DD298099A5

DD298099A5 - Form 2 von ranitidinhydrochlorid und dessen verwendung

Info

Publication number: DD298099A5
Application number: DD34417390A
Authority: DD
Inventors: Derek L Crookes
Original assignee: Glaxo Group Limited,Gb
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1990-09-24
Publication date: 1992-02-06

Abstract

Es wird eine neue Kristallform von Ranitidin * & * die als Form 2 bezeichnet wird, beschrieben. Diese Form hat guenstige Filtrations- und Trocknungseigenschaften und ist durch ein spezielles Infrarotspektrum und/oder Roentgenbeugungsmuster charakterisiert.{Form 2; Ranitidinhydrochlorid; Verwendung; Arzneimittel}

Description

Die Erfindung betrifft die Form 2 des Hydrochloride des H₂-Antagonisten N-[2-|((5-(dimethylamino)-methyl)-2-furanyl]-methyllthiol-äthyl-N'-methyl^-nitro-i.i-äthendiamin, das den Namen „Ranitidin" erhalten hat. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindung.

Ranitidin, das in der GB-PS 1565966 beschrieben wird, zeigt eine potente Histamin-Hj-Blockierungsaktivität und es kann zur Behandlung von Zuständen, bei denen vorteilhafterweise die Magenazidität erniedrigt wird, insbesondere von Magen- und Darmgeschwüren, zur Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von durch Histamin hervorgerufenen allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werdn.

Das Hydrochloridsalz von Ranitidin (nachstehend als Ranitidinhydrochlorid bezeichnet) ist von besonderer W.chtigkeit, da es die bequeme Formulierung von Ranitidin, beispielsweise in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, gestattet. Es besteht daher die Notwendigkeit, Ranitidinhydrochlorid zu reiner und hochkristalliner Form herzustellen, um den genauen pharmazeutischen Erfordernissen und Spezifikationen zu entsprechen.

Das Herstellungsverfahren für Ranitidinhydrochlorid muß auch im technischen Maßstab durchführbar sein. Insbesondere ist es anzustreben, daß das Hydrochlorid mit konzentrierter Salzsäure herstellbar ist und daß das Kristallisationslösungsmittel leicht wiedergewonnen werden kann.

Dazu kommt noch, daß das Produkt in einer Form vorliegen sollte, die ohne weiteres abfiltriert und leicht getrocknet werden kann. Weiterhin sollte erforderlichenfalls das Produkt aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisierbar sein.

Ranitidinhydrochlorid ist in einer kristallinen Form, die als Form 1 bezeichnet worden ist, hergestellt worden, indem Ranitidin in technischem methylierten Sprit, der Chlorwasserstoff enthält, aufgelöst wird und indem Äthylacetat zu der erhaltenen Lösung gegeben wird, wie es in der obengenannten GB-PS 1565966 beschrieben wird. Diese Verfahrensweise hat jedoch nicht die erwünschten Merkmale eines oben beschriebenen Herstellungsverfahrens und die Form 1 des Hydrochloridsalzes hat ungünstige Filtrations- und Trocknungseigenschaften.

Es wurde nun gefunden, daß Ranitidinhydrochlorid in einer neuen kristallinen Form hergestellt worder, kann, die bessere Eigenschaften aufweist, wobei der Herstellungsprozeß für die neue kristalline Form den oben beschriebenen anzustrebenden Anforderungen genügt. Durch die Erfindung wird daher Ranitidinhydrochlorid in einer neuen Kristallform, die als Form 2 bezeichnet wird, zur Verfügung gestellt. Es hat sich gezeigt, daß die Form 2 im allgemeinen größere Kristalle hat als die bislang bekannte Form 1 und daß die günstigere Filtrations- und Trocknungseigenschaften besitzt. Dazu kommt noch, daß die Form 2 weniger hygroskopisch ist als die Form 1, was einen weiteren Vorteil hinsichtlich der Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Ranitidinhydrochlorids darstellt.

Die Erfindung betrifft die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, die durch ein Infrarotspektrum als Paste in Mineraloöl mit folgenden Hauptpeaks gekennzeichnet ist:

3260	1075
3190	1045
3100	1021
2 560	1006
2510	991
2470	972
1620	958
1590	810
1570	800
1263	760
1230	700
1220	660
1195	640
1163	620 cm
1130

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung eines A rzneimittels. Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann somit durch ihr Infrarotspektrum in Mineralöl und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild gekennzeichnt werden, wie es nachstehend näher erläutert wird.

Das Infrarotspektrum des Produkts des Beispiels 1, das auf diese Weise erhalten worden ist, ist in der Zeichnung dargestellt. Die Ordinate gibt die Durchlässigkeit in % und die Abszisse die Wellenzahl in cm'¹ an.

Röntgenstrahlen-Beugung

Das Röntgenstrahlen-Beugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann erhalten werden, indem man das Material in eine Glaskapillare mit einem Durchmesser von 0,3mm eingibt und das Bild bzw. Muster nach der Debye-Scherrer-Methode mit einer Kamera mit einem Durchmesser von 114,6 mm durch 12stündiges Belichten mit einer CoK,-Strahlung und 3stündiges Belichten mit einer CuK_a-Strahlung (für „d" 0,3 nm (3A)) photographiert. Die gemessenen durchschnittlichen Werte der Röntgenstrahlen-Wellenlngen, die für die Berechnungen verwendet worden waren, waren CuK, 0,154171 nm [1,54171 A] und CoK.0,179024nm [1,79024A).

Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, ausgedrückt als „d-Abstände und relative Intensitäten (I), ist w* ··» folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, ν = sehr, d = diffus):

d(nm) = (A) I d(nm) = (A) I

1,073	10,73	m	0,34	3,4-J	2vw
0,65	6,50	3vwd	0,335	3,3-	2 vwd
0,613	6,13	m	0,325	3,25	wd
0,583	5,83	S	0,312	3,12	2 vw
0,563	5,63	3 vwd	0,304	3,04	2 vwd
0,542	5,42	S	0,297	2,97	3 vwd
0,506	5,06	2 vw	0,293	2,93	3vwd
0,492	4,92	W	0,288	2,88	3 vwd
0,459	4,59	2 vw	0,281	2,81	vwd
0,44	4,40	S	0,272	2,72	vwd
0,428	4,28	W	0,266	2,66	3 vwd
0,391	3,91	wd	0,247	2,47	2 vwd
0,379	3,79	S	0,244	2,44	VW
0,371	3,71	m	0,234	2,34	2 vwd
0,36	3,60	vwd	0,23	2,30	3 vwd
0,346	3,46	m	0,221	2,21	2 vwd

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann in jeder beliebigen Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch die Vorwendung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung von Arzneimitteln, die für die Humanoder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln konfektioniert werden. Somit kann das erfindungsgemäße Hydrochoridsalz für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, und zwar insbesondere in Form von Tabletten und Kapseln.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, welche unter Verwendung von geeigneten Trägern auf herkömmliche Weise formuliert werden können. Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefrhen einnehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.

Die Form von Ranitidinhydrochlorid kann für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Arzneimittel können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekor - titution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen. Die Forr.. ι von Ranitidinhydrochlorid kann auch für rektale Verabreichungsformen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.

Für die topische Anwendung kann die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid in Form von Salben, C is, Gele, Lotionen, Pulvern oder Sprays in herkömmlicher Weise forr liert werden.

Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosismuster von der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 1 bis 4 Dosen bis insgesamt etwa 40mg bis 1,2g pro Tag, je nach dem Zustand des Patienten.

Bei dem Verfahren zur Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid geht man so vor, daß man Ranitidinhydrochlorid aus einer Lösung in einem Lösungsmittel bei Bedingungen, die die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid ergeben, kristallisiert.

Die genauen Bedingungen, bei denen die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid gebildet wird, können empirisch bestimmt werden und an dieser Stelle soll lediglich eine Anzahl von Methoden angegeben werden, die sich für die Praxis als geeignet erwiesen haben.

So kann beispielsweise die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Insbesondere kann sie entweder aus der entsprechenden freien Base durch Umsetzung mit Salzsäure oder durch Umkristallisation des zuvor isolierten Ranitidinhydrochlorids hergestellt werden. Im allgemeinen wird die Verwendung eines Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, bevorzugt. Um das Ausgangsmaterial aufzulösen, kann es zweckmäßig sein, zu erwärmen und/oder etwas Wasser dem Lösungsmittelrystem zuzusetzen. In einigen Fällen wird es notwendig sein, ein weiteres organisches Lösungsmittel oder ein spezielles Antilösungsmittel, wie Aceton, zuzusetzen, um Kristalle der Form 2 aus der Lösung zu erhalten.

Wenn das Ausgangsmaterial für die Herstellung der gewünschten Form 2 von Ranitidinhydrochlorid die freie Base ist, dann geht man gemäß einer bevorzugten Herstellungsweise so vor, daß man eine Lösung von Ranitidin in Propan-2-ol mit Salzsäure behandelt und anschließend die angestrebte Form des Hydrochloridsalzes kristallisiert, und zwar vorzugsweise bei erhöhter Temperatur von bis zu 7O⁰C, z.B. 40 bis 60°C, insbesondere 48 bis 52⁰C, indam man weitere Mengen von Propan-2-ol zusetzt.

Alternativ kann man auch eine Lösung von Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol, Butan-2-ol oder Äthanol mit Salzsäure behandeln und die gewünschte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid bei einer Temperatur von bis zu 7O⁰C, beispielsweise von Raumtemperatur bis 6O⁰C, kristai,zieren lassen. Es wird bevorzugt, konzentrierte Salzsäure (z.B. bis 38% Gewicht/Gewicht) zu verwenden. Im allgemeinen sollten molare Äquivalentverhältnismengen von Salzsäure und Ranitidin verwendet werden. Bei diesen Bedingungen sollte die Salzbildung wie die Kristallisation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur innerhalb der obengenannten Temperaturbareiche, vorgenommen werden. Es wurde festgestellt, daß es vorteilhaft sein kann, der Ausgangslösung eine geringe Menge von Wasser zusätzlich zu dem in der Salzsäure enthaltenen Wasser zuzusetzen, und zwar beispielsweise bis zu 7%, vorzugsweise etwa 3% Volumen/Volumen. Wenn beispielsweise Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird, dann kann dieses in Form von technischem methylierten Sprit, der etwa 2% Volumen/Volumen Wasser enthält, verwendet werden.

Wenn das Ausgangsmaterial Ranitidinhydrochlorid, z. B. die Form 1 oder die Form 2, ist, dann kann das Salz der gewünschten Form 2 unter Anwendung von ähnlichen Bedingungen für die Kristallisation, wie oben beschrieben, kristallisiert werden.

Alternativ kann das Salz beispielsweise durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, aufgelöst werden und anschließend kann die resultierende Lösung beispielsweise auf 10 bis 40°C abgekühlt werden, worauf gerührt wird, bis die Kristallisation der angestrebten Form vollständig ist. Im Falle von einigen Lösungsmitteln, z. B. von Methanol, kann es vorteilhaft sein, ein mischbares Antilösungsmittel, z. B. Aceton oder Äthylacetat, zu der Lösung zugeben, um die Kristallisation zu vervollständigen.

Es hat sich häufig als zweckmäßig erwiesen, „Impfkeime" der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid zu der Kristallisationslösung zuzusetzen, um die Kristallisation zu induzieren.

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid hat sich als ohne weiteres isolierbar erwiesen und sie kann gewünschtenfalls nach dem Abkühlen von dem Kristallisationsmedium abgekühlt, gewaschen und getrocknet werden.

Gewünschtenfalls kann die auf die obige Weise hergestellte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid unter Anwendung von ähnlichen Kristallisationsbedingungen, wie oben beschrieben, umkristallisiert werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturangaben sind in °C angegeben. Die konzentrierte Salzsäure hat eine Konzentration von 35% Gewicht/Gewicht und der technische methylierte Sprit hat einen Siedepunkt von 74⁰C und enthält 2% Volumen/Volumen Wasser.

Beispiel 1 Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid

1 Äquivalent (etwa 5,3 ml) konzentrierte Salzsäure wurde zu einer Lösung von Ranitidin (20g) in einem Gemisch aus Propan-2-ol (130 ml) und Wasser (4 ml) von 45°C gegeben Das Gemisch wurde auf 5O⁰C erhitzt, während eine weitere Menge von Propan-2-ol (68ml) zugesetzt wurde. Darauf wurde die resultierende Lösung bei 50⁰C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12⁰C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (2x 27 ml) gewaschen und bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (21 g), Vp 139 bis 141 "C, erhalten wurde.

Beispiel 2

Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (25g) wurde in einem Gemisch aus Propan-2-ol (66 ml) und Wasser (9 ml) erwärmt und die resultierende Lösung wurde bei 50⁰C gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol (150ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt wurde bei 5O⁰C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 1?°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (2x 30) gewaschen und dann bei 5O⁰C bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (23,6g), Fp 139 bis 141⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 3

Umkristallisation des Ranitidinhydrochlorids

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (50g) wurde in einem Gemisch aus Propar.-2-ol (132 ml) und Wasser (18ml) erwärmt und die resultierende Lösung wurde bei 55°C gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol (300 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt wurde bei 55°C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 121⁰C abgekühlt und das

Produkt wurde abfiltrieit, mit Propan-2-ol (2x 60ml) gewaschen und sodann bei 50°C bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form2 von Ranitidinhydrochlorid (48g), Fp 141 bis 142⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 4

Umkristalllsotlon des Ranitldinhydrochlorlds

Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (50g) wurde in technischem methylierten Sprit (200ml) bei 7O⁰C aufgelöst. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und das Produkt kristallisierte bei 4O⁰C aus. Die resultierende Aufschlämung wurde auf 0°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit technischem methylierten Sprit (20ml) gewaschen und bei 5O⁰C bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (47,7g), Fp 140 bis 142⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 5

Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid

Konzentrierte Salzsäure (1,4ml) wurde zu einer Lösung von Ranitidin (6g) in 2-Methylpropan-2-ol gegeben. Das Gemisch wurde bei 40°C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 20°C abgekühlt. Weitere konzentrierte Salzsäure (etwa 0,2ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 2O⁰C wurde das Produkt abfiltriert, mit 2-Methylpropan-2-ol gewaschen und bei 50⁰C bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (5,96g), Fp 141 bis 142⁰C, erhalten wurde.

Beispiele

Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid

Es wurde wie im Beispiel 5 verfahren, wobei Butan-2-ol anstelle von 2-Methylpropan-2-ol verwendet wurde und das Gemisch bei 55⁰C gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (6,1 g), Fp 140 bis 141 "C, erhalten.

Beispiel 7

Umkrlstalllsation der Form 1 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid Die Form 1 von Ranitidinhydrochlorid (25 g) wurde in einem Gemisch aus Propan-2-ol (66ml) und Wasser (9 ml) erwärmt und die resultierende Lösung wurde bei 50°C gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol (150 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10min zugesetzt und das Produkt wurde bei 50"C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12⁰C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2 öl (2x 30 ml) gewaschen und bei 5O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (22,7g), Fp 139 bis 14O⁰C, erhalten wurde.

Beispiele

Umkristallisation der Formel 1 von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid Die Form 1 von Ranitidinhydrochlorid (10g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (15ml) und Aceton (15ml) erwärmt. Die Lösung wurde bei 5O⁰C gerührt, während eine weitere Menge von Aceton (45ml) zugesetzt wurde, und anschließend wurde die resultierende Lösung bei 5O⁰C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wurde auf 2O⁰C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton (2x 10ml) gewaschen und bei 5O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (9,5g), Fp 141 bis 142⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 9

Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid

Ranitidin (6g) wurde in technischem methyliorten Sprit (42ml) von Umgebungstemperatur (etwa 20⁰C) aufgelöst. 1 Äquivalent (etwa 1,6ml) konzentrierte Salzsäure wurde zu der Lösung gegeben. Die Temperatur stieg auf etwa 27⁰C an und die Lösung wurde bei dieser Temperatur geimpft, um die Kristallisation zu induzieren. Das Proaukt kristallisierte unter Bildung einer dicken Aufschlämmung bei 25 bis 27°C aus. Nach 0,5h wurde die Aufschlämmung auf 10 bis 12⁰C 0,5h lang abgekühlt. Das Produkt wurde sodann abfiltriert, mit technischem methylierten Sprit (5 ml) gewaschen und bei 5O⁰C bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (5,4g), Fp 139 bis 14O⁰C, erhalten wurde.

Beispiele 10 bis 12

Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid

Ranitidin (50g) wurde in Propan-2-ol (225 ml) bei 45 bis 55⁰C aufgelöst. Celite (0,6g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Propan-2-ol (100 ml), das auf 45 bis 55°C erhitzt worden war, wurde zum Waschen des Filters verwendete Wasser (gemäß folgender Tabelle- im Beispiel 12 weggelassen) wurde zu dem kombinierten Filtrat gegeben und die Reaktionslösung wurde auf die Kristallisationstemperatur (vgl. Tabelle) eingestellt.

Konzentrierte Salzsäure (ungefähr 14 ml) wurde bis zum Erreichen des Endpunkts zugesetzt, d. h. bis ein aliquoter Teil des Reaktionsgemisches Bromthylmolblau von grün zu gelb veränderte. Propan-2-ol (168 ml), das auf 45 bis 55⁰C erwärmt worden war, wurde zugesetzt und die Temperatur der Lösung wurde auf die ausgewähte Kristallisationstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde erforderlichenfalls mit der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid beimpft und 3h lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Vor der Filtration wurde das Gemisch 1,5h lang auf 8 bis 12⁰C abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Produkt wurde mit kaltem (8 bis 12⁰C) Propan-2-ol (2x 62 ml) gewaschen. Die als Produkt erhaltene Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wurde im Vakuumofen bei 5O⁰C getrocknet.

Tabelle	zugesetzte Wasser	Kristallisations	Ausbeute (g)
Beispiel	menge (ml)	temperatur (⁰C)
Nr.	2,1	40	52,2
10	2,1	55	51,0
11	_	50	54,0
12

Claims

1. Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit folgenden Hauptpeaks:

-1

2. Verwendung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.

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