NL192604C - Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat. - Google Patents
Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192604C NL192604C NL8901840A NL8901840A NL192604C NL 192604 C NL192604 C NL 192604C NL 8901840 A NL8901840 A NL 8901840A NL 8901840 A NL8901840 A NL 8901840A NL 192604 C NL192604 C NL 192604C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ranitidine
- bismuth
- solution
- salt
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
1 192604
Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op ranitidinezouten, hun bereiding en farmaceutische preparaten 5 die een ranitidinezout bevatten.
Ranitidinezouten zijn bekend uit het Britse octrooischrift 1.565.966. Deze literatuurplaats beschrijft met anorganische en organische zuren gevormde fysiologisch aanvaardbare zouten van ranitidine (N-[2-[[[5-[(dimethyiamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -etheendiamine). Deze zouten omvatten hydrochloriden, hydrobromiden en sulfaten en zouten gevormd met alifatische mono- en 10 dicarbonzuren zoals acetaten, maleaten en fumaraten. Ranitidine is een krachtige histamine-H2-antagonist die, in de vorm van het hydrochloridezout, op grote schaal wordt gebruikt bij de behandeling van aandoeningen waarbij het voordelig is de afscheiding van maagzuur te remmen.
Gevonden is nu dat ranitidine zouten gevormd uit ranitidine en zure complexen van bismut met een carbonzuur, een nuttig en gunstig activiteitsprofiel bezitten, in vergelijking met een fysisch mengsel, zoals is 15 aangetoond met ranitidine-bismutcitraat ten opzichte van een mengsel van ranitidine en bismuticitraat.
De uitvinding voorziet aldus in ranitidinezout, met het kenmerk, dat ranitidine en een complex van bismut met een carbonzuur, waarbij het complex een carboxilgroep beschikbaar heeft voor zoutvorming met ranitidine, of solvaten daarvan.
Carbonzuren die in staat zijn complexen te vormen met bismut onder vorming van bismut-20 carbonzuurcomplexen voor toepassing volgens de uitvinding, kunnen bijvoorbeeld carbonzuren zijn die ten minste drie functionele groepen bevatten naast de carboxilgroep die beschikbaar is voor zoutvorming met ranitidine. Van de drie of meer overblijvende functionele groepen moeten drie die bijvoorbeeld carboxil-en/of hydroxilgroepen zijn, in staat zijn een complex te vormen met driewaardige bismut onder vorming van een driewaardig bismutcomplex.
25 In die gevallen waarin het carbonzuur een optische en/of een geometrische isometrie kan vertonen, wordt de uitvinding geacht alle optische isomeren met inbegrip van racematen, en/of geometrische isomeren te omvatten. Solvaten, waaronder hydraten vallen eveneens binnen het kader van de uitvinding.
Voorbeelden van geschikte carbonzuren die in staat zijn complexen te vormen met bismut voor toepassing volgens de uitvinding zijn citroenzuur, wijnsteenzuur en ethyleendiaminetetrazijnzuur. Verdere 30 voorbeelden van geschikte carbonzuren zijn propylcitroenzuur en agaricinezuur. Wijnsteenzuur en meer in het bijzonder citroenzuur hebben de voorkeur. Het voorkeurszout van de uitvinding is ranitidine-bismutcitraat.
Volgens een verder aspect voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat dat een ranitidinezout van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager of farmaceutisch aanvaardbaar 35 verdunningsmiddel bevat.
Volgens nog een ander aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het bereiden van ranitidinezouten van de uitvinding die het omzetten van ranitidine met een bismutcarbonzuurcomplex in een geschikt oplosmiddel en het afscheiden van het aldus gevormde zout van de oplossing omvat.
De zouten volgens de uitvinding zijn duidelijke chemische entiteiten dat wil zeggen ze zijn duidelijk te 40 onderscheiden van eenvoudige (fysische) mengsels en zij bezitten een bijzonder gunstige combinatie van eigenschappen voor de behandeling van maag- darm-aandoeningen, in het bijzonder de peptische-zweerziekte en andere aandoening van maag en twaalfvingerige darm, bijvoorbeeld gastritis, en niet met zweren gepaard gaande dyspepsie.
De zouten volgens de uitvinding bezitten behalve de bij ranitidine behorende werking als histamine-H2-45 antagonist en secretie tegengaande eigenschappen ook antibacteriële werking tegen Campylobacter pylori. Bovendien bezitten de zouten volgens de uitvinding cytoprotectieve eigenschappen. Ook vertonen zij werking tegen de menselijke maagpepsinen, met preferentiële remming van pepsine-1, een pepsine-isozym behorend bij peptische zweren.
De behandeling van niet met zweren gepaard gaande dyspepsie met bismutzouten is bekend uit de 50 internationale aanvrage WO 86/05981. Deze literatuurplaats leert dat symptomen van niet met zweren gepaard gaande dyspepsie verband houden met de aanwezigheid van Campylobacter pylori en beschrijft de behandeling met bismutzouten, zoals trikaliumdictratobismutaat (collaïdaalbismutcitraat), eventueel gecombineerd met een antibioticum. Deze literatuurplaats beschrijft noch suggereert de zouten gevormd tussen ranitidine en een complex van bismut met een carbonzuur van de uitvinding.
55 In Digestion, deel 37 (1987), blz. 42-46 wordt een combinatie van colloïdaal bismutsubcitraat met cimetidine (een histamine-H2-antagonist) beschreven, waarbij is toegelicht dat daarmee een snellere genezing van duodenale verzwering kan worden verwacht. Deze literatuurplaats beschrijft noch suggereert 192604 2 op geen enkele wijze de nieuwe ranitidinezouten van de uitvinding of het gebruik daarvan bij de behandeling van gastro-intestinale ziekten. Verder beschrijft Chemical Abstracts 108 161242u (1988) het gebruik van H2-antagonisten (ranitidine en cimetidine) en colloïdaal bismutsubcitraat bij het behandelen van reumatische patiënten met maagaandoeningen die veroorzaakt zijn door niet-steroïde anti-ontstekingsmiddelen. De 5 resultaten suggereren dat patiënten maar één van de middelen kregen toegediend, maar zelfs als de patiënt ranitidine en bismutsubcitraat toegediend hadden gekregen, zou dit iets geheel anders zijn dan het toedienen van het ranitidine-bismutcitraat van de uitvinding, dat een nieuwe chemische eenheid is die duidelijk te onderscheiden is van een eenvoudig mengsel van ranitidine en bismutcarboxilaat.
Opgemerkt wordt dat in de oudere, gedeeltelijk niet vóórgepubliceerde (14 september 1988) EP-A 282 10 131 en 282 132 is beschreven een H2-antagonist in een vloeibaar of vast farmaceutisch preparaat, toe te passen in combinatie met een Campylobacter-antimicrobieel agens respectievelijk een bismut bevattend agens.
De maagzuurafscheiding tegengaande werking van verbindingen volgens de uitvinding werd in vivo aangetoond tegen door histamine teweeggebrachte maagzuurafscheiding bij de ’’Heidenhain pouch dog”.
15 De antibacteriële werking van de zouten tegen Campylobacter pylori en hun vermogen menselijke pepsinen te remmen, werden in vivo aangetoond. Bovendien is antibacteriële activiteit tegen Campylobacter-achtige organismen in vivo in fretten aangetoond. Cytoprotectieve werking werd in vivo aangetoond door het vermogen van de zouten volgens de uitvinding door ethanol teweeggebrachte maaglesies bij ratten te nemen.
20 Een verdere eigenschap van de zouten volgens de uitvinding is, dat zij in water oplosbaar zijn en stabiele waterige oplossingen vormen. Onder normale omstandigheden zijn vele bismuthzouten en -complexen, met inbegrip van die worden gevormd met carbonzuren van het bij de vorming van zouten volgens de uitvinding gebruikte type, onoplosbaar of langzaam oplosbaar. Bismuthcitraat b.v. heeft een oplosbaarheid (onder neutrale waterige omstandigheden) van slechts 0,2% (gew./vol.), terwijl ranitidine-25 bismuthcitraat voor meer dan 50% (gew./vol.) oplosbaar is in water.
Aldus dienen de waargenomen eigenschappen van zouten volgens de uitvinding, zoals ranitidine-bismuthcitraat, ter benadrukking van het feit, dat zij duidelijke chemische entiteiten zijn, die duidelijk kunnen worden onderscheiden van eenvoudige mengsels (b.v. mengsels in equimoleculaire verhoudingen) van ranitidine en een complex gevormd door bismuth en een carbonzuur.
30 Zouten volgens de uitvinding kunnen ook worden onderscheiden van eenvoudige mengsels van ranitidine en een complex gevormd door bismuth en een carbonzuur op grond van infraroodspectroscopie. Aldus zijn er belangrijke spectrale veranderingen bij de overgang van een eenvoudig mengsel van ranitidine en een bismuthcarbonzuurcomplex naar een zout volgens de uitvinding. Het infraroodspectrum van een simpel fysisch mengsel van b.v. ranitidine en bismuthcitraat, heeft hoofdpieken bij Xmax 1131, 988 en 603 cm'1, die 35 afwezig zijn in de infraroodspectra van ranitidine-bismuthcitraat.
De omzetting van ranitidine en een geschikt bismuth-carbonzuurcomplex ter vorming van een zout volgens de uitvinding, wordt bij voorkeur uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, b.v. bij een tempertuur binnen het gebied van 40-100°C. Is de reactie eenmaal voltooid (wanneer b.v. het mengsel neutraliteit heeft bereikt zoals wordt beoordeeld aan de hand van de pH en/of wanneer oplossing volledig is), dan wordt de 40 suspensie of oplossing afgekoeld en gefiltreerd, en het verlangde ranitidinezout kan uit het Altraat worden verkregen door verdamping gevolgd door extractie en tritureren van het resulterende residu onder gebruikmaking van b.v. een alcohol, b.v. methanol of ethanol, een keton b.v. aceton, of een ether b.v. diëthylether. Naar keuze kan het reactiemengsel rechtstreeks worden verdampt, gevolgd door extractie en triturering van het resulterende residu. Verdere keuzemogelijkheden voor de werkwijzen voor het isoleren 45 van het gewenste zout, omvatten sproeidrogen van het filtraat, of toevoeging van het filtraat (naar keuze na verdunning met water) aan een geschikt anti-oplosmiddel (b.v. een alcohol zoals ethanol) bij een verhoogde temperatuur (b.v. de terugvloeiingstemperatuur van het anti-oplosmiddel), hetgeen resulteert in neerslag van het product.
De als tussenproduct dienende bismut-carbonzuurcomplexen kunnen over het algemeen worden bereid 50 volgens de in de British Pharmaceutical Codes (1949) beschreven procédés. Zo kan b.v. een suspensie van een geschikt bismutzout (b.v. bismutoxinitraat) en een geschikt carbonzuur (b.v. citroenzuur of wijnsteenzuur) in een oplosmiddel zoals water, worden verhit bij b.v. 90-100°C, waarbij de reactie als voltooid wordt beoordeeld, wanneer b.v. 1 druppel van het mengsel een heldere oplossing geeft bij toevoeging aan zwakke waterige ammoniak. De suspensie wordt vervolgens naar keuze verdund met water en het gewenste 55 bismut-carbonzuurcomplex kan worden gewonnen door filtratie. Bismutammoniumcitraat kan b.v. worden bereid, desgewenst in situ, door behandeling van bismut-citraat met een geschikte hoeveelheid waterige ammoniak.
3 192604
De zouten volgens de uitvinding kunnen voor toediening, op elke geschikte wijze tot farmaceutische preparaten worden gevormd. Dergelijke preparaten, bij voorkeur voor orale toediening worden geformuleerd op een geschikte wijze onder gebruikmaking van een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiëntia. Tabletten vormen een voorkeurstype preparaat.
5 Dergelijke preparaten zoals tabletten (waaronder kauw- en zuigtabletten) en ook capsules kunnen worden vervaardigd met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia. Tabletten kunnen worden bekleed volgens tot de stand der techniek behorende methoden. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm van b.v. oplossingen, stropen of suspensies krijgen, ofwel kunnen zij worden aangeboden als een droog product voor toebereiding met water of een andere geschikte drager voorafgaand aan het 10 gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen worden bereid met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels.
Een voorgestelde dosis van de zouten volgens de uitvinding voor inwendige toediening aan mensen is 100 mg tot 1 g, b.v. 100-800 mg, meer in het bijzonder 150-600 mg, van het actieve bestanddeel per eenheidsdosering. De eenheidsdosering kan worden toegediend b.v. eenmaal tot viermaal daags, bij 15 voorkeur eenmaal of tweemaal. De exacte dosis is een functie van de aard en de ernst van de behandelde toestand en het zal tevens duidelijk zijn, dat het noodzakelijk kan zijn routinewijzigingen aan te brengen in de dosering al naar gelang de leeftijd en het gewicht van de patiënt.
De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin temperaturen zijn uitgedrukt in °C. Dunnelaagchromatografie (t.l.c.) werd uitgevoerd op silica waarbij werd geëlueerd met een mengsel van 70 20 delen dichloormethaan, 80 delen ethanol en 1 deel ammonia (soortelijk gewicht 0,88) (systeem A) of een mengsel van 25 delen ethylacetaat, 15 delen isopropanol, 4 delen ammonia (soortgelijk gewicht 0,88) en 2 delen water (systeem B), en onder gebruikmaking van u.v., joodplatinaat en kaliumpermanganaat voor het aantonen, tenzij anders wordt aangegeven.
25 Bereiding 1 2-Hydroxi-1,2,3-propaantricarbonzuur, bismuth(3+)-complex (1 : 1) ("bismutcitraat”).
Een mengsel van bismutoxinitraat (22,96 g) en citroenzuur (33,60 g) in water (80 ml) werd 30 minuten verhit op een stoombad onder veelvuldig roeren, op welk tijdstip 1 druppel van de suspensie toegevoegd aan zwakke waterige ammoniak, een heldere oplossing vormde. Het mengsel werd verdund met water en 30 gefiltreerd, en het residu werd grondig uitgewassen met water tot de wasvloeistof vrij was van nitraat en overmaat citroenzuur. Het residu werd gedroogd in vacuo en men verkreeg de in de titel genoemde verbinding (32,18 g). Analyse voor C6HsBi07.o,11H20: gevonden: C 18,08, H 1,34; O 28,80; Bi 52 berekend: C 18,01; H 1,32; O 28,44; Bi 52,2%. Wateranalyse gaf: 0,49% HzO = 0,11 mol.
35 Bereiding 2 [R-(R*R*)]-2,3-dihydroxibutaan-1,4dicarbonzuur, bismuth(3+)-complex (2 : 1) ("bismuttartraat”).
Een mengsel van (+)-wijnsteenzuur (27 g) en bismutoxinitraat (8,61 g) in water (50 ml) werd 30 minuten verhit bij 90-100°, waarbij van tijd tot tijd werd geroerd, waarna een kleine hoeveelheid van het product volledig oploste in zwakke waterige ammoniak. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, 40 vervolgens gefiltreerd en het filtraat werd grondig uitgewassen met water tot de wasvloeistof vrij was van in water oplosbare materialen. Het residu werd gedroogd bij 70-80° in vacuo en men verkreeg de in de titel genoemde verbinding (14,78 g). Analyse: gevonden voor C8H9Bi012.0,43H20: C 18,44; H 1,81; O 39,04; Bi 40 berekend: C 18,70; H 1,93; O 38,70; Bi 40,7%. Wateranalyse gaf 1,54% HzO - 0,43 mol.
45 Bereiding 3 2-hydroxi-1,2,3-nonadecaantricarbonzuur, bismut(3+)-complex (1:1) (’’bismuthagaricicaat”).
Een mengsel van (-)-2-hydroxi-1,2,3-nonadecaantricarbonzuur (agaricinezuur, 9,15 g) en bismutoxinitraat (5,74 g) in water (50 ml) werd 4 uren verhit bij 90-95°. Het zure mengsel werd gefiltreerd en het residu werd grondig uitgewassen met water tot de filtraten neutraal waren. Het residu werd grondig uitgewassen met 50 hete methanol (3 x 50 ml) waarna gedroogd en men verkreeg de in de titel genoemde verbinding (12,286 g). Analyse voor C^HaT-BiCV
O,1C22H40O7.0,11H2O: gevonden: C 43,52; H 6,34; O 18,49; Bi 31 berekend: C 43,63; H 6,24; O 18,76; Bi 31,4%. Wateranalyse gaf 0,31% H20 = 0,11 mol.
55 Bereiding 4 N,'-1,2-ethaandiylbis[N-(carboximethyl)glycine]bismut(3-)-complex (1:1) ("bismut-EDTA”).
Een mengsel van bismutoxinitraat (20,09 g) en N,N'-1,2-ethaandiylbis[N-(carboximethy!)glycine] (EDTA; 192604 4 17,57 g) in water (100 ml) werd 2 uren verhit bij 90-95°. De hete suspensie werd gefiltreerd en het residu werd weer verhit bij 90-95° met water (4 x 70 ml) tot nagenoeg alie vaste stof was opgelost. Na iedere extractie werd de suspensie gefiltreerd en de sterk zure filtraten werden in vacuo ingedampt tot ca. 70 ml. Het van de extracties afkomstige mengsel werd afgekoeld tot 18° en de neergeslagen vaste stof werd 5 afgefiltreerd en door uitwassen bevrijd van salpeterzuur met koud water om vervolgens met ethanol en diethylether, waarna het werd gedroogd en men de in de titel genoemde verbinding verkreeg (18,52 g). Analyse voor C19H13BiN2Oe.0,5H2O: gevonden: C 23,27; H 2,49; N 5,41: O 26,43; Bi 41 berekend: C 23,68; H 2,78; N 5,52; O 26,81; Bi 41,2%. Wateranalyse gaf 1,819% H20 = 0,5 mol.
10 Voorbeeld I
N-[2-[[[5-[(dimethylarnino)methyl]-2-furanyl]rnethyl]thio]ethyl]N’-methyI-2-nitro-1,1-etheendiamine-2-hydroxi- 1.2.3- propaantricarboxilaat-blsmut(3+)-complex (1:1:1) ("ranitidine-bismutcitraat”).
Een mengsel van bismutcitraat (2,08 g) en N-2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine (ranitidine; 1,57 g) in water (15 ml) werd verhit bij 90-95° tot de suspensie 15 neutraal werd ten opzichte van pH-1-14-papier (ca. 15 minuten). Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en niet-omgezet bismutcitraat (0,657 g) werd afgefiltreerd. Het filtraat werd in vacuo drooggedampt om aldus een harde gom te verkrijgen. Methanol (50 ml) werd toegevoegd aan de gom en het mengsel werd drooggedampt om aldus een residu te verkrijgen, dat werd verhit met methanol (70 ml) en afgekoeld. De troebele vloeistoflaag werd afgeschonken en het residu werd getritureerd tot een poeder met methanol 20 (50 ml) en de suspensie werd gefiltreerd. Het residu werd uitgewassen met methanol en gedroogd en men verkreeg daarbij de in de titel genoemde verbinding (1,98 g). T.1.c. (systeem A) Rf 0,35 (ranitidine) en Rf nul (bismutcitraat). Analyse voor C19H27BiN4O10S,O,1C6H5BiO7,O,16C2H5OH,0,48 H20: gevonden: C 30,67; H 3,97; N 7,10; O 23,60; S 3,97; Bi 29 berekend: C 31,14; H 3,86; N 7,29; O 23,65; S 4,17; Bi 29,9%. Wateranalyse gaf 1,06% H20 = 0,48 mol. N.M.R. gaf 0,16 mol ethanol.
25
Voorbeeld II
N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine-2-hydroxi- 1.2.3- propaantricarboxilaat-bismut(3+)-complex (1:1:1) ("ranitidine-bismutcitraat”).
Aan een mengsel van bismutcitraat (3,98 g) met water (15 ml) werd voldoende waterige ammoniak met d 30 = 0,88 g/ml toegevoegd om de vaste stof op te lossen. De oplossing werd gefiltreerd via Hyflo en het filtraat werd verenigd met de wasvloeistoffen, waarna werd drooggedampt. De oplosing werd hernieuwd verdampt met water tot de damp boven het residu niet meer basisch was ten opzichte van pH 1-14-papier (water 5 x 70 ml). Aan een oplossing van het residu in water (30 ml) werd ranitidine (3,14 g) toegevoegd en de gevormde oplossing werd drooggedampt in vacuo. Het in water oplosbare residu werd hernieuwd verdampt 35 met water tot een basische damp niet meer kon worden aangetoond (16 x 80 ml). Het residu werd gedroogd door rotatieverdamping in vacuo bij 80-90° en het poedervormige residu werd verwijderd met behulp van ether. Het residu werd gemalen tot een fijn poeder dat werd gesuspendeerd in ether en afgefiltreerd. Het resulterende product werd gedroogd en men verkreeg de in de titel genoemde verbinding (6,814 g).
40 T.1.C. (systeem A) Rf 0,3 (ranitidine) en Rf nul (bismutcitraat).
N.M.R. 6 (DMS0-d6) 2,57 (2H, d, 1/2 AB van CH2CO), 2,87 (s, (CH3)2N+), 3,47 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 en 6,67 (2H, d + d. furan = CH's). I.R. (Nuhol) 3454 (-OH), 3267 en 3200 (-NH-) en 1620, 1570 en 1260 {-NCH(=CHN02)NH- + -CO/Jcm'1.
Analyse voor C13H22N403S.C6H5Bio7.0,34H20: 45 gevonden: C 31,54; H 4,04; N 8,02; O 23,31; S 4,32; Bi 28 berekend: C 31,75; H 3,88; N 7,80; O 23,02; S 4,46; Bi 29,1%.
Wateranalyse gaf 0,85% H20 = 0,34 mol.
Voorbeeld III
50 N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine-2-hydroxi- 1.2.3- propaantricarboxilaat-bismut(3+)-complex (1 :1 : 1) ("ranitidine-bismutcitraat”).
Een mengsel van ranitidine (44,0 g) en bismutcitraat (40,0 g) in water (70 ml) werd 30 minuten verhit bij 90-95°. De troebele oplossing werd gefiltreerd, verdund met water (20 ml), waarna in de loop van 23 minuten onder roeren toegevoegd aan industriële met methanol gedenatureerde alcohol (IMS; 2,4 liter) 55 onder verhitting onder terugvloeiing. De resulterende suspensie werd 15 minuten verhit en daarna afgekoeld tot kamertemperatuur. De in de titel genoemde verbinding (63,0 g) werd gewonnen door filtratie, uitgewassen met IMS (2 x 200 ml) en gedroogd in vacuo bij 40°C.
5 192604 T.1.c. (systeem B) Rf 0,49 (ranitidine) en Rf nul (bismutcitraat), detectie : U.V., jood.
Voorbeeld IV
N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine-2-hydroxi-5 1,2,3-propaantricarboxilaat-bismut(3+)-complex (1:1:1) ("ranitidine-bismutcitraat").
Ranitdine (44,0 g) werd toegevoegd aan een suspensie van bismutcitraat (55,7 g) in 1,0 M waterige ammoniak (56 ml) en water (92 ml). De suspensie werd 5 minuten verhit bij 90°, waarna de resulterende troebele oplossing werd gefiltreerd en verdund met water (10 ml). De in de titel genoemde verbinding (10,3 g) werd geïsoleerd door sproeidroging van de resulterende oplossing (40 ml van een totaal volume van 195 10 ml).
T.1.c. (systeem B) Rf 0,49 (ranitidine) en Rf nul (bismutcitraat), detectie: U.V., jood.
Voorbeeld V
N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine-(R-R*R*)]-15 2,3-dihydroxibutaandioaat-bismut(3+)-complex (1:1:1) ("ranitidine-bismuttartraat”).
Ranitidine (5,02 g) werd toegevoegd aan een dispensie van bismuttartraat (2,02 g) in water (10 ml) en het mengsel werd zachtjes verwarmd onder roeren tot oplossing werd verkregen. De oplossing werd gefiltreerd door Hyflo en het met de wasvloeistoffen verenigde filtraat werd verdampt in vacuo onder vorming van een dikke gom, die overging in schuimachtige vaste stof bij verdere verdamping. Deze werd 20 hernieuwd verdampt met methanol (3 x 50 ml) en het gomachtige residu werd uitgetrokken met hete methanol (50 ml x 3). Het half-vaste residu werd getritureerd met methanol (20 ml) tot een crèmekleurige fijne suspensie was gevormd, die werd afgefiltreerd. Het residu werd fijngemaakt tot een fijne suspensie door tritureren van het residu met methanol (20 ml), waarna het werd gefiltreerd en het residu werd uitgewassen met methanol, daarna met diethylether en gedroogd, waarbij men de in de titel genoemde 25 verbinding verkreeg (1,853 g).
T.1 .c. (systeem A) Rf 0,35 (ranitidine) en Rf nul (bismuttartraat). I.R. λ max (KBr) 3600 - 2000 (complex reeks banden, -NH- + -OH), 1750 - 1500 (reeks banden, -NHC(=CHN02)NH- + -C02' + -C02H) en 1233 (-NHC- (=CHN02)NH~) cm'1. Analyse voor C13H22N4O3S.C4H3O6Bi.0,33CeH9BiO12.0,15CH3OH: gevonden: C 28,03; H 3,59; N 6,84; O 24,85; S 3,87 berekend: C 28,22; H 3,42; N 6,65; O 24,90; S 3,81%. N.M.R. gaf 30 0,15 mol methanol.
Voorbeeld VI
N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine-2-hydroxi- 1,2,3-nonadecaantricarboxilaat-bismut(3+)-complex (1:1:1) (’’ranitidine-bismutagaricicaat”).
35 Een mengsel van bismutagaricicaat (bevattend agaricinezuur, 0,1 mol en water, 0,11 mol) (4,26 g) en ranitidine (3,77 g) in water (10 ml) werd 4 uren verhit bij 90-95°. De oplossing werd verdund met water (15 ml) en vervolgens werd het verhitten 1 uur voortgezet. De opalescerende vloeistof werd gefiltreerd door Hyflo terwijl zij heet was en het filtraat werd drooggedampt met behulp van ethanol. Het gomachtige residu werd hernieuwd verdampt met ethanol (3 x 30 ml) waarbij een gom werd gevormd. Deze werd opgelost in 40 ethanol (50 ml) en de oplossing werd gefiltreerd door Hyflo. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden verenigd waarna zij in vacuo werden verdampt onder achterlating van een gom. Deze werd gemengd met hete aceton (70 ml) en, na 10 minuten verhitten van het mengsel, werd de bovenste vloeistof afgeschonken. Deze behandeling werd herhaald en het half-vaste residu werd getritureerd met aceton (50 ml), waarbij een fijne suspensie werd verkregen. Deze werd gefiltreerd en het residu werd grondig uitgewassen met aceton 45 en gedroogd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding (4,69 g) verkreeg als een lichtbruin gekleurde vaste stof. Analyse voor G35H5gN4O10SBi.0,05C22H40O70,5H2O: gevonden: C 45,37; H 6,50; N 5,36; O 17,43; S 3,01 berekend: C 44,85; H 6,46; N 5,80; O 17,96; S 3,32%. Wateranaiyse gaf 1,04% H20 = 0,5 mol. T.1.c. (systeem A) Rf 0,35 (ranitidine) en Rf nul (bismutagaricicaat/agaricinezuur).
T.c. (chloroform : methanol: azijnzuur: water 15:5:1 : 1) Rf 0,3 (ranitidine), detectie: U.V., joodplatinaat, 50 kaliumpermanganaat en broomkresolgroen als kleurstof en Rf 0,6 (agaricinezuur), detectie: broomkresol-groen als kleurstof.
Voorbeeld VII
N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine, N, 55 N'-ethaandiylbis[ N-(carboximethyl)-glycine] bismut(3+)-complex (1:1:1) ("ranitidine-bismut-EDTA”).
Aan een mengsel van bismut-EDTA (2,99 g) en ranitidine (2,2 g) werd water (15 ml) toegevoegd en het mengsel werd verwarmd om alles volledig op te lossen. Een kleine hoeveelheid neerslag dat ontstond, werd 192604 6 af gefiltreerd door Hyflo. De oplossing werd in vacuo drooggedampt en het residu werd hernieuwd verdampt met methanol (2x15 ml). Het residu werd opgelost in warme methanol (20 ml) en de oplossing werd gefiltreerd door Hyflo. Het filtraat werd drooggedampt, waarbij een half-vaste stof achterbleef, die werd opgelost in methanol (10 ml). Door afkoeling trad neerslag van een olie op en na 60 uren staan ontstond 5 een witte vaste stof. Deze werd afgefiltreerd en het residu werd uitgewassen met methanol. De vaste stof werd opnieuw gesuspendeerd in ethanol en afgefiltreerd, en het residu werd uitgewassen met methanol. De vaste stof werd opnieuw gesuspendeerd in ethanol en afgefiltreerd, en het residu werd uitgewassen met ethanol, daarna met diethylether en vervolgens werd het gedroogd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkreeg (3,786 g). T.1.c. (systeem A) Rf 0,35 (ranitidine) en Rf nul (bismut-EDTA). Analyse voor 10 C13H22N4O3S.C.10H13BiN2O8.H2O: gevonden: C 33,57; H 4,45; N 10,09; S 3,70; Bi 24 berekend: C 33,26; H 4,49; N 10,12; S 3,86; Bi 25,2%. Wateranalyse gaf 2,24% H20 = 1,0 mol.
De volgende voorbeelden A - D betreffen farmaceutische preparaten volgens de uitvinding, waarbij het actieve bestanddeel in het bijzonder ranitidine-bismutcitraat is. Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op soortgelijke wijze worden geformuleerd.
15
Voorbeeld A - Tabletten
Tabletten kunnen worden vervaardigd volgens de normale methoden, zoals directe persing of natte granulering.
20 De tabletten kunnen door een film worden omhuld met geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxipropylmethylcellulose, onder gebruiking van standaardtechnieken.
(i) Rechtstreekse persing.
25 mgAablet
Actief bestanddeel 380 mg lactose 145 mg microkristallijne cellulose 140 mg 30 verknoopt polyvinylpyrrolidon 28 mg magnesiumtearaat 7 mg
Tabletgewicht 700 mg 35 Het actieve bestanddeel, microkristallijne cellulose, lactose en verknoopte polyvinylpyrrolidon worden gezeefd door een zeef van 500 μιτι en gemengd in een geschikte menger. Het magnesiumtearaat wordt gezeefd door een zeef van 250 μπι en gemengd met het vorengenoemde mengsel. Het mengsel wordt geperst tot tabletten onder gebruikmaking van geschikte ponsen.
40 (ii) Natte granulering.
mg/tablet
Actief bestanddeel 380 mg 45 lactose 215 mg voorgegelatineerd zetmeel 70 mg verknoopt polyvinylpyrrolidon 28 mg magnesiumtearaat 7 mg
Tabletgewicht 700 mg 50 -
Het actieve bestanddeel, de lactose en het voorgegelatineerde zetmeel worden met elkaar gemengd en gegranuleerd met water. De vochtige massa wordt gedroogd en gemalen. Het magnesiumstearaat en het verknoopte polyvinylpyrrolidon worden gezeefd door een zeef van 250 μπι en gemengd met het granulaat.
55 Het resulterende mengsel wordt geperst onder gebruikmaking van geschikte tabletponsen.
7 192604
Voorbeeld B - Zuig-fkauwtabletten.
(i) 5 mg/tablet
Actief bestanddeel 380 mg polyvinylpyrrolidon 28 mg zoetmiddel/smaakstof q.s.
10 magnesiumstearaat 7 mg mannitol tot 700 mg
Tabletgewicht 700 mg 15 Het actieve bestanddeel, het zoetmiddel/de smaakstof en de mannitol worden met elkaar gemengd en gegranuleerd met een oplossing van polyvinylpyrrolidon. De vochtige massa wordt gedroogd, gemalen en gesmeerd met magnesiumstearaat (gezeefd door een zeef van 250 μιτι). Het resulterende granulaat wordt geperst tot tabletten onder gebruikmaking van geschikte ponsen.
20 (ii) mg/tablet
Actief bestanddeel 380 mg 25 hydroxipropylmethylcellulose 20 mg magnesiumstearaat 7 mg smaakstof q.s.
xylitol tot 700 mg
Tabletgewicht 700 mg 30 -
Het actieve bestanddeel, de xylitol en de smaakstof worden met elkaar gemengd en gegranuleerd met een oplossing van de hydroxipropylmethylcellulose in waterige ethanol, waarna wordt gedroogd. Het granulaat wordt gemalen, gesmeerd met magnesiumstearaat (gezeefd door een zeef van 250 μιτι) en geperst tot 35 tabletten onder gebruikmaking van geschikte ponsen.
Voorbeeld C - Capsules (i) 40---- mg/capsule
Actief bestanddeel 380 mg voorgegelatineerd zetmeel 65 mg 45 magnesiumtearaat 5 mg
Vulgewicht 450 mg
Het actieve bestanddeel en het voorgegalitineerde zetmeel worden gezeefd door een zeef met mazen van 50 500 pm, zij worden met elkaar gemengd en gesmeerd met magnesiumstearaat (gezeefd door een zeef van 250 μιπ). Met het mengsel worden harde gelatinecapsules van geschikte grootte gevuld.
Claims (5)
1. Ranitidinezouten, met het kenmerk, dat het is geïsoleerd uit een reactieproduct van ranitidine en een 45 complex van bismut en een carbonzuur, waarbij het complex een carboxilgroep beschikbaar heeft voor zoutvorming met ranitidine, of een solvaat daarvan.
2. Ranitidinezout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het carbonzuur naast de carboxilgroep die beschikbaar is voor zoutvorming met ranitidine, ten minste drie functionele groepen bevat.
3. Ranitidinezout volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat het N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-50 furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N''methyl-2-nitro-1,1 -etheendiamine-2-hydroxi-1,2,3-propaantricarboxilaat-bi smut(3+)complex of een solvaat daarvan is.
4. Farmaceutisch preparaat dat een ranitidinezout en een farmaceutisch aanvaardbare drager of een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel bevat, met het kenmerk, dat het een ranitidinezout volgens één der conclusies 1-3 bevat.
5. Werkwijze voor het bereiden van een ranitidinezout volgens één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men ranitidine in een oplosmiddel omzet met een bismutcarbonzuurcomplex en het aldus gevormde zout van de oplossing afscheidt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8817098 | 1988-07-18 | ||
| GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
| GB8904686 | 1989-03-01 | ||
| GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901840A NL8901840A (nl) | 1990-02-16 |
| NL192604B NL192604B (nl) | 1997-07-01 |
| NL192604C true NL192604C (nl) | 1997-11-04 |
Family
ID=26294175
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901840A NL192604C (nl) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat. |
| NL970046C NL970046I2 (nl) | 1988-07-18 | 1997-12-18 | Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL970046C NL970046I2 (nl) | 1988-07-18 | 1997-12-18 | Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008256A (nl) |
| JP (1) | JP2523185B2 (nl) |
| KR (1) | KR0122598B1 (nl) |
| CN (1) | CN1022626C (nl) |
| AT (1) | AT398200B (nl) |
| AU (1) | AU632052B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003254A5 (nl) |
| CA (1) | CA1332610C (nl) |
| CH (1) | CH679582A5 (nl) |
| CY (1) | CY1650A (nl) |
| DE (1) | DE3923638C2 (nl) |
| DK (1) | DK168381B1 (nl) |
| EG (1) | EG19368A (nl) |
| ES (1) | ES2014175A6 (nl) |
| FI (1) | FI90538C (nl) |
| FR (1) | FR2634122B1 (nl) |
| GB (1) | GB2220937B (nl) |
| GR (1) | GR1000431B (nl) |
| HK (1) | HK61392A (nl) |
| HU (2) | HU206104B (nl) |
| IE (1) | IE61076B1 (nl) |
| IL (1) | IL91005A (nl) |
| IT (1) | IT1231481B (nl) |
| LU (2) | LU87557A1 (nl) |
| MX (1) | MX174145B (nl) |
| MY (1) | MY104055A (nl) |
| NL (2) | NL192604C (nl) |
| NO (2) | NO176319C (nl) |
| NZ (1) | NZ229958A (nl) |
| PL (1) | PL162391B1 (nl) |
| PT (1) | PT91188B (nl) |
| SE (1) | SE468715B (nl) |
| SG (1) | SG51992G (nl) |
| YU (1) | YU47021B (nl) |
| ZW (1) | ZW8689A1 (nl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DK0540613T3 (da) * | 1990-07-20 | 1996-04-01 | Tillotts Pharma Ag | Produkter og fremgangsmåder til behandling af fordøjelseskanalen |
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
| US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE69228738D1 (de) * | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
| AU1671295A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
| CN1177357A (zh) * | 1995-01-26 | 1998-03-25 | 耐克麦德英梅金公司 | 铋化合物 |
| GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| CN101484132A (zh) * | 2007-07-09 | 2009-07-15 | 柏树制药公司 | 具有合意口味的雷尼替丁制剂 |
| CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
| ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
| CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
| EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
| CN107382921A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-11-24 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
| IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192604C (nl) | Ranitidinezouten, werkwijze voor de bereiding van deze zouten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk zout bevat. | |
| KR101226669B1 (ko) | Ｎ,ｎ－디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 디카르복실산염, 그의 제조 방법 및 그의 약제학적 조성물 | |
| SA99200064B1 (ar) | مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion | |
| KR0148480B1 (ko) | 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물 | |
| EP0445743A2 (en) | Complexes and chelates of azithromycin as antiulcer drugs | |
| JPH04217676A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| JPS6126996B2 (nl) | ||
| JPH05117259A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
| CN103601673B (zh) | 3-羟基吡啶-4-酮的氟化衍生物 | |
| CN112839934B (zh) | 一种沃诺拉赞盐及其制备方法与用途 | |
| SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
| CZ285821B6 (cs) | Sůl tvořená ranitidinem a komlexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, farmaceutický prostředek s obsahem této soli a způsob přípravy uvedené soli | |
| JPS60163930A (ja) | ポリシルセスキオキサン | |
| JPH0688974B2 (ja) | ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
| JPH01501387A (ja) | ２―メチルメルカプト―３―シアノ―４―（０―ジフルオロメトキシフェニル）―６―フェニル―１，４―ジヒドロピリジン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 970046, 971218 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 970046, 20090717, EXPIRES: 20100713 |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20070201 |