DE3139134C2 - - Google Patents
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- DE3139134C2 DE3139134C2 DE3139134A DE3139134A DE3139134C2 DE 3139134 C2 DE3139134 C2 DE 3139134C2 DE 3139134 A DE3139134 A DE 3139134A DE 3139134 A DE3139134 A DE 3139134A DE 3139134 C2 DE3139134 C2 DE 3139134C2
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- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description
Die Erfindung betrifft die Form 2 des Hydrochlorids des H₂-Antagonisten
N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl-
N¹-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin, das den Namen "Ranitidin" erhalten
hat. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser
Verbindung.
Ranitidin, das in der GB-PS 15 65 966 beschrieben wird, zeigt eine
potente Histamin-H₂-Blockierungsaktivität und es kann zur Behandlung
von Zuständen, bei denen vorteilhafterweise die Magenazidität
erniedrigt wird, insbesondere von Magen- und Darmgeschwüren, zur
Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von
durch Histamin hervorgerufenen allergischen und entzündlichen Zuständen
verwendet werden.
Das Hydrochloridsalz von Ranitidin (nachstehend als Ranitidinhydrochlorid
bezeichnet) ist von besonderer Wichtigkeit, da es die
bequeme Formulierung von Ranitidin, beispielsweise in Form von
Tabletten für die orale Verabreichung, gestattet. Es besteht daher
die Notwendigkeit, Ranitidinhydrochlorid in reiner und hochkristalliner
Form herzustellen, um den genauen pharmazeutischen
Erfordernissen und Spezifikationen zu entsprechen.
Das Herstellungsverfahren für Ranitidinhydrochlorid muß auch im
technischen Maßstab durchführbar sein. Insbesondere ist es anzustreben,
daß das Hydrochlorid mit konzentrierter Salzsäure herstellbar
ist und daß das Kristallisationslösungsmittel leicht wiedergewonnen
werden kann.
Dazu kommt noch, daß das Produkt in einer Form vorliegen sollte,
die ohne weiteres abfiltriert und leicht getrocknet werden kann.
Weiterhin sollte erforderlichenfalls das Produkt aus dem gleichen
Lösungsmittelsystem umkristallisierbar sein.
Ranitidinhydrochlorid ist in einer kristallinen Form, die als Form 1
bezeichnet worden ist, hergestellt worden, indem Ranitidin in
technischem methylierten Sprit, der Chlorwasserstoff enthält,
aufgelöst wird und indem Äthylacetat zu der erhaltenen Lösung gegeben
wird, wie es in der obengenannten GB-PS 15 65 966 beschrieben
wird. Diese Verfahrensweise hat jedoch nicht die erwünschten
Merkmale eines oben beschriebenen Herstellungsverfahrens und die
Form 1 des Hydrochloridsalzes hat ungünstige Filtrations- und
Trocknungseigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß Ranitidinhydrochlorid in einer neuen
kristallinen Form hergestellt werden kann, die bessere Eigenschaften
aufweist, wobei der Herstellungsprozeß für die neue kristalline
Form den vorstehend beschriebenen anzustrebenden Anforderungen genügt.
Durch die Erfindung wird daher Ranitidinhydrochlorid in
einer neuen Kristallform, die als Form 2 bezeichnet wird, zur
Verfügung gestellt. Es hat sich gezeigt, daß die Form 2 im allgemeinen
größere Kristalle hat als die bislang bekannte Form 1 und
daß sie günstigere Filtrations- und Trocknungseigenschaften besitzt.
Dazu kommt noch, daß die Form 2 weniger hygroskopisch ist
als die Form 1, was einen weiteren Vorteil hinsichtlich der
Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Ranitidinhydrochlorids darstellt.
Die Erfindung betrifft die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid,
die durch ein Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit
folgenden Hauptpeaks gekennzeichnet ist:
3260 | |
1075 | |
3190 | 1045 |
3100 | 1021 |
2560 | 1006 |
2510 | 991 |
2470 | 972 |
1620 | 958 |
1590 | 810 |
1570 | 800 |
1263 | 760 |
1230 | 700 |
1220 | 660 |
1195 | 640 |
1163 | 620 cm⁻¹ |
1130 |
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Form 2
von Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann somit durch ihr
Infrarotspektrum in Mineralöl und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild
gekennzeichnet werden, wie es
nachstehend näher erläutert wird.
Das Infrarotspektrum des Produkts des Beispiels 1, das auf
diese Weise erhalten worden ist, ist in der Zeichnung
dargestellt. Die
Ordinate gibt die Durchlässigkeit in % und die Abszisse die
Wellenzahl in cm⁻¹ an.
Das Röntgenstrahlen-Beugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
kann erhalten werden, indem man das Material
in eine Glaskapillare mit einem Durchmesser von 0,3 mm eingibt
und das Bild bzw. Muster nach der Debye-Scherrer-Methode
mit einer Kamera mit einem Durchmesser von 114,6 mm
durch 12stündiges Belichten mit einer CoKa-Strahlung und
3stündiges Belichten mit einer CuKa-Strahlung (für "d"
0,3 nm [3 Å] photographiert. Die gemessenen durchschnittlichen
Werte der Röntgenstrahlen-Wellenlängen, die für die
Berechnungen verwendet worden waren, waren CuKa 0,154171 nm
[1,54171 Å] und CoKa 0,179024 nm [1,79024 Å].
Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form 2 von
Ranitidinhydrochlorid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative
Intensitäten (I), ist wie folgt (s = stark, m = mittel,
w = schwach, v = sehr, d = diffus):
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann in jeder beliebigen
Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die Erfindung
umfaßt daher auch die Verwendung der Form 2 von
Ranitidinhydrochlorid zur Herstellung von Arzneimitteln, die
für die Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche
Arzneimittel können in herkömmlicher Weise mit pharmazeutisch
annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln konfektioniert
werden. Somit kann das erfindungsgemäße Hydrochloridsalz
für die orale, bukkale, topische, parenterale
oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung
wird bevorzugt, und zwar insbesondere in Form von
Tabletten und Kapseln.
Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form
von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen,
Sirups oder Suspensionen einnehmen, welche unter Verwendung
von geeigneten Trägern auf herkömmliche Weise formuliert werden
können. Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel
die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die
auf herkömmliche Weise formuliert werden.
Die Form von Ranitidinhydrochlorid kann für die parenterale
Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche
Infusion
formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform
als Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit einem zugesetzten
Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Arzneimittel
können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen
in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen und sie können Formulierungshilfsmittel,
wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch
in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B.
sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann auch für rektale Verabreichungsformen,
wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert
werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen,
wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.
Für die topische Anwendung kann die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Pulvern oder Sprays
in herkömmlicher Weise formuliert werden.
Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosismuster
von der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 1 bis 4 Dosen bis insgesamt
etwa 40 mg bis 1,2 g pro Tage, je nach dem Zustand des Patienten.
Bei dem Verfahren zur Herstellung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
geht man so vor, daß man Ranitidinhydrochlorid aus einer Lösung
in einem Lösungsmittel bei Bedingungen, die die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
ergeben, kristallisiert.
Die genauen Bedingungen, bei denen die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
gebildet wird, können empirisch bestimmt werden und an dieser
Stelle soll lediglich eine Anzahl von Methoden angegeben werden,
die sich für die Praxis als geeignet erwiesen haben.
So kann beispielsweise die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid durch
Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden.
Insbesondere kann sie entweder aus der entsprechenden freien Base
durch Umsetzung mit Salzsäure oder durch Umkristallisation des zuvor
isolierten Ranitidinhydrochlorids hergestellt werden. Im allgemeinen
wird die Verwendung eines Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels,
beispielsweise eines niederen Alkanols, bevorzugt.
Um das Ausgangsmaterial aufzulösen, kann es zweckmäßig sein, zu erwärmen
und/oder etwas Wasser dem Lösungsmittelsystem zuzusetzen.
In einigen Fällen wird es notwendig sein, ein weiteres organisches
Lösungsmittel oder ein spezielles Antilösungsmittel, wie Aceton,
zuzusetzen, um Kristalle der Form 2 aus der Lösung zu erhalten.
Wenn das Ausgangsmaterial für die Herstellung der gewünschten Form 2
von Ranitidinhydrochlorid die freie Base ist, dann geht man gemäß
einer bevorzugten Herstellungsweise so vor, daß man eine Lösung
von Ranitidin in Propan-2-ol mit Salzsäure behandelt und anschließend
die angestrebte Form des Hydrochloridsalzes kristallisiert,
und zwar vorzugsweise bei erhöhter Temperatur von bis zu 70°C, z. B.
40 bis 60°C, insbesondere 48 bis 52°C, indem man weitere Mengen
von Propan-2-ol zusetzt. Alternativ kann man auch eine Lösung von
Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol, Butan-2-ol oder Äthanol mit Salzsäure
behandeln und die gewünschte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
bei einer Temperatur von bis zu 70°C, beispielsweise von Raumtemperatur
bis 60°C, kristallisieren lassen. Es wird bevorzugt, konzentrierte
Salzsäure (z. B. 35 bis 38% Gewicht/Gewicht) zu verwenden. Im allgemeinen
sollten molare Äquivalentverhältnismengen von Salzsäure
und Ranitidin verwendet werden. Bei diesen Bedingungen sollte die
Salzbildung wie die Kristallisation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,
beispielweise bei einer Temperatur innerhalb der obengenannten
Temperaturbereiche, vorgenommen werden. Es wurde festgestellt,
daß es vorteilhaft sein kann, der Ausgangslösung eine geringe Menge
von Wasser zusätzlich zu dem in der Salzsäure enthaltenen Wasser
zuzusetzen, und zwar beispielsweise bis zu 7%, vorzugsweise etwa 3%
Volumen/Volumen. Wenn beispielswiese Äthanol als Lösungsmittel verwendet
wird, dann kann dieses in Form von technischem methylierten
Sprit, der etwa 2% Volumen/Volumen Wasser enthält, verwendet werden.
Wenn das Ausgangsmaterial Ranitidinhydrochlorid z. B. die Form 1
oder die Form 2 ist, dann kann das Salz der gewünschten Form 2
unter Anwendung von ähnlichen Bedingungen für die Kristallisation,
wie vorstehend beschrieben, kristallisiert werden. Alternativ kann das
Salz beispielsweise durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol oder Äthanol, aufgelöst werden und anschließend
kann die resultierende Lösung beispielsweise auf 10 bis 40°C abgekühlt
werden, worauf gerührt wird, bis die Kristallisation der angestrebten
Form vollständig ist. Im Falle von einigen Lösungsmitteln,
z. B. von Methanol, kann es vorteilhaft sein, ein mischbares
Antilösungsmittel, z. B. Aceton oder Äthylacetat, zu der Lösung zuzugeben,
um die Kristallisation zu vervollständigen.
Es hat sich häufig als zweckmäßig erwiesen, "Impfkeime" der Form 2
von Ranitidinhydrochlorid zu der Kristallisationslösung zuzusetzen,
um die Kristallisation zu induzieren.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid hat sich als ohne weiteres isolierbar
erwiesen und sie kann gewünschtenfalls nach dem Abkühlen von
dem Kristallisationsmedium abgetrennt, gewaschen und getrocknet werden.
Gewünschtenfalls kann die auf die vorstehende Weise hergestellte Form 2 von
Ranitidinhydrochlorid unter Anwendung von ähnlichen Kristallisationsbedingungen,
wie vorstehend beschrieben, umkristallisiert werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturangaben
sind in °C angegeben. Die konzentrierte Salzsäure hat eine Konzentration
von 35% Gewicht/Gewicht und der technische methylierte
Sprit hat einen Siedepunkt von 74°C und enthält 2% Volumen/Volumen
Wasser.
1 Äquivalent (etwa 5,3 ml) konzentrierte Salzsäure wurde zu einer
Lösung von Ranitidin (20 g) in einem Gemisch aus Propan-2-ol (130 ml)
und Wasser (4 ml) von 45°C gegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt,
während eine weitere Menge von Propan-2-ol (68 ml) zugesetzt wurde.
Darauf wurde die resultierende Lösung bei 50°C gerührt, um das Produkt
kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis
12°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol
(2×27 ml) gewaschen und bei 50°C bei vermindertem Druck getrocknet,
wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (21 g), Vp. 139 bis 141°C,
erhalten wurde.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (25 g) wurde in einem Gemisch
aus Propan-2-ol (66 ml) und Wasser (9 ml) erwärmt und die resultierende
Lösung wurde bei 50°C gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol
(150 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt
wurde bei 50°C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde
auf 10 bis 12°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol
(2×30 ml) gewaschen und dann bei 50°C bei vermindertem Druck
getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (23,6 g),
Fp. 139 bis 141°C, erhalten wurde.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (50 g) wurde in einem Gemisch
aus Propan-2-ol (132 ml) und Wasser (18 ml) erwärmt und die resultierende
Lösung wurde bei 55°C gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol
(300 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und
das Produkt wurde bei 55°C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung
wurde auf 10 bis 12°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert,
mit Propan-2-ol (2×60 ml) gewaschen und sodann bei 50°C
bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
(48 g), Fp. 141 bis 142°C, erhalten wurde.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (50 g) wurde in technischem
methylierten Sprit (200 ml) bei 70°C aufgelöst. Die Lösung wurde
abkühlen gelassen und das Produkt kristallisierte bei 40°C aus.
Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt und das Produkt
wurde abfiltriert, mit technischem methylierten Sprit (20 ml)
gewaschen und bei 50°C bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch
die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (47,7 g), Fp. 140 bis 142°C, erhalten
wurde.
Konzentrierte Salzsäure (1,4 ml) wurde zu einer Lösung von Ranitidin
(6 g) in 2-Methylpropan-2-ol gegeben. Das Gemisch wurde bei
40°C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die resultierende
Aufschlämmung wurde auf 20°C abgekühlt. Weitere konzentrierte
Salzsäure (etwa 0,2 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Nach einstündigem
Rühren bei 20°C wurde das Produkt abfiltriert, mit 2-Methylpropan-2-ol
gewaschen und bei 50°C bei vermindertem Druck getrocknet,
wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (5,96 g),
Fp. 141 bis 142°C, erhalten wurde.
Es wurde wie im Beispiel 5 verfahren, wobei Butan-2-ol anstelle von
2-Methylpropan-2-ol verwendet wurde und das Gemisch bei 55°C gerührt
wurde. Auf diese Weise wurde die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
(6,1 g), Fp. 140 bis 141°C, erhalten
Die Form 1 von Ranitidinhydrochlorid (25 g) wurde in einem Gemisch
aus Propan-2-ol (66 ml) und Wasser (9 ml) erwärmt und die resultierende
Lösung wurde bei 50°C gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol
(150 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das
Produkt wurde bei 50°C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung
wurde auf 10 bis 12°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert,
mit Propan-2-ol (2×30 ml) gewaschen und bei 50°C unter vermindertem
Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
(22,7 g), Fp. 139 bis 140°C, erhalten wurde.
Die Form 1 von Ranitidinhydrochlorid (10 g) wurde in einem Gemisch
aus Methanol (15 ml) und Aceton (15 ml) erwärmt. Die Lösung wurde
bei 50°C gerührt, während eine weitere Menge von Aceton (45 ml) zugesetzt
wurde, und anschließend wurde die resultierende Lösung bei
50°C gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung
wurde auf 20°C abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert,
mit Aceton (2×10 ml) gewaschen und bei 50°C unter vermindertem
Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
(9,5 g), Fp. 141 bis 142°C, erhalten wurde.
Ranitidin (6 g) wurde in technischem methylierten Sprit (42 ml)
von Umgebungstemperatur (etwa 20°C) aufgelöst. 1 Äquivalent (etwa
1,6 ml) konzentrierte Salzsäure wurde zu der Lösung gegeben. Die
Temperatur stieg auf etwa 27°C an und die Lösung wurde bei dieser
Temperatur geimpft, um die Kristallisation zu induzieren. Das Produkt
kristallisierte unter Bildung einer dicken Aufschlämmung bei
25 bis 27°C aus. Nach 0,5 h wurde die Aufschlämmung auf 10 bis 12°C
0,5 h lang abgekühlt. Das Produkt wurde sodann abfiltriert, mit
technischem methylierten Sprit (5 ml) gewaschen und bei 50°C bei
vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
(5,4 g), Fp. 139 bis 140°C, erhalten wurde.
Ranitidin (50 g) wurde in Propan-2-ol (225 ml) bei 45 bis 55°C aufgelöst.
Celite (0,6 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch
wurde filtriert. Propan-2-ol (100 ml), das auf 45 bis 55°C erhitzt
worden war, wurde zum Waschen des Filters verwendet. Wasser (gemäß
folgender Tabelle - im Beispiel 12 weggelassen) wurde zu dem kombinierten
Filtrat gegeben und die Reaktionslösung wurde auf die
Kristallisationstemperatur (vgl. Tabelle) eingestellt.
Konzentrierte Salzsäure (ungefähr 14 ml) wurde bis zum Erreichen
des Endpunkts zugesetzt, d. h. bis ein aliquoter Teil des Reaktionsgemisches
Bromthymolblau von grün zu gelb veränderte. Propan-2-ol
(168 ml), das auf 45 bis 55°C erwärmt worden war, wurde zugesetzt
und die Temperatur der Lösung wurde auf die ausgewählte Kristallisationstemperatur
eingestellt. Die Lösung wurde erforderlichenfalls
mit der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid beimpft und 3 h
lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt
und über Nacht gerührt. Vor der Filtration wurde das Gemisch
1,5 h lang auf 8 bis 12°C abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert
und das Produkt wurde mit kaltem (8 bis 12°C) Propan-2-ol (2×62 ml)
gewaschen. Die als Produkt erhaltene Form 2 von Ranitidinhydrochlorid
wurde im Vakuumofen bei 50°C getrocknet.
Claims (2)
1. Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, gekennzeichnet
durch ein Infrarotspektrum als Paste in
Mineraläl mit folgenden Hauptpeaks:
3260
1075
3190 1045
3100 1021
2560 1006
2510 991
2470 972
1620 958
1590 810
1570 800
1263 760
1230 700
1220 660
1195 640
1163 620 cm⁻¹
1130
2. Verwendung der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid nach
Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
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