet bevis på at Campylobacter pylori er forbundet med histologisk gastritt, ikke-ulcer-dyspepsi og hypoklorhydri og kan være involvert i patogenese av mave- og duodenumsår-sykdom.
Campylobacter pylori er følsom for vismutforbindelser som f.eks. vismut-subcitrat (i form av for eksempel trikaliumdicitrat-vismutat) og vismutsubsalicylat.
En rekke av vismutforbindelsene som det er referert til ovenfor, er sure komplekser dannet mellom vismut og en karboksylsyre slik som sitronsyre eller vinsyre eller salter av disse med ammoniakk eller et alkalimetall. Det er nå blitt funnet at den basiske H2-reseptor-antagonist ranitidin vil danne salter med slike komplekser, og de resulterende produkter har en anvendbar og fordelaktig aktivitetsprofil.
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt mellom ranitidin og et vismut-karboksylsyrekompleks eller et solvat av et slikt salt, og fremgangsmåten er karakterisert ved at ranitidin omsettes med vismut-karboksylsyrekomplekset i et egnet løsningsmiddel og det således dannede salt separeres fra oppløsningen.
Egnede karboksylsyrer er de som er i stand til å danne et kompleks med vismut, og disse komplekser er videre i stand til å danne et salt med ranitidin.
Karboksylsyrer som er i stand til å danne komplekser med vismut for å gi vismut-karboksylsyrekomplekser for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel karboksylsyrer som inneholder minst tre funksjonelle grupper i tillegg til karboksylgruppen som er tilgjengelig for saltdannelse med ranitidin. Av de tre eller flere gjenværende funksjonelle grupper skal tre, som for eksempel kan være karboksyl- og/eller hydroksygrupper, være i stand til å danne komplekser med treverdig vismut for å gi et treverdig vismutkompleks.
I tilfeller hvor karboksylsyren kan gi optisk og/eller geometrisk isomerisme er oppfinnelsen ment å inkludere fremstilling av alle optiske isomerer, inkludert rasemiske blandinger og/eller geometriske isomerer. Solvater, inkludert hydrater, er også inkludert innen rekkevidden av de produkter som fremstilles ved oppfinnelsen.
Eksempler på egnede karboksylsyrer som er i stand til å danne komplekser med vismut for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er sitronsyre, vinsyre og etylendiamintetra-eddiksyrer. Videre eksempler på egnede karboksylsyrer er propyl-sitronsyre og agarisinsyrer.
Vinsyre og mer spesielt sitronsyre er foretrukket. Agarisinsyre representerer en videre foretrukket syre for anvendelse i henhold til oppfinnelsen.
Spesielle salter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er N-[2-[ [ [5-[ (dimetylamino) metyl ]-2-furanyl ]metyl ] tio] etyl ] -N • - metyl-2-nitro-l, l-etendiamin-2-hydroksy-l, 2 , 3-propantrikarboksylat-vismut(3<+>) kompleks, også kjent som ranitidin-vismutcitrat; N-[2-[ [ [5-[ (dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l, 1-etendiamin-[ (R-R*R*) ] -2 , 3-dihydroksybutan-dioat-vismut (3+)-kompleks, også kjent som ranitidin-vismuttartrat; N-[2-[ [ [5-[ (dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl] tio]etyl]-N*-metyl-2-nitro-l, 1-etendiamin 2-hydroksy-l, 2 , 3-nonadekan-trikarboksylat-vismut(3<+>)-kompleks, også kjent som ranitidin-vismut-agarisat; og
N~[2~[ [ [5-[ (dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N • -metyl-2-nitro-l, l-etendiamin-N,N ' -etandiylbis [N- (karboksymetyl)-glycin]vismut(3<+>)-kompleks, også kjent som ranitidin-vismut-EDTA.
Spesielle salter som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen er N-[2-[ [ [5-[ (dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]-tio] etyl]-N' -metyl-2-nitro-l, l-etendiamin-2-hydroksy-l, 2 , 3-propan-trikarboksylatvismut(3<+>)-kompleks, også kjent som ranitidin-vismut-citrat; N-[2-[ [ [5-[ (dimetylamino)metyl] -2-furanyl]metyl]-tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l, 1-etendiamin-[ (R-R*R*) ]-2,3-di-hydroksybutan-dioat-vismut(3<+>)-kompleks, også kjent som ranitidin-vismuttartrat ;
Et annet foretrukket salt som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen er N-[2-[ [ [5-[ (dimetylamino)metyl] -2-furanyl]metyl]-tio] etyl ] -N' -metyl-2-nitro-l, l-etendiamin-2-hydroksy-l, 2,3-nonadekan-trikarboksylat-vismut(3<+>)-kompleks, også kjent som ranitidin-vismutagarisat.
Ranitidin-vismutcitrat representerer en spesielt foretrukket forbindelse for fremstilling i henhold til oppfinnelsen.
Saltene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har en spesielt fordelaktig kombinasjon av egenskaper til behandling av gastrointestinale lidelser, spesielt peptisk mavesårsykdom og andre gastroduodenale tilstander, for eksempel gastritt og ikke-ulcer-dyspepsi.
Salter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har således H2-antagonist-antisekretoriske egenskaper forbundet med ranitidin sammen med antibakteriell aktivitet mot Campylobacter pylori. I tillegg har disse salter cytoprotektive egenskaper. De utøver også aktivitet mot humane gastriske pepsiner, med foretrukken inhibering av pepsin 1, et pepsin-isozym assosiert med peptisk sår. Den antisekretoriske virkning av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er blitt demonstrert in vivo mot histamin-indusert mavesyresekresj on i Heidenhain-punghunden.
I tillegg er antibakteriell aktivitet mot campylobakterlignende organismer blitt demonstrert in vivo i fritter (ildere).
En videre egenskap ved saltene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er at de er vannløselige og gir stabile vandige løsninger. Under normale omstendigheter er mange vismutsalter og komplekser, inkludert slike av karboksylsyrer av typen- anvendt til å danne salter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, uløselige. Vismutcitrat har for eksempel en løselighet (under nøytrale vandige betingelser) på bare 0,2 vekt/vol.%, mens ranitidin vismutcitrat er løselig i vann i en grad av mer enn 50 vekt/vol.%.
Således tjener de observerte egenskaper av salter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, slik som ranitidin-vismutcitrat, til å understreke det faktum at de er adskilte kjemiske enheter som klart kan adskilles fra enkle blandinger (for eksempel blandinger av ekvimolære proporsjoner) av ranitidin og et kompleks dannet mellom vismut og en karboksylsyre.
Salter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan også skjelnes fra enkle blandinger av ranitidin og et kompleks dannet mellom vismut og en karboksylsyre på grunnlag av infra-rød spektroskopi. Således er det vesentlige spektrale forandringer når man går fra en enkel blanding av ranitidin og et vismut-karboksylsyrekompleks til et salt fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Det infrarøde spektrum av en enkel fysikalsk blanding av ranitidin og vismutcitrat har for eksempel hovedtopper ved 1131, 988 og 603 cm"<1> som er fraværende i det infrarøde spektrum til ranitidin-vismutcitrat.
Salter som her beskrevet kan fremstilles ved å la ranitidin reagere med et passende vismut-karboksylsyrekompleks (for eksempel vismutcitrat eller vismutammoniumcitrat) i et egnet løsningsmiddel slik som vann, og separere det således dannede salt fra løsningen.
I henhold til en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen
fremstilles ranitidin-vismutcitrat, inkludert solvater av dette, ved omsetning av ranitidin med et kompleks av vismut med sitronsyre.
Reaksjonen mellom ranitidin og et passende vismut-karboksylsyrekompleks i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis utført ved forhøyet temperatur, for eksempel ved en temperatur innen området på 40 til 100°C. Med én gang reaksjonen er fullstendig (når for eksempel blandingen har nådd nøytralitet som bedømt ved pH og/eller oppløsning er fullstendig) , blir suspensjonen eller løsningen avkjølt og filtrert, og det ønskede ranitidinsalt kan oppnåes fra filtratet ved avdampning fulgt av ekstrahering og triturering av den resulterende rest ved å anvende for eksempel en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, et keton, for eksempel aceton, eller en eter, for eksempel dietyleter. Alternativt kan reaksjonsblandingen avdampes direkte, fulgt av ekstrahering og triturering av den resulterende rest.
Videre alternative metoder for å isolere det ønskede salt inkluderer forstøvningstørking av filtratet, eller tilsetning av filtratet (eventuelt etter fortynning med for eksempel vann) til et egnet anti-løsningsmiddel (for eksempel en alkohol slik som etanol) ved en forhøyet temperatur (for eksempel tilbakeløps-temperaturen til anti-løsningsmidlet) som resulterer i utfelling av produktet.
Mellomprodukt-vismut-karboksylsyrekompleksene kan hoved-sakelig fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i den britiske farmasøytiske Codex (1949) . Således kan for eksempel en suspensjon av et egnet vismutsalt (for eksempel vismutoksynitrat) og en passende karboksylsyre (for eksempel sitronsyre eller vinsyre) i et løsningsmiddel slik som vann oppvarmes ved for eksempel 90 til 100°C, idet reaksjonen blir bedømt som selvstendig når for eksempel en dråpe av blandingen gir en klar løsning når den blir tilsatt til svak, vandig ammoniakk. Suspensjonen blir så eventuelt fortynnet med vann, og det ønskede vismut-karboksylsyrekompleks kan utvinnes ved filtrering. Vismutammoniumcitrat kan for eksempel fremstilles in situ om ønsket, ved å behandle vismutcitrat med en passende mengde av vandig ammoniakk.
Saltene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan utformes for administrering på en hvilken som helst egnet måte, og det kan lages farmasøytiske preparater som inneholder et salt fremstilt i henhold til oppfinnelsen, tilpasset til anvendelse i human- eller veterinærmedisin. Slike preparater, som primært er ment til oral administrering, kan utformes på konvensjonell måte ved å anvende en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsstoffer. Tabletter representerer en foretrukket type preparat.
Til oral administrering kan de farmasøytiske preparater ha form av for eksempel tabletter (inkludert tyggbare eller sugbare
tabletter) eller kapsler. Slike preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer slik som bindemidler (for eksempel pregelatinert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); filmmidler (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat) ; smøremidler (for eksempel magnesium-stearat, talk eller silisiumdioksyd); oppløsningsmidler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelseglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tabletter kan belegges ved fremgangsmåter som er velkjent på fagområdet. Væskepreparater til oral administrering kan ha form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for sammensetning med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Slike væskepreparater kan fremstilles på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer slik som suspenderende midler (for eksempel sorbitolsyre, cellulosederivater eller hydrogenerte spiselige fettstoffer) ; emulgatorer (for eksempel lecitin eller akasie); ikke-vandige bærere (for eksempel mandelolje, oljeestere, etyl-alkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer); og konserverings-midler (for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre) . Preparatene kan også inneholde buffersalter, aroma, fargestoffer og søtningsmidler alt etter hva som passer.
En foreslått dose av salter fremstilt i henhold til oppfinnelsen til intern administrering til mennesker er 100 mg til 1 g, fortrinnsvis 100 til 800 mg, mer spesielt 150 til 600 mg, av den aktive bestanddel pr. enhetsdose. Enhetsdosen kan for eksempel administreres én til fire ganger daglig, fortrinnsvis en eller to ganger. Den nøyaktige dose vil avhenge av naturen og hvor alvorlig tilstanden er som blir behandlet, og det vil også forstås at det kan være nødvendig å gjøre rutinevariasjoner i doseringen avhengig av alderen og vekten til pasienten.
Oppfinnelsen er illustrert ved følgende eksempler hvor temperaturene er i °C. Tynnskiktkromatografi (t.l.c.) ble utført på silisiumdioksyd, idet man eluerte med diklormetan: etanol 0,88 ammoniakk, 70:80:1 (system A) eller etylacetat, isopropanol:0,88 ammoniakk, vann, 25:15:4:2 (system B) og ved å anvende u.v. , jodplatinat og kaliumpermanganat til påvisning, med mindre annet er angitt.
Preparat 1
2- hvdroksy- l, 2 , 3- propantrikarboksylsyre, vismut ( 3+) kompleks ( 1:1 ) f" Vismutcitrat")
En blanding av vismut og oksynitrat (22,96 g) og sitronsyre (33,60 g) i vann (80 ml) ble oppvarmet på vannbad med hyppig røring i 3 0 minutter, og etter denne tid ga en dråpe av suspensjonen som ble tilsatt til svak, vandig ammoniakk en klar løsning. Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert og resten vasket godt med vann inntil det var fritt for nitrat og overskudd av sitronsyre. Resten ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (32,18 g).
Analyse Funnet: C,18,08; H,l,34; 0,28,80; Bi, 52. C6H5Bi07.0,11H20 krever C,18,01; H,l,32; 0,28,44; Bi,52,2%. Vannmåling indikerte 0,49% H20 = 0,11 mol.
Preparat 2
(" R- ( R* R*) 1 - 2 , 3- dihydroksybutandisyre, vismut ( 3 —) - kompleks ( 2:1)
(" VismuttartrafM
En blanding av (+)-vinsyre (27 g) og vismutoksynitrat (8,61
g) i vann (50 ml) ble varmet ved 90-100°C med røring av og til i 30 minutter, over denne tiden ble en liten del av produktet løst
fullstendig i svak, vandig ammoniakk. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, så filtrert og filtratet vasket bort med vann inntil fritt fra vannløselige materialer. Resten ble tørket ved 70-80°C under vakuum for å gi tittelforbindelsen (14,78 g).
Analyse Funnet: C,18,44; H,l,81; 0,39,04; Bi,40 C8H9Bi.012.0.43 H20 krever C,18,70; H,l,93; 0,38,70; Bi,40,7%. Vannmåling indikerte 1,54% H20 = 0,43 mol.
Preparat 3
2- hydroksy- l, 2, 3- nonadekantrikarboksylsyre, vismut( 3—)- kompleks ( 1:1) (" Vismutagarisinat")
En blanding av (-)-2-hydroksy-l, 2 , 3-nonadekantrikarboksylsyre (agarisinsyre, 9,15 g) og vismutoksynitrat (5,74 g) i vann (50 ml) ble oppvarmet ved 90-95°C i 4 t. Den sure blanding ble filtrert, og resten vasket godt med vann inntil filtratene var nøytrale. Resten ble vasket godt med varm metanol (3x50 ml) , så tørket for å gi tittelforbindelsen (12,286 g).
Analyse Funnet: C,4 3,52; H,6,34; .0,18,49;
Bi,31.
C22H37Bi07. 0,1 C22H40O7. 0,11 H20 krever C,43,63 ; H,6,24;
0,18,76%; Bi,31,4% Vannmåling indikerte 0,31% H20= 0,11 mol.
Preparat 4
N, N' - 1, 2- etaridiylbis fN- ( karboksymetyl) glycinvismut ( 3—) - kompleks-( 1:1 ) (" Vismut- EDTA") .
En blanding av vismutoksynitrat (20,09 g) og N,N'-1,2-etandiylbis [N-(karboksymetyl) glycin] (EDTA; 12,57 g) i vann (100 ml) ble varmet ved 90-95 °C i 2 t. Den varme suspensjonen ble filtrert, og resten gjenoppvarmet ved 90-95°C med vann (4x70 ml) inntil nesten alt det faste stoff var oppløst. Ved hver ekstrak-sjon ble suspensjonen filtrert og de sterkt sure filtrater avdampet under vakuum til omtrent 70 ml. Blandingen fra ekstrak-sjonene ble avkjølt til 18°, og det utfelte faste stoff filtrert av og vasket fritt for nitrogensyre med kalt vann, så etanol og eter og tørket for å gi tittelforbindelsen (18,52 g) .
Analyse Funnet: C,23,27; H,2,49; N,5,41; 0,26,43 ; Bi,41 C19H13BiN208. 0, 5H20 krever C,23,68; H,2,78; N,5,52; 0,26,81; Bi,41,2%
Vannmåling indikerte 1,819% H20 = 0,5 mol.
Eksempel 1
N- f 2 - I" f \ 5 -{ ( dimetylamino) metyl1- 2- f uranvl] metyl] tio 1 etyl I- N '-metyl - 2- nitro- l, 1- etendiamin 2- hydroksy- l, 2 . 3- propantrikarbok-sylatvismut ( 3+) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismutcitrat")
En blanding av vismutcitrat (2,08 g) og N-[2-[[[5-[(dimetylamino) metyl ]-2-furanylmetyltioetyl-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin (ranitidin; 1,57 g) i vann (15 ml) ble varmet ved 90-95° inntil suspensjonen ble.nøytral for pH-papir (ca. 15 min.). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ureagert vismutcitrat (0,657 g) ble filtrert av. Filtratet ble avdampet til tørrhet under vakuum for å gi en hard gummi. Metanol (50 ml) ble tilsatt til gummien og blandingen avdampet for å gi en rest som ble varmet med metanol (70 ml) og avkjølt. Den uklare supernatantvæske ble dekantert av og resten triturert til et pulver med metanol (50 ml) og suspensjonen filtrert. Resten ble vasket med metanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,98 g) . T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf null (vismutcitrat).
Analyse funnet: C,3 0,67; H,3,97; N,7,10; 0,2 3,60; S,3,97;
Bi,29.
<C>19<H>27BiN4O10S, .0,1 C6H5Bi07, 0,16 <C>2H5OH, 0,48 H20 krever
0,31,14; H,3,86; N,7,29; 0,23,65; S,4,17;
Bi,29,9%.
Vannmåling indikerte 1,06% H20 = 0,48 mol.
N.m.r. indikerte 0,16 mol etanol.
Eksempel 2
N- f2- f C [ 5-[ ( dimetylamino) metyll- 2- furanvl] metyl] tioletyl- N'-metyl- 2- nitro- l, l- etendiamin- 2- hydroksy- l, 2 , 3- propantrikar-boksylatvismut( 3 + ) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismutcitrat").
Til en blanding av vismutcitrat (3,98 g) med vann (15 ml) ble det tilsatt tilstrekkelig vandig 0,88 ammoniakk for å løse det faste stoff. Løsningen ble filtrert gjennom Hyflo, og det kombinerte filtrat og vaskinger avdampet under vakuum. Løsningen ble avdampet på nytt med vann inntil supernatantdampen ovenfor resten ikke lenger var basisk på pH 1-14 papir (vann 5x70 ml) .
Til en løsning av resten i vann (30 ml) ble det tilsatt ranitidin (3,14 g) , og løsningen som ble dannet, ble avdampet til tørrhet under vakuum. Den vannløselige rest ble avdampet på nytt med vann inntil ikke noe mer basisk vanndamp var påvisbar (16 x 80 ml) . Resten ble tørket ved rotasjonsavdampning under vakuum ved 80-90°, og den pulveraktige rest fjernet ved hjelp av eter. Resten ble malt til et fint pulver som ble suspendert i eter og filtrert.
Det resulterende produkt ble tørket for å gi tittelforbindelsen (6,814 g) . T.l.c. (System A) Rf 0,3 (ranitidin) og Rf null (vismutcitrat). N.m.r. <5 (DMS0-d6) 2,57 (2H,d,l/2 AB av CH2C0) , 2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S og 1/2 AB av CH2C0) , 2,87 (s, (CH3)2N+), 3,47 (2H, t, CH2CH2NH) , 3,86 (2H,s,CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+) , 6,10 og 6,67 (2H, d + d, furan=CH's). I.r. vmaks (Nujol) 3454 (-0H) , 3267 og 3200 (-NH-) og 1620, 1570 og 1260 (-NHC (=CHN02) NH- + -C02-)cm"<1>,
Analyse funnet:C,31,54; H,4,04; N,8,02; 0,23,31; S,4,32; Bi,28. C13<H>22N403S. C6H5Bi07. 0, 34H20 krever
0,31,75; H,3,88: N,7,80: 0,23,02; S,4,46%; Bi,29,1% Vannmåling indikerte 0,85% H2=0,34 mol.
Eksempel 3
N- r2- r f r5- r( dimetylamino) metyl]- 2- furanyl Imetylltioletyl1- N'-metyl- 2- nitro- l, 1- etendiamin 2- hvdroksy- l, 2 , 3- propantrikar-boksylatvismut( 3 + ) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismutcitrat")
En blanding av ranitidin (44,0 g) og vismutcitrat (40,0 g) i vann (70 ml) ble varmet ved 90-95° i 30 minutter. Den uklare løsning ble filtrert, fortynnet med vann (20 ml) , så tilsatt over 2 3 minutter med røring til industriell metylert sprit (IMS; 2,4 liter), varmet under tilbakeløp. Den resulterende suspensjon ble varmet i 15 minutter, så avkjølt til romtemperatur. Tittelforbindelsen (63,0 g) ble oppsamlet ved filtrering, vasket med IMS (2 x 200 ml) og tørket under vakuum ved 40°. T.l.c. (System B) rF 0,49 (ranitidin) og Rf null (vismutcitrat), påvisning: u.v., jod.
Eksempel 4
N- f 2-[ C f 5-[ dimetylamino) metyl 1 - 2- furanyl1metyl1tio1 etyl1- N'-metyl- 2- nitro- l, 1- etendiamin 2- hydroksy- l, 2 , 3- propantrikar-boksylat- vismut( 3+) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismutcitrat")
Ranitidin (44,0 g) ble tilsatt til en suspensjon av vismutcitrat (55,7 g) i 1,0 molar vandig ammoniakk (56 ml) og vann 92 ml). Suspensjonen ble varmet ved 90° i 5 minutter, så ble den resulterende uklare løsningen filtrert og fortynnet med vann
(10 ml). Tittelforbindelsen (10,3 g) ble isolert ved forstøvnings-tørking av den resulterende løsning (40 ml av et totalt volum på 195 ml). Tittelforbindelsen (10,3 g) ble isolert ved spraytørking av den resulterende løsning (40 ml av totalvolum 195 ml) . T.l.c.
(System B) Rf 0,49 (ranitidin) og Rf null (vismutcitrat), påvisning: u.v., jod.
Eksempel 5
N- r2- r r r5- r( dimetylamino) metyl 1- 2- furanvl] metyl1tio1 etyl1- N'-metyl- 2- nitro- l. 1- etendiamin r ( R-( R* R*)]- 2, 3- dihydroksybytandioat-vismut ( 3+) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismuttartrat")
Ranitidin (5,02 g) ble tilsatt til en oppslemming av vismuttartrat (2,02 g) i vann (10 ml) og blandingen varmet forsiktig med røring inntil oppløsningen var utført. Løsningen ble filtrert gjennom Hyflo og det kombinerte filtrat og vaskinger avdampet under vakuum for å gi en tykk gummi som ble et skummende fast stoff ved videre avdampning. Dette ble avdampet på nytt med metanol (3 x 50 ml) og gummiresten ekstrahert med varm metanol (50 ml x 3). Den semifaste rest ble titrert med metanol (20 ml) inntil det ble dannet en kremfarvet fin suspensjon som ble filtrert. Resten ble redusert til en fin suspensjon ved triturering av resten med metanol (2 0 ml) så filtrert, og resten vasket med metanol, så eter og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,853 g) . T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf null (vismuttartrat) . I.r.vmax (KBr) 3600-2000 (kompleks-rekker av bånd, -NH- + -OH) , 1750-1500 (rekker av bånd, -NHC (=CHN02) NH- + - C02H) , og 1233 (-NHC (=CHN02) NH-) cm*1.
Analyser funnet: C,28,03; H,3,59; N,6,84; 0,24,85;; S,3,87.
C13H22N403S . C4H306Bi .0,33 C8H9Bi012. 0,15 CH3OH krever
C,28,22; H,3,42; N,6,65; o,24,90; S,3,81%. N.m.r. indikerte 0,15 mol metanol.
Eksempel 6
N- f 2- f f f 5- f( dimetylamino) metyl'- 2- furanyl' metyl ~| tio] etyl' - N'-metyl- 2- nitro- l. 1- etendiamin 2- hydroksy- l, 2, 3- nonadekan-trikarboksylatvismut( 3 +) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismut-agarisinat")
En blanding av vismut-agarisinat (som inneholdt agarisinsyre, 0,1 mol og vann, 0,11 mol) (4,26 g) og ranitidin (3,77 g) i vann (10 ml) ble varmet ved 90-95° i 4 t. Løsningen ble fortynnet med vann (15 ml) og oppvarmingen fortsatte i én time. Den klare væske ble filtrert gjennom Hyflo mens den var varm og filtratet avdampet til tørrhet med hjelp av etanol. Gummiresten ble avdampet på nytt med etanol (3x30 ml) for å gi en gummi. Dette ble løst i etanol
(50 ml), og løsningen filtrert gjennom Hyflo. Det kombinerte filtrat og vaskinger ble avdampet under vakuum for å gi en gummi. Denne ble blandet med varm aceton (70 ml) og etter oppvarming av blandingen i 10 min. ble supernatant-væsken dekantert av. Denne fremgangsmåte ble gjentatt og den semi-faste rest triturert med
aceton (50 ml) for å gi en fin suspensjon. Denne ble filtrert av og resten vasket godt med aceton og tørket for å gi tittelforbindelsen (4,69 g) som et lærfarget fast stoff.
Analyse funnet: C,45,37; H,6,50; N,5,36; 0,17,43; S,3,01 C35H5<9N>4<O>10SBi. 0, O5<C>22<H>40<O>7, 0, 5H20 krever
C,44,85; H,6,46; N,5,80;0,17,96 ; S,3,32% Vannmåling indikerte 1,04% H20 = 0,5 mol.
T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf null (vismut-agarisinat/agarisinsyre). T.l.c. (kloroform:metanol: eddiksyre: vann, 15:5:1:1) Rf 0,3 (ranitidin), påvisning u.v., jodplatinat, kaliumpermanganat og bromkresolgrønt-farge og Rf 0,6 (agarisinsyre), påvisning: bromkresolgrønt-farging.
Eksempel 7
N- r 2- f r r 5- f( dimetylamino) metyl1- 2- furanvl Imetyl1tio1 etylI- N '-metyl- 2- nitro- l, 1- etendiamin N, N'— etandiylbis rN—( karboksymetyl) - glvcinlvismut( 3+) kompleks ( 1:1:1) (" Ranitidin- vismut- EDTA")
Til en blanding av vismut-EDTA (2,99 g) og ranitidin (2,2 g) ble det tilsatt vann (15 ml) , og blandingen ble varmet for å utføre fullstendig oppløsning. En liten mengde utfelling som ble dannet, ble filtrert av gjennom Hyflo. Løsningen ble avdampet til tørrhet under vakuum og resten avdampet på nytt med metanol
(2x15 ml) . Resten ble løst i varm metanol (20 ml) og løsningen filtrert gjennom Hyflo. Filtratet ble avdampet til tørrhet for å gi et semifast stoff som ble løst i metanol (10 ml) . Avkjøling forårsaket utfelling av en olje, og etter henstand i 60 t. ble det dannet et hvitt, fast stoff. Dette ble filtrert av, og resten vasket med metanol. Det faste stoff ble resuspendert i etanol og filtrert og resten vasket med metanol. Det faste stoff ble resuspendert i etanol og filtrert og resten vasket med etanol, så eter og tørket for å gi tittelf orbindelsen (3,78.6 g) .
T.l.c. (System A) Rf 0,35 (ranitidin) og Rf null (vismut-EDTA). Analyse funnet: C,33,57; H,4,45; N,10,09; S,3,70; Bi,24. C13<H>22N4O3S.<C>10H13BiN2O8.H2O krever C,33,26; H,4,49; N, 10,12 ; S,3,86; Bi,25,2%.
Vannmåling indikerte 2,24% H20 = 1,0 mol.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt mellom ranitidin og et vismut-karboksylsyrekompleks eller et solvat av et slikt salt,
karakterisert ved at ranitidin omsettes, med vismut-karboksylsyrekomplekset i et egnet løsningsmiddel og det således dannede salt separeres fra oppløsningen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-[2-[[[5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl] -N1-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin - 2-hydroksy-l,2,3-propantri-karboksylat-vismut(3<+>)-kompleks, og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-[2-[[[5-[(dimetylamino) metyl]-2-furanyl] metyl] tio] etyl ]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin - [R-R<*>R<*>)]-2,3-dihydroksybutan-dioat-vismut (3+) -kompleks, og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
| GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892936D0 NO892936D0 (no) | 1989-07-17 |
| NO892936L NO892936L (no) | 1990-01-19 |
| NO176319B true NO176319B (no) | 1994-12-05 |
| NO176319C NO176319C (no) | 1995-03-15 |
Family
ID=26294175
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892936A NO176319C (no) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive furanderivater |
| NO1998007C NO1998007I1 (no) | 1988-07-18 | 1998-02-05 | Ranitidin-vismutcitrat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1998007C NO1998007I1 (no) | 1988-07-18 | 1998-02-05 | Ranitidin-vismutcitrat |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008256A (no) |
| JP (1) | JP2523185B2 (no) |
| KR (1) | KR0122598B1 (no) |
| CN (1) | CN1022626C (no) |
| AT (1) | AT398200B (no) |
| AU (1) | AU632052B2 (no) |
| BE (1) | BE1003254A5 (no) |
| CA (1) | CA1332610C (no) |
| CH (1) | CH679582A5 (no) |
| CY (1) | CY1650A (no) |
| DE (1) | DE3923638C2 (no) |
| DK (1) | DK168381B1 (no) |
| EG (1) | EG19368A (no) |
| ES (1) | ES2014175A6 (no) |
| FI (1) | FI90538C (no) |
| FR (1) | FR2634122B1 (no) |
| GB (1) | GB2220937B (no) |
| GR (1) | GR1000431B (no) |
| HK (1) | HK61392A (no) |
| HU (2) | HU206104B (no) |
| IE (1) | IE61076B1 (no) |
| IL (1) | IL91005A (no) |
| IT (1) | IT1231481B (no) |
| LU (2) | LU88722I2 (no) |
| MX (1) | MX174145B (no) |
| MY (1) | MY104055A (no) |
| NL (2) | NL192604C (no) |
| NO (2) | NO176319C (no) |
| NZ (1) | NZ229958A (no) |
| PL (1) | PL162391B1 (no) |
| PT (1) | PT91188B (no) |
| SE (1) | SE468715B (no) |
| SG (1) | SG51992G (no) |
| YU (1) | YU47021B (no) |
| ZW (1) | ZW8689A1 (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| EP0282132B1 (en) * | 1987-03-09 | 1992-09-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders |
| AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IE65964B1 (en) * | 1990-07-20 | 1996-01-24 | Slagel David | Products and processes for the treatment of the alimentary canal |
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
| US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE69228738D1 (de) * | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
| WO1996019232A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
| US6117412A (en) * | 1995-01-26 | 2000-09-12 | Nycomed Imaging As | Non-cluster type bismuth compounds |
| GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| WO2009008895A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Cypress Pharmaceutical, Inc. | Pleasant-tasting ranitidine formulation |
| CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
| ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
| CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
| WO2015169957A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists |
| CN107382921A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
| IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
| EP0282132B1 (en) * | 1987-03-09 | 1992-09-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176319B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive furanderivater | |
| JP6609065B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩 | |
| KR0148480B1 (ko) | 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 | |
| AU639980B2 (en) | Salts of ranitidine formed with zinc(II) complexes of carboxylic acids | |
| US5229418A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
| SK279173B6 (sk) | Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm | |
| US5041557A (en) | Furan derivatives | |
| JPS62234064A (ja) | Ｎ−シアノイソチオウレア誘導体 | |
| US4215143A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate aluminum or sodium aluminum salt as active ingredient | |
| SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
| JPH04257581A (ja) | ピペリジノメチルピリジン誘導体 | |
| JPS6241689B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |