HU206104B - Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206104B
HU206104B HU893595A HU359589A HU206104B HU 206104 B HU206104 B HU 206104B HU 893595 A HU893595 A HU 893595A HU 359589 A HU359589 A HU 359589A HU 206104 B HU206104 B HU 206104B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
bismuth
priority
july
ranitidine
Prior art date
Application number
HU893595A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52082A (en
Inventor
John Watson Clitherow
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888817098A external-priority patent/GB8817098D0/en
Priority claimed from GB898904686A external-priority patent/GB8904686D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUT52082A publication Critical patent/HUT52082A/hu
Publication of HU206104B publication Critical patent/HU206104B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

A találmány tárgya eljárás ranitidinből és valamilyen bizmut-karbonsav-komplexvegyületből alkotott sók és ezek szolvátjai előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy ranitidint és egy bizmut-(4-22 szénatomos alifás karbonsav)-komplexvegyületet, ahol az alkalmazott karbonsavak a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karboxilcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot is tartalmaznak hidroxil-szubsztituensként vagy karboxil csoport(ok) részeként, vagy bizmut-(2-8 szénatomos alkilén-diamin-tetraecetsav)-komplexvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatunk, majd az így képződött sót az oldatból kinyerjük.
A ranitidin elnevezés az 1 565 966 számú, brit szabadalmi leírásban ismertetettek szerint az N-[2-[[[5[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metíl]-tio]-etil]-N’metil-2-nitro-l,l-etán-diaminra és fiziológiailag elfogadható sóira vonatkozó triviális név. A fenti szabadalmi leírásban szervetlen és szeves savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható sókat ismertetnek. Ilyen sók például a hidro-kloridok, hidro-bromidok, szulfátok, valamint az alifás mono- és dikarbonsavakkal képezett sók, mint például az acetátok, maleátok és fumarátok.
A ranitidin potenciális hisztamin H2 antagonista, ezért hidro-klorid-só formában széleskörűen alkalmazzák olyan esetekben, amikor gyomorsav csökkentés kívánatos. Ilyen betegség például a nyombél- és gyomorfekély, nyelőcső visszafolyás és a Zollinger-Ellison szindróma. A ranitidin ezeken kívül alkalmazható még sebészeti eljárásokban megelőző kezelésre, valamint a közismerten a hisztamin közvetítésével kialakuló allergiás és gyulladásos betegségek esetén is.
Emésztési zavarok és gyomorsav túltengés kezelésére savmegkötőszerként régóta alkalmaznak különböző bizmutsókat és készítményeket, mint például a bizmutcitrátot, bizmut- és ammónium-citrátot, nátrium-bizmutil-tartarátot, savas bizmut-nátrium-tartarátot, savas bizmut oldatot, koncentrált bizmut oldatot, valamint bizmut- és ammónium-citrát oldatot. Ezeket például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetik. Ezeket a bizmut készítményeket alkalmaz-. iák az őket kiszorító hisztamin H2-antagonisták megjelenése előtt az emésztőrendszeri fekélyek kezelésére is.
Mostanában vált nyilvánvalóvá, hogy a szövet eredetű gyomor huruttal, nem fekélyes gyomorsav túltengéssel és hipoklór-hidriával együttjáró Campylobacter pylori a gyomor- és nyombélfekély kialakulásában is szerepet játszik.
A Campylobacter pylori érzékeny a bizmutvegyületekre, mint például a bizmut-szubcitrátra (például trikálium-dicitrát-bizmutátra és a bizmut-szubszalicilátra.
A bizmutból és karbonsavakból, mint például citromsavból vagy borkősavból vagy ezek ammóniavagy alkálifémsóiból számos, a fenti savas komplexvegyületekhez hasonló bizmutvegyület állítható elő.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a H2-receptor antagonista ranitidin alapvegyülete a fentiekben ismertetett komplexvegyületekkel sókat alkot, és az így kapott termék előnyös hatású.
Találmányunk a ranitidin és karbonsav-bizmutkomplexvegyületek új sói, valamint ezek szolvátjai előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárásban azok a karbonsavak alkalmazhatók, amelyek a ranitidinnel sóképzésre hajlamos komplex vegyületet alkotnak.
A bizmut-karbonsav-komplexvegyületek találmányunk szerinti előállításához azok a karbonsavak alkalmazhatók, amelyek a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karbonsavcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot tartalmaznak. Ez a maradék három, vagy ha több funkciós csoport van, abból három funkcióscsoport, amely lehet karboxil- és/vagy hidroxilcsoport, háromvegyértékű bizmuttal háromértékű bizmutkomplex képződés közben reagál.
Azokban az esetekben, amikor a karbonsav több, optikai és/vagy geometriai izomer formában fordul elő, találmányunk az ezekkel kialakított összes izomerformájú komplexekre, beleértve a racemát és/vagy geometriai izomereket, vonatkozik. Találmányunk tárgyát képezik a szolvátok, például hidrátok is.
A találmányunk szerinti eljárásban a bizmuttal való komplexképzésre alkalmazhatunk citromsavat, borkősavat és etilén-diamin-tetraecetsavat. Alkalmazhatunk propil-citromsavat és agaricinsavat is. Előnyös a borkősav és még előnyösebb a citromsav. Előnyösen alkalmazható az agaricinsav is.
A találmányunk szerinti eljárással például a következő sók állíthatók elő:
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]t i o]-et il] -N ’ -metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- propán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-rnetil]tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin [(R-R R )]2.3- dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát;
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanÍl]-metil]tio]-etil-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát; és
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]tio] -etil] -N ’ -metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-Ν,Ν’ -etándiil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicín]-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-EDTA.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók közül előnyösek az N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metiI]-2-furanil]-metil]tio]-etil]-N’-metil-2-nitri-l,l-etén-diamin[(R-R*R*)]2.3- dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát.
A találmányunk szerinti eljárással előállított, további előnyös só az N-[2-[[[5-[(dimetiI-amino)-metil]-2furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi-l,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók közül különösen előnyös a ranitidin-bizmut-citrát.
HU 206 104 Β
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók különösen előnyösen alkalmazhatók az emésztőszervi betegségek, elsősorban az emésztőszervi fekélyek és egyéb gyomor-nyombél megbetegedések, mint például a gyomorhurut és a nem fekélyes gyomorsav túltengés kezelésére.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók a ranitidinnek köszönhetően H2-antagonista valamint a Campylobacter pylori baktérium elleni hatásúak.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók a fentiek mellett citoprotektív hatásúak is. Hatásosak az emberi gyomor pepszinek, különösen a gyomorsav túltengésből eredő fekély kialakulásában szerepet játszó pepszin izozim, a pepszin 1 ellen.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek kiválasztás elleni hatását Heidenhain erszényes kutya hisztamin által serkentett gyomorsav kiválasztása ellen mutatott hatásának in vivő vizsgálatával határoztuk meg. A sók Campylobacter pylori és emberi gyomorsav túltengés elleni hatását in vitro vizsgáltuk. A sók Campylobacterhez hasonló baktériumok elleni hatását menyéteknél is megvizsgáltuk in vivő. A sók citoprotektív hatását patkányoknál vizsgáltuk in vivő, úgy, hogy meghatároztuk az etanol által kiváltott gyomor károsodásra kifejtett gátló hatásukat.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók vízoldhatók, és vizes oldatuk stabil.
A bizmutsók és komplexvegyületek, beleértve azokat a vegyületeket is, amelyek a találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott karbonsavakkal képződnek, normál körülmények között oldhatatlanok. A bizmutcitrát oldhatósága (semleges vízben) például csak 0,2 tömeg/térfogat%, míg a ranitidin-bizmut-citrát 50 tömeg/térfogat%-nál jobban oldódik vízben.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti eljárással előállított sók, mint például a ranitidin-bizmut-citrát tulajdonságai egyértelműen különböznek a ranitidint valamint a bizmut és valamilyen karbonsav által alkotott komplexvegyületet például ekvimoláris arányban tartalmazó, egyszerű elegyek tulajdonságaitól.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók infravörös spektrumuk alapján is megkülönböztethetők a ranitidint, valamint a bizmut és valamilyen karbonsav komplexvegyületet tartalmazó egyszerű elegyektől. A találmányunk szerinti eljárással előállított sók infravörös spektruma nagymértékben különbözik a ranitidint és valamilyen bizmut-citrát-komplexek tartalmazó, egyszerű elegyekétól. A ranitidin- és bizmut-citrát egyszerű fizikai elegyének infravörös spektrumában a fő csúcsok a ranitidin-bizmut-citrát infravörös spektrumából hiányzó 1131, 988 és 603 cm1 hullámhosszon vannak.
Ezeket a sókat a találmányunk szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy ranitidint megfelelő oldószerben, mint például vízben megfelelő bizmut-karbonsavkomplex vegyülettel (például bizmut-citráttal vagy bizmut-ammónium-citráttal) reagáltatjuk, majd a képződött sót az oldattól elválasztjuk.
Találmányunk ranitidin és valamilyen bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatásával nyerhető sók, valamint ezek szolvátjai előállítási eljárására vonatkozik.
Részletesebben találmányunk ranitidin és bizmut-citrát-komplex reagáltatásával nyerhető ranitidin-bizmutcitrát és szolvátjai előállítási eljárására vonatkozik.
A ranitidin és a bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatását előnyösen valamilyen megemelt hőmérsékleten, például 40-100 °C-on végezzük. A reakció befejezése után (például ha az elegy pH méréssel semlegesnek bizonyul és/vagy az oldódás befejeződik) a kapott oldatot vagy szuszpenziót lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből a kívánt ranitidint kinyerhetjük bepárlással és extrahálással és az így kapott maradék valamilyen alkohollal, például metanollal vagy etanollal, vagy valamilyen ketonnal, például acetonnal vagy valamilyen éterrel, például dietiléterrel megvalósított eldörzsölésével. A reakcióelegyet közvetlenül is bepárolhatjuk, majd a kapott maradékot extraháljuk és eldörzsöljük. A kívánt sót úgy is kinyerhetjük, hogy a szűrletet szórással szárítjuk vagy a szűrlethez (adott esetben hígítás, például vizes hígítás után) valamilyen kicsapószert (például valamilyen alkoholt, mint például etanolt) adunk valamilyen megemelt hőmérsékleten (például a kicsapószer visszafolyatási hőmérsékletén), amelynek hatására a termék kicsapódik.
Az intermedier bizmut-karbonsav előállítása történhet például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetett eljárással. Például valamilyen, megfelelő bizmutsó (például bizmut-oxinitrát) szuszpenziót és egy megfelelő karbonsavat (például citrom- vagy borkősavat) valamilyen oldószerben, például vízben 90100 °C hőmérsékleten a reakció befejeződéséig melegítünk. A reakció befejezését például az jelzi, hogy ha az elegy egy cseppjét híg, vizes ammónium-hidroxid oldathoz adjuk, tiszta oldatot kapunk. A kapott szuszpenziót adott esetben vízzel hígítjuk, és a kívánt bizmut-karbonsav-komplexvegyületet szűréssel kinyeqük.
Bizmut-ammónium-citrátot kívánság esetén előállíthatunk in situ úgy, hogy bizmut-citrátot megfelelő mennyiségű vizes ammóniával kezelünk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sókból az ilyen sókból szokásos, emberek és állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő. Az ilyen, elsősorban szájon át való alkalmazásra szánt készítményeket valamilyen hagyományos eljárással, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy kötőanyag felhasználásával állíthatjuk elő. Előnyös készítmények a tabletták.
A szájon át való kezelésre szánt készítmények lehetnek például tabletták (rágható vagy szopható tabletták) vagy kapszulák. Ezeket a készítményeket valamilyen hagyományos eljárással állíthatjuk elő. A készítmények hagyományos adalékanyagokat, például kötőanyagokat [mint péládul előzselézett kukorica keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-propil-cellulózt]; töltőanyagokat (például laktózt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot); kenőanyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilíciumdioxidot); tapadásgátló szert (például keményítőt vagy nátrium-keményítő glikolátot); vagy nedvesítő szereket (például nátrim-lauril-szulfátot) tartalmazhatnak. A tab3
HU 206 104 B letta készítményeken bevonatokat is kialakíthatunk; a bevonást valamilyen, hagyományos eljárással végezhetjük. A szájon át való alkalmazásra szánt, folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók vagy a használat előtt vízzel vagy egyéb, megfelelő oldószerrel keverendő, száraz termékek. A folyékony készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, például szuszpendáló szereket (mint például szorbitot, szirupot, cellulózszármazékokat vagy hidrogénezett étkezési zsírokat); emulgeálószereket (például lecitint vagy akácmézet); nem vizes hordozóanyagokat (például mandulaolajat, olajos észtereket, etil-alkoholt vagy frakcionált növényolajokat); és konzerválószereket (például p-hidroxi-metil- vagy propil-benzoátokat vagy szorbinsavat). Ezek a készítmények szükség szerint tartalmazhatnak puffersókat, ízesítőszereket, színező- és édesítő szereket is.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók emberek belső kezelésére alkalmazott mennyisége egység adagonként 100 mg-1 g, előnyösen 100-800 mg, elsősorban 150-600 mg hatóanyag. A kezelés naponta 14 alkalommal, előnyösen 1-2 alkalommal történhet. A pontos adag meghatározása a betegség súlyosságától és természetétől, valamint a beteg korától és súlyától függően történik,
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására ismertetjük.
A vegyületek elemzésére alkalmazott vékonyréteg kromatográfiás (tlc) elemzéseket szilícium-dioxidon végeztük; eluálószerként 70:8:1 térfogatarányú diklórmetán: etanol: 0,88 térfogat%-os ammónia oldat elegyet (A rendszer) vagy 25 : 15:4: 2 térfogatarányú etil-acetát: izopropanol: 0,88 térfogaí%-os ammóniaoldat: víz elegyet (B rendszer) és az ultraibolya besugárzásnál a detektálásra jód-platinátot és kálium-permanganátot alkalmaztunk, kivéve ha valamelyik példában másként ismertetjük,
l. előállítási példa
2-Hidroxi-l ,2,3-propán-lrikarbonsav-bizmut(3+)komplex(l: 1) („Bizmut-citrát”) előállítása 80 ml vízben elegyített 22,96 g bizmut-oxinitrátot és
33,60 g citromsavat gyakori keverés mellett melegítettünk 30 percig gőzfürdőn. Az így kapott szuszpenzióból 1 cseppet híg, vizes ammónia oldathoz adtunk, és tiszta oldatot kaptunk. Az elegyet vízzel hígítottuk, leszűrtük, vízzel szabad nitrát- és citromsavmentesre mostuk. A maradékot vákuumban bepároltuk, és így 32,18 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C6H5BiO7x0,ll H2O képlet alapján:
C% H% 0% Bi%
számított: 18,01 1,32 28,44 52,2
talált: 18,08 1,34 28,80 52,0
Víztartalom: 0,49% H2O-0,ll mól
2. előállítási példa {R-[R*R* )]-2,3-Dihidroxi-butánsav-bizmut(3+)komplex (2 :1) („Bizmut-tartarát’’) előállítása 50 ml vízben elegyített, 27 g (+)-borkősavat és
8,61 g bizmut-oxinitrátot alkalmankénti keveréssel melegítettünk 90-100 °C hőmérsékleten 30 percig. Az így kapott termék kis részét híg, vizes ammónia oldathoz adtuk, és az abban teljesen feloldódott. Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd leszűrtük, a szűrletet addig mostuk vízzel, amíg a vízben oldható anyagokat el nem távolítottuk. A kapott maradékot vákuumban 70-80 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így 14,78 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C8H9Bi.xOl2x0,43 H2O képlet alapján:
C% H% 0% Bi%
számított: 18,70 1,93 38,70 40,7
talált: 18,44 1,81 39,04 40,0.
Víztartalom: 1,54% H2O = 0,43 mól.
3. előállítási példa
2-Hidroxi-l ,2,3-nonadekán-trikarbonsav-bizmut(3+)komplex (1 : 1) („Bizmut-agaricinát”) előállítása ml vízben elegyített, 9,15 g (-)-2-hidroxi-l,2,3-nonadekán-trikarbonsavat (agaricinsav) és 5,74 g bizmutoxinitrátot melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten 4 órán át. A savas elegyet leszűrtük, a maradékot a szűrlet semlegességéig mostuk vízzel. Az így kapott maradékot 3x50 ml, forró metanollal jól átmostuk, majd megszárítottuk. így 12,286 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C22H37BiO7x0,l Ο^ΗήθΟ^χΟ,ΙΙ H2O képlet alapján:
C% H% 0% Bi%
számított: 43,63 6,24 18,76 31,4
talált: 43,52 6,34 18,49 31,0.
Víztartalom: 0,31% H2C 1 = 0,11 mól.
4. előállítási példa
Ν,Ν’-1,2-Etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]bizmut(3+)komplex (1:1) („Bizmut-EDTA”) előállítása
100 ml vízben elegyített 20,09 g bizmut-oxinitrátot és 17,57 g N,N’-l,2-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)glicint] (EDTA) melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten, 2 órán át. A forró szuszpenziót leszűrtük, a maradékot 4x70 ml vízzel, 90-95 °C hőmérsékleten újra melegítettük a szilárd anyag majdnem teljes feloldásáig. A szuszpenziót mindegyik extrahálásnál leszűrtük, és az erősen savas szűrleteket vákuumban körülbelül 70 ml-re pároltuk. Az extrahálásokból kapott elegyet lehűtöttük 18 °C-ra, és a kivált csapadékot leszűrtük, és hideg vízzel, majd etanollal és éterrel szabad salétromsavmentesre mostuk, ezután megszárítottuk. így 18,52 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C19H13BiN2O8x04 H2O képlet alapján:
C% H% N% 0% Bi%
Számított: 23,68 2,78 5,52 26,81 41,2;
Talált: 23,27 2,49 5,41 26,43 41,0.
Víztartalom: 1,819% H2O = 0,5 mól.
1. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil] -tio]-etil] -N’ -metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin-2hidroxi-1,2,3 -propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása
HU 206 104 Β ml vízben elegyített 20,8 g bizmut-citrátot és 1,57 g
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamint (ranitidin) addig melegítettünk 90—95 °C hőmérsékleten míg az elegy pH papírral mérve semleges nem lett az oldat (körülbelül 15 perc). Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, és a nem reagált (0,657 g) bizmut-citrátot leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárazra pároltuk, és így kemény gumiszerű terméket kaptunk. A termékhez 50 ml metanolt adtunk, és az így kapott anyagot szárazra pároltuk, és a maradékhoz 70 ml metanolt adtunk, melegítettük, majd lehűtöttük. A termék felületéről leöntöttük a felszínen lévő, opálos folyadékot, a maradékot 50 ml metanollal porrá dörzsöltük, és a szuszpenziót leszűrtük. A maradékot metanollal mostuk, és megszárítottuk. így 1,98 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
T/c elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-citrát Rf = 0.
Elemanalízis a CI9H27BiN4O10S, 0,1 C6H5BiO7,
0,16 C2H5O7H, 0,48 H2O képlet alapján:
C% H% N% 0% S% Bi%
Számított: 31,14 3,86 7,29 23,65 4,17 29,9;
Talált: 30,67 3,97 7,10 23,60 3,97 29,0.
Víztartalom: 1,06% H2O=0,48 mól.
NMR elemzés: 0,16 mól etanol.
2. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-mtro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-I,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex(l: 1:1) („Ranitidin-biz/nut-citrát ) előállítása 15 ml vízben elegyített bizmut-citráthoz annyi,
0,88 térfogat%-os, vizes ammónia oldatot adtunk, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Az oldatot Hyflo szűrőn leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk. Az oldatot 5x70 ml vízben felvettük, majd vákuumban addig pároltuk, amíg a maradék gözterében lévő gőz már nem volt lúgos (mérés 1-14 skálájú pH papírral). A kapott maradékot feloldottuk 30 ml vízben, és 3,14 g ranitidint adtunk hozzá, és az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A vízben oldható maradékot 16x80 ml vízben felvettük, és addig pároltuk, amíg a gőz már nem volt lúgos. A kapott maradékot forgó rendszerű vákuum bepárlóban, 80-90 °C hőmérsékleten szárazra pároltuk, és a porformájú maradékot éterrel felvettük, majd finoman elporítottuk, és leszűrtük. A kapott terméket megszárítottuk, és így 6,814 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
A tennék elemzési eredményei:
Tlc (A rendszer): ranitidin Rf=0,3 bizmut-citrát Rf=0.
NMR (DMSO-d6): 2,57 (2H, d, CH2CO 1/2 AB-je),
2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S és CH2CO 1/2 ABje), 2,87 (s, (CH3)2N+), 3,47 (2H, t, CH2CH2NH),
3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 és
6,67 (2H d + d furán = CH’s)
IR,™ (Nujol) 3454 (-OH), 3267 és 3200 (-NH-), és
1620,1570 és 1260(-NHC(=CHNO2)NH-+-CO2-)cm-'.
Elemanalízis a C13H22N4O3SxC6H5BiO7x0,34 H2O képlet alapján:
C% H% N% 0% S% Bi%
számított: 31,75 3,88 7,80 23,02 4,46 29,1;
talált: 31,54 4,04 8,02 23,31 4,32 28,0.
Víztartalom: 0,85% H2O = 0,34 mól.
3. példa
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]’ tio]-etil]-N’-metil]-2-nitro-l,1-etén-diamin-2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+[komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása ml vízben elegyített 44,0 g ranitidint és 40,0 g bizmut-citrátot melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten, 3 órán át. Az opálos oldatot leszűrtük, 20 ml vízzel hígítottuk, és 23 perc alatt 2,4 liter ipari, denaturált alkoholt (IMS) adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót 15 percig melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kapott csapadékot szűrtük, 2x200 ml IMS-sel mostuk, és vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítottuk.
így 63,0 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf =0,49 bizmutcitrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
4. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex előállítása ml, 1 mólos vizes ammónia oldatot és 92 ml vizet tartalmazó elegyben szuszpendált 55,7 g bizmut-nitráthoz hozzáadtunk 44,0 g ranitidint. A szuszpenziót 90 °C hőmérsékleten melegítettük 5 percig, és a kapott, opálos oldatot leszűrtük, és 10 ml vízzel hígítottuk. A 195 ml-re hígított oldatból szóró szárítással nyertük ki a 10,3 g, cím szerinti terméket.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf=0,49 bizmutcitrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
5. példa
N-[2-[[[5-[ (Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-2,2-etén-metil]-diamin[R(R*R)]-2,3-dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)komplex(1:1:1) („Ranitidin-bizmut-tartarát) előállítása ml vízben szuszpendált 2,02 g bizmut-tartaráthoz 5,02 g ranitidint adtunk, és az elegyet keverés mellett enyhén melegítettük feloldódásig. Az oldatot Hyflo-n leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, így vastag, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyből további bepárlással habos szilárd anyag képződött. Ezt az anyagot 3x50 ml metanolban oldottuk, majd újra bepároltuk, és a gumiszerű maradékot 3x50 ml, forró metanollal extraháljuk. A kapott, fél-szilárd maradékot addig dörzsöltük 20 ml metanollal, amíg krémszínű szuszpenzió keletkezett, amelyet leszűrtünk. A maradékot 20 ml metanollal finom szusz5
HU 206 104 Β penzióvá dörzsöltük, majd leszűrtük, és a maradékot metanollal, majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 1,853 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A redszer): ranítidin Rf=0,35 bizmut-tartarát Rf = 0
IRmax (KBr): 3600-2000 (komplex sáv sorozat, -NH+ -OH), 1750-1500 (sáv sorozat, -NHC(=CHNO2)NH- + -CO2- + -CO2H), és 1233 (-NHC-CHNO^NH-) cm1.
Elemanalízis a CI3H22N4O3SxC4H3O6Bix0,33
CgH9BiO12x0,15 CH3OH képlet alapján:
C% H% N% 0% S%
számított: 28,22 3,42 6,65 24,90 3,81
talált: 28,03 3,59 6,84 24,85 3,87,
NMR elemzés: 0,15 mól metanol.
6. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-tio]etilJ-N’-metil-2-nitro-l ,1 -etén-metilj-diamln^-hidroxi-l^^-nonadekán-trikarboxilát-bizmutf^lkomplex(l: 1:1) („Ranltidln-blzmut-agarlcinát”) előállítás ml vízben elegyített 4,26 g bizmut-agaricinátot (amely 0,1 mól agaricinsavat és 0,11 mól vizet tartalmaz) és 3,77 g ranítidint melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az oldathoz 15 ml vizet adtunk, és tovább melegítettük 1 órán át. Az opápos folyadékot Hyflo-n forrón leszűrtük, és a szűrletet etanol hozzáadása után szárazra pároltuk. A kapott gumis maradékot 3x30 ml etanolból újra bepároltuk, és így gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 50 ml etanolban oldottuk, és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, és ismét gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 70 ml forró acetonnal összekevertük, majd 10 percig melegítettük, és a felszínen lévő folyadékot leöntöttük. Ezt az eljárást megismételtük, a kapott félszilárd anyagot 50 ml acetonnal mostuk, és így finom szuszpenziót kaptunk. Ezt leszűrtük, a maradékot jól átmostuk acetonnal, és így 4,69 g, bamássárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf=0,35 bizmutagaricinát/agaricinsav Rf=0.
15:5:1:1 térfogatarányú kloroform: metanol : ecetsav: víz rendszer: ranitidin Rf=0,3 detektálás: ultraibolya, jód-platinát, kálium-permanganát és bróm-krezol zöld folt; és agaricinsav
Rf = 0,6, detektálás: bróm-krezol zöld folt.
Elemanalízis a C35H59N4OI0SBix0,05 C22H40O7x0,5 H2O képlet alapján:
C% H% N% 0% S%
számított: 44,85 6,46 5,80 17,96 3,32
talált: 45,37 6,50 5,36 17,43 3,01
víztartalom: 1,04% H2O = 0,5 mól.
7. példa
N-[2-[[[5-[ (Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-tio]etil]-N’-metil-2-mtro-l,l-etén-metil]-diamin-N,N'etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-gllcin]-bizmut(3+)komplex (1:1 :1) ( „Ranitidin-bi-mut-EDTA”) előállítása ml vízhez 2,99 g bizmut-EDTA-t és 2,2 g ranitidin t adtunk, és az elegyet a komponensek feloldódásáig melegítettük. A keletkezett, kis mennyiségű csapadékot Hyflo-n leszűrtük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot 2x15 ml metanolból újra bepároltuk. A maradékot feloldottuk 20 ml forró metanolban,és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. A szűrletet szárazra pároltuk, és a kapott, fél-szilárd anyagot 10 ml metanolban oldottuk. Az oldatot lehűtöttük, így az oldatból olajos anyag vált ki. Ezt követően az elegyet 60 órán át hagytuk állni, és így fehér, szilárd anyag keletkezett, amelyet leszűrtünk, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanolban újra szuszpendáltuk, leszűrtük, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanollal újra szuszpendáltuk, leszűrtük, a maradékot etanollal majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 3,786 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmutEDTARf=0
Elemanalízis a C]3H22N4O3SxC10H13BiN2OgxH2O képlet alapján:
C% H% N% S% Bi%
Számított: 33,26 4,49 10,12 3,86 25,2;
Talált: 33,57 4,45 10,09 3,70 24,0.
Víztartalom: 2,24 H2O =1,0 mól.
A következő A-D példákban a hatóanyagként elsősorban ranitidin-bizmut-citrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények találmányunk szerinti előállítási eljárását mutatjuk be.
A) példa
Tabletta készítmény előállítása
Tablettákat állítottunk elő közvetlen préseléssel vagy nedves granulálással a következőkben ismertetésre kerülő összetevőkből és eljárással.
A tabletták bevonhatók megfelelő filmképző anyagokkal, mint például hidroxi-propil-cellulózzal. A bevonásra valamilyen, hagyományos eljárást alkalmazhatunk, í) Közvetlen préselés
A tabletta készítmény a következő anyagokat tartalmazza:
Komponens mg/tabletta
hatóanyag 380
laktóz 145
mikrokristályos cellulóz 140
térhálósított poli(vinil-
pirrolidon) 28
magnézium-sztearát 7
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt
és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 500 μτη-es szitán leszitáltuk, és megfelelő keverő berendezésben összekevertük. A magnézium-sztearátot 250 μιη-es szitálás után adtuk hozzá a keverékhez. A keveréket ezután megfelelő nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
HU 206 104 Β ii) Nedves granulálás
A tabletta készítmény a következő anyagokat tartalmazza:
Komponens mgltabletta
hatóanyag 380
laktóz 215
előzselézett keményítő 70
térhálósított poli(vinil-'
pirrolidon) 28
magnézium-sztearát 7
Préselt tömeg 700
A hatónayagot, a laktózt, és az előzselézett keményt-
tőt összekevertük, és vízzel granuláltuk. A nedves masszát megszárítottuk, és megőröltük. A magnéziumsztearátot és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 15 250 gm-es szitán leszitáltuk, majd a granulátummal összekevertük. A kapott keveréket megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
B) példa
Szopogatható!rágható tabletta előállítása Tabletta készítményeket állítottunk elő a következő eljárásokkal:
i) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk elő:
Komponens mgltabletta hatóanyag 380 poli(vinil-pirrolidon) 28 édesítő/ízesítő szer kívánság szerint magnézium-sztearát 7 mannitol; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra préselt tömeg 700
A hatóanyagot, az édesítő/ízesítő szert és a mannitolt összekevertük, és a poli(vinil-pirrolidon)-nal granuláltuk. A masszát megszárítottuk, megőröltük, és összekevertük a 250 gm-es szitán átszitált magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumot megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
ii) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk elő:
Komponens mg/tabletta
Hatóanyag 380 hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 magnézium-sztearát 7 ízesítő szer kívánság szerint xilitol; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, a xilitolt, és az ízesítő szert összekevertük, majd vizes etanolban oldott hidroxi-propil-metil-cellulózzal granuláltuk. A granulátumot megőröltük, magnézium-sztearáttal (250 gm-es szitán átszitálva) összekevertük, és megfelelő nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
C) példa
Kapszulái készítmény előállítása
Kapszulás készítményt állítottunk elő a következő eljárásokkal:
i) Az előállítást a következő anyagokból végeztük:
Komponens mg! kapszula hatóanyag 380 előzselézett keményítő 65 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 450
A hatóanyagot és az előzselézett zselatint 500 gm-es szitán leszitáltuk, összekevertük, majd az így kapott keveréket összekevertük az előzőleg 250 gm-es szitán leszitált magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
ii) Az előállítást a következő anyagokból végeztük: Komponens mg/kapszula hatóanyag 380 laktóz 75 poli(vinÍl-pirrolidon) 20 térhálósított polifvinilpirrolidon) 20 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 500
A hatóanyagot és a laktózt összekevertük, és a keveréket poli(vinil-pirrolidon) oldattal benedvesítettük. A kapott masszát megszárítottuk, megőröltük, majd öszszekevertük a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-nal és a magnézium-sztearáttal (250 gm-es szitán leszitálva). A kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
D) példa
Szájon át alkalmazandó szirup előállítása A szirupot a következő összetevőkből állítottuk elő: Komponens mennyiség (mg) hatóanyag 380 hidroxi-propil-metil-cellulóz 45 propll-hidroxi-benzoát 1,5 butil-hidroxi-benzoát 0,75 szacharin-nátrium 5 szorbitol oldat 1,0 ml megfelelő puffer anyagok szükség szerint megfelelő ízesítő szerek kívánság szerint ionmentes víz, kiegészítő mennyiség 10,0 ml-re A hidroxi-propil-metil-cellulózt és a hidroxi-benzoátokat egy adag forró vízben szuszpendáltuk, majd az oldatot hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az ömledékszerű oldathoz ezután hozzáadtuk a szacharin-nátriumot, az ízesítő szereket és a szorbitol oldatot. A maradék vízben feloldottuk a hatóanyagot, majd ezt az ömledékszerű oldathoz adtuk. A pH stabil tartományban való beállítására szükség szerint megfelelő puffer oldatokat alkalmaztunk. Az oldatot ezután a megfelelő térfogatúra hígítottuk, majd leszűrtük, és megfelelő edényekbe töltöttük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás ranitidinből és egy bizmut-karbonsavkomplexvegyületből (ahol a 4-22 szénatomos alifás karbonsavak a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karboxil-csoporton kívül még legalább három hidroxifunkciós csoportot is tartalmaznak hidroxil-szubsztitu55
    HU 206 104 Β enseként vagy karboxil csoportok) részeként), vagy ranitidinből és bizmut-(2-8 szénatomos alkién-diamintetraecetsav)-komplexvegyületből alkotott sók és ezek szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a ranitidint és egy megfelelő bizmut-komplexvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatjuk, majd az így képződött sót az oldatból kinyerjük. (Elsőbbsége: 1988.07. 18.)
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást megemelt hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 18.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 40-100 °C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként citromsavat, borkősavat, etilén-diamin-tetraecetsavat, propil-citromsavat vagy agaricinsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.01.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként citromsavat vagy borkősavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07. 18.)
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy, hogy karbonsavként citromsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
  8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, az N-[2-[[[5-[(dimetil-arnino)-metil]-2-furanil]-metil]tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut (3+)- komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 18.)
  9. 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-[(R-R*R*)]2,3-di-hidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
  10. 10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi-1,2,3nonadekán-trikarboxilát-bizmut (3+)-komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 17.)
  11. 11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]eti I]-N’-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-N,N’-etán-diilbisz[N-(karboxi-metil)-glicin]-bizmut(3+)komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
  12. 12. Eljárás gyomorsav szekréciót csökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított ranitidin-bizmut-karbonsav-komplexet a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 18.)
HU893595A 1988-07-18 1989-07-17 Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU206104B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888817098A GB8817098D0 (en) 1988-07-18 1988-07-18 Chemical compounds
GB898904686A GB8904686D0 (en) 1989-03-01 1989-03-01 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52082A HUT52082A (en) 1990-06-28
HU206104B true HU206104B (en) 1992-08-28

Family

ID=26294175

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893595A HU206104B (en) 1988-07-18 1989-07-17 Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00186P HU211173A9 (en) 1988-07-18 1995-06-12 Ranitidine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00186P HU211173A9 (en) 1988-07-18 1995-06-12 Ranitidine derivatives

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5008256A (hu)
JP (1) JP2523185B2 (hu)
KR (1) KR0122598B1 (hu)
CN (1) CN1022626C (hu)
AT (1) AT398200B (hu)
AU (1) AU632052B2 (hu)
BE (1) BE1003254A5 (hu)
CA (1) CA1332610C (hu)
CH (1) CH679582A5 (hu)
CY (1) CY1650A (hu)
DE (1) DE3923638C2 (hu)
DK (1) DK168381B1 (hu)
EG (1) EG19368A (hu)
ES (1) ES2014175A6 (hu)
FI (1) FI90538C (hu)
FR (1) FR2634122B1 (hu)
GB (1) GB2220937B (hu)
GR (1) GR1000431B (hu)
HK (1) HK61392A (hu)
HU (2) HU206104B (hu)
IE (1) IE61076B1 (hu)
IL (1) IL91005A (hu)
IT (1) IT1231481B (hu)
LU (2) LU88722I2 (hu)
MX (1) MX174145B (hu)
MY (1) MY104055A (hu)
NL (2) NL192604C (hu)
NO (2) NO176319C (hu)
NZ (1) NZ229958A (hu)
PL (1) PL162391B1 (hu)
PT (1) PT91188B (hu)
SE (1) SE468715B (hu)
SG (1) SG51992G (hu)
YU (1) YU47021B (hu)
ZW (1) ZW8689A1 (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
EP0282132B1 (en) * 1987-03-09 1992-09-30 The Procter & Gamble Company Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders
AU641903B2 (en) * 1988-10-26 1993-10-07 Glaxo Group Limited Carboxylic acid derivatives
GB9004328D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9009240D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IE65964B1 (en) * 1990-07-20 1996-01-24 Slagel David Products and processes for the treatment of the alimentary canal
GB9019875D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US5128140A (en) * 1991-01-14 1992-07-07 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions
US5192752A (en) * 1991-01-14 1993-03-09 The Procter & Gamble Company Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate
GB9120131D0 (en) * 1991-09-20 1991-11-06 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE69228738D1 (de) * 1991-12-06 1999-04-29 Glaxo Group Ltd Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten
WO1996019232A1 (en) * 1994-12-19 1996-06-27 Lauteral Limited Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds
US6117412A (en) * 1995-01-26 2000-09-12 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
GB9501560D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Nycomed Imaging As Contrast agents
EP1035192A1 (de) * 1999-01-26 2000-09-13 Stefan Graichen Additiv für einen Kühlschmierstoff
CN1102585C (zh) * 1999-04-28 2003-03-05 常州兰陵制药有限公司 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法
US20060100271A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Keith Whitehead Stabilized aqueous ranitidine compositions
CN100402514C (zh) * 2006-08-01 2008-07-16 丽珠医药集团股份有限公司 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
WO2009008895A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Cypress Pharmaceutical, Inc. Pleasant-tasting ranitidine formulation
CN102408398B (zh) * 2011-09-20 2012-12-05 江苏汉斯通药业有限公司 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法
US9731999B2 (en) 2011-09-23 2017-08-15 Iqbal Gill Chemical admixtures for hydraulic cements
ES2426539B1 (es) * 2012-04-18 2014-09-09 Dr Healthcare España, S. L. Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd)
CN103896888B (zh) * 2014-03-28 2015-11-18 常州兰陵制药有限公司 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN107382921A (zh) * 2017-07-28 2017-11-24 常州兰陵制药有限公司 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
FR2531706A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
BE905235A (fr) * 1986-08-05 1986-12-01 Hasunor Ag Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation.
IT1215325B (it) * 1987-01-07 1990-02-08 Barisintex Sa Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione.
EP0282132B1 (en) * 1987-03-09 1992-09-30 The Procter & Gamble Company Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
DE3710462A1 (de) * 1987-03-30 1988-10-13 Heumann Pharma Gmbh & Co Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes
GB9004328D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BE1003254A5 (fr) 1992-02-11
YU142789A (en) 1991-04-30
FI893448A (fi) 1990-01-19
DK168381B1 (da) 1994-03-21
AU3817889A (en) 1990-01-18
PL162391B1 (pl) 1993-10-30
NO176319C (no) 1995-03-15
PT91188A (pt) 1990-02-08
LU87557A1 (fr) 1990-07-24
NO892936L (no) 1990-01-19
JPH02117684A (ja) 1990-05-02
GR1000431B (el) 1992-07-30
IE892309L (en) 1990-01-18
IL91005A (en) 1994-10-07
YU47021B (sh) 1994-11-15
LU88722I2 (fr) 1996-08-23
CN1039419A (zh) 1990-02-07
FI90538B (fi) 1993-11-15
DE3923638A1 (de) 1990-03-01
FR2634122B1 (fr) 1993-11-19
NL970046I1 (nl) 1998-03-02
DK351789A (da) 1990-01-19
ES2014175A6 (es) 1990-06-16
GB2220937B (en) 1991-11-27
SE8902550L (sv) 1990-01-19
FR2634122A1 (fr) 1990-01-19
NO176319B (no) 1994-12-05
MX16829A (es) 1993-10-01
HK61392A (en) 1992-08-21
NL8901840A (nl) 1990-02-16
NO892936D0 (no) 1989-07-17
EG19368A (en) 1995-02-28
GR890100454A (en) 1990-06-27
JP2523185B2 (ja) 1996-08-07
NL192604C (nl) 1997-11-04
IE61076B1 (en) 1994-09-21
ATA172889A (de) 1994-02-15
CH679582A5 (hu) 1992-03-13
SE8902550D0 (sv) 1989-07-17
CY1650A (en) 1992-12-11
NZ229958A (en) 1991-09-25
ZW8689A1 (en) 1990-02-21
HUT52082A (en) 1990-06-28
GB2220937A (en) 1990-01-24
AT398200B (de) 1994-10-25
KR0122598B1 (ko) 1997-11-13
NO1998007I1 (no) 1998-02-05
SE468715B (sv) 1993-03-08
CN1022626C (zh) 1993-11-03
KR910002826A (ko) 1991-02-26
IT8948196A0 (it) 1989-07-17
AU632052B2 (en) 1992-12-17
NL192604B (nl) 1997-07-01
PT91188B (pt) 1995-03-01
NL970046I2 (nl) 1998-04-01
SG51992G (en) 1992-07-24
GB8916288D0 (en) 1989-08-31
CA1332610C (en) 1994-10-18
DK351789D0 (da) 1989-07-17
DE3923638C2 (de) 1995-11-23
FI90538C (fi) 1994-02-25
FI893448A0 (fi) 1989-07-17
MX174145B (es) 1994-04-25
US5008256A (en) 1991-04-16
IL91005A0 (en) 1990-02-09
HU211173A9 (en) 1995-11-28
MY104055A (en) 1993-10-30
IT1231481B (it) 1991-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206104B (en) Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR0148480B1 (ko) 히스타민 h2-수용체 길항제의 염 및 용매화물
JPH04217676A (ja) カルボン酸誘導体
JPH05117259A (ja) カルボン酸誘導体
RU2114857C1 (ru) Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат
SI8911427A (sl) Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin
SK21690A3 (en) Ranitidine complex salt, a method of producing same and a pharmaceutical composition containing the same
JPH01121273A (ja) ベンズイミダゾール誘導体の多形体
DD291554A5 (de) Verfahren zur herstellung von salzen eines furanderivates
BG61302B1 (bg) n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му