NO138113B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3h-1,5-benzodiazepiner. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3h-1,5-benzodiazepiner. Download PDF

Info

Publication number
NO138113B
NO138113B NO3736/72A NO373672A NO138113B NO 138113 B NO138113 B NO 138113B NO 3736/72 A NO3736/72 A NO 3736/72A NO 373672 A NO373672 A NO 373672A NO 138113 B NO138113 B NO 138113B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
solution
hours
mixture
phenyl
Prior art date
Application number
NO3736/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138113C (no
Inventor
Dante Nardi
Elena Massarani
Ludwig Degen
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT2450972A external-priority patent/IT1045205B/it
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of NO138113B publication Critical patent/NO138113B/no
Publication of NO138113C publication Critical patent/NO138113C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3H-l,5-benzodiazepiner med den generelle formel
hvori
R står for hydrogen, halogen eller metoksy,
R<*> står for hydrogen, halogen, metyl, metoksy, fenyl, fenoksy eller alkyltio med rett eller forgrenet kjede som kan inneholde opp til 12 karbonatomer, cykloheksyltio, benzyltio eller fenyltio.
R 2 star for en dialkylaminogruppe med et lavt antall karbonatomer eller en pyrrolidino—, piperidino—, norfolino- eller 4—metyl-piperazino-gruppe,
X står for en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumssalter, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en usubstituert eller substituert benzoylditio-eddiksyre med den generelle formel
hvori R og R<*1> har den ovennevnte betydning, først omsettes med o-fenylendiamin med formel ved koking av blandingen under tilbakeløp under en strøm av nitrogen i et tidsrom av fra o,5 til 3 timer i et polart eller ikke polart løsningsmiddel. og de således oppnådde 4—fenyl-1,3-dihydro-l,5-benzodiazepin-2-tioner med den generelle formel omdannes i nærvær av 5o% NaH i olje til den tautomere forbindelse med formel
og omsettes i denne form ved hjelp av en analogiprosess med et dialkylar<r>u.no—alkylhalogenid med formel Hal-X-R 2, hvori Hal star for et halogen og X og R 2 har den ovennevnte betydning, ved oppvarming av blandingen i et egnet løsningsmiddel som for eksempel etyleter, benzen, toluen ved en temperatur mellom 4o og 13o°C i en tid av fra 5 til 2o timer, og det erholdte 2-aminoalkyl-4-fenyl-3H-1,5-benzodiazepin med formel I omdannes eventuelt på i og for seg kjent måte til et farmakologisk tålbart syreaddisjonssalt eller et kvartært ammoniumsalt, som for eksempel iodometylatet eller, metyl— nitratet, idet det siste salt oppnås fra iodometylatet enten ved å omsette det med sølvnitrat eller ved å anvende en ioneveksler.
Forbindelsene med formel I har en .kraftig anti-bakteriell virkning mot et bredt spektrum av g positive bakterier, og har anti-virus—, virkning mot APR8-influensavirus»
Særlig foretrukne forbindelser er 2-p-N-dietylaminoetyltio-
4,p- fenyltiofenyl-3H-l,5-benzodiazepin-jodmetylat og metylnitrat.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved en rekke trinn som er illustrert i det følgende:
Utgangsproduktene for denne syntese er benzoylditioeddiksyrer
med den generelle formel II
som også kan eksistere i den tautomere form som 1-fenyl—3,3-dimerkapto-2-propen—1-on med den generelle formel II<*>
hvori R og R' har den ovennevnte betydning. Noen av disse
.produkter er kjent fra tidligere (C.Kelber - Ber0 _43, 2 (191o)j Go Kelber et al. - Ber. 45, 137 (1912)} A. Thillier et al. -
Bull. Soc. Ghim.Fr» 1398 (1959)).
Forbindelsene med de generelle, formler II og II' kan-.fremstilles ved å omsette det tilsvarende acetofenon med karbondisulfid i nærvær av natrium-tert.amylat.
Forbindelsene med formel III fremstilles ved å oppvarme benzoylditioeddiksyre med formel II og o-fenylendiamin i et polart eller ikke-polart løsningsmiddel, for eksempel dioksan, etylalkohol, benzen, toluen, xylen eller endog vann under fjernelse av vann og hydrogensulfids
Produktene kan også foreligge i den tautomere form ill<*> for eksempel i nærvær av NaH og i dette tilfelle kan de gi alkyltio-derivater:
Den fremgangsmåte som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, nemlig fremstilling av 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3H-l,5-benzodiazepiner med den angitte generelle formel I, kunne ved første blikk ansees som en prosess som foregår analogt med syntesen av 1,5-benzodiazepin-*2-on—forbindelser ved å omsette o-fenylendiamin med benzoyleddiksyre— etylester som beskrevet for eksempel av W. Reed og P. Stahlhofen i Chem. Ber0 9o (1957) 828-832. Det vil imidlertid ikke være eksperimentelt grunnlag for en slik antagelse på grunnlag av-følgende to forsøk som ble gjennomført for å prøve grunnlaget far en slik antagelse:
Første forsøk
(Forsøksvis fremstilling av 4—fenyl-l,3-dihydro-2H-l,5—benzo-diazepin-2-on).
Til l,o8 g o-fenylendiamin oppløst i 4o ml xylen ble det tilsatt 1,64 g benzoyleddiksyree Ved koking i to timer under tilbakeløp under en strøm av nitrogen ble det oppnådd en klar løsning hvorfra det ved avkjøling ble separert 0,60 g o-fenylendiamin. Ved inndamping av filtratet ble det fraskilt ytterligere o,l g o-fenylen— diamin. I filtratet ble det ved gasskromatografering funnet o,83 g acetofenon, oppnådd ved dekarboksylering av benzoyleddiksyre,. Ved tynnsjiktkromatografering ble det ved siden av acetofenon funnet to andre flekker som ikke ble identifisert. Noen flekk tilsvaredne .4—fenyl-1,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-on ble ikke påvist.
Annet forsøk
(Forsøksvis fremstilling av 4-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,5-benzo-diazepin—2—tion)o
En løsning av 1,8 g o—fenylendiamin og 2,lo g benzoyl—ditioeddik-syremetylester i 4o ml xylen ble kokt under tilbakeløp i to timer under en strøm av nitrogen. Ved avkjøling utkrystalliserte b,76 g o—fenylendiamin som ble fraskilt ved filtrering. Ytterligere o,p9 ble gjenvunnet ved inndamping av filtratet, Moderlutene tørkes og resten oppløses i 5o ml petroleter, oto2o g av en uoppløselig
andel fraskilles, mens petroleteroppløsningen ved inndamping gir 1,77 g benzoyl-ditioeddiksyre-metylester.
Den nevnte o,o2o g uoppløste rest.i -petroleter ga ved tynnsjiktkromatografering en flekk med samme Rf som 4-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin—2-tion men en mer nøyaktig identifikasjon ble ikke utført.
Det sees således at forsøk på fremstilling av 4-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,5-l,5-benzodiazepin-2-on (dvs. oksygenforbindelsen analog med 1,5-benzodiazepin-2-tion beskrevet i eksempel C i beskrivelsen 'ved å omsette benzoyleddiksyre og o-fenylendiamin i xylen, viste seg resultatløst idet ingen spor av den ønskede forbindelse ble dannet.
Det annet forsøk på å oppnå forbindelsen i eksempel C ved å omsette o-fenylendiamin med metylesteren av benzoylditioeddiksyre oppløst i xylen (dvs» ved hjelp av en prosess analog med den som ble anvendt av Resd og Stahlhofen for oppnåelse av 4-fenyl-1,4-dihydro—2H-1,5-benzodiazepin-2on.) viste seg ogs, resultatløs, idet bare spor av 4—fenyl-1,3-dihydro-2H-l,5—benzodiazepin—2—tion ble dannet.
Resultatet av dette annet forsøk er meget overraskende idet
analogt med framgangsmåten beskrevet av Reed og Stahlhofen, skulle
denne prosess ha ført til 4-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-.2-tion med godt utbytte Cmens det utbytte som ble oppnådd ved dette forsøk ikke en gang utgjorde en prosent).
Heller ikke resultatet av det første forsøk kunne forutsees, idet man i virkeligheten måtte forutse at analogt med syntesen beskrevet av i eksempel C, skulle 4-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,5-benzbdiazepin-2-on ha blitt dannet..
Dette betyr overraskende at en analogi mellom de angjeldende prosess-er for fremstilling av benzodiazepin-2-on—forbindelser og benzodiazepin-2—tion—forbindelser, i det minste innenfor området av 1,5— benzodiazepiner, ikke foreligger.
For innføring av dialkylaminoalkyl-gruppen -X-R 2blandes forbindelsene med formel. III med en skvimolar mengde natriumhydrid -og behandles så med det tilsvarende dialkylaminoalkylhalogenid med formel Hal-X-R 2 , hvori X og R 2 har den ovennevnte betydning som i formel I og Hal representerer et halogen, i et løsningsmiddel som for eksempel etyleter, benzen, toluen, etc» og blandingen oppvarmes mellom 4o og-13o°C i et tidsrom på fra 5 til 2o timer. Etter fjernelse av natrium-halogenid ved filtrering fjernes løsningsmidlet og mulig overskudd av aminoalkylhalogenid ved avdamping under redusert trykk og produkt—' ene med formel I oppnås som fri base. I de fleste tilfeller oppnås de som en oljeaktig rest som kan renses ved krystallisering (vanlig fra petroleter eller ligroin).
Konvensjonelle metoder anvendes for å fremstille syreaddisjonssaltene
og de kvartære ammoniumsalter. Spesielt kan de sistnevnte forbindelser oppnås ved å behandle forbindelsene med formel I med alkyl-eller aralkyl-halogenid i aceton, isopropanol eller etanol ved rom-
temperatur i et tidsrom på fra 15 til 96 timer inntil fullstendig utfelling.
De kvartære ammoniumsalter kan også oppnås ved å gå ut fra ammonium-halogenidene fremstilt i henhold til det som tidligere er .nevnt»
En metode går ut på å bevirke en dobbelt utveksling mellom metyl— ammoniumjodid og et løselig sølvsalt, for eksempel sølvnitrat, for på denne måte å oppnå det tilsvarende metylnitrat.
En annen metode består i å føre en raetylammoniumhalogenidløsning gjennom en kolonne med ionevekslerharpiks (0H~) for å frigi det kvartære ammoniumhydroksyd og nøytralisere dette med den teoretiske mengde syre. Fremstillingen av utgangsforbindelsene med formler II eller II<1> og III. eller III' illustreres ved hjelp av de folgende eksempler.
Eksempel A
^--fenoksy-benzoylditioeddiksyre (II: R=H$ R 1 = C^ O)
En losning av 5,3 g l+-acetyldif enyleter og 1 ,90 g karbondisulfid i
6 ml benzen tilsettes dråpevis i lopet av 2,5 time ved 15°C til 5P ml av en molar benzenlosning av natrium tert.amylat. Reaksjons-blandingen holdes ved 15°C i 30 min. og helles ut i isblandet vann. Blandingen skilles og benzenskiktet fjernes. Den vandige losning vaskes to ganger med etyleter som så fjernes. Losningen avkjdles og syres med kold fortynnet HgSO^. Bunnfallet frafUtreres, vaskes med vann, og torres over NaOH - P205' Utbytte 6,15 g. Smp. 78°C.
E ksempel B
Wenyltio-benzoylditioeddiksyre (II: R=H; R1=C6H^ S)
En losning av 5>7 g ^-acetyl-difenylsurfid i 6 ml benzen og 1,90 g karbondisulfid tilsettes dråpevis i lbpet av 2,5 time til 50 ml av en molar benzenlosning av natrium tert.amylat avkjolt til 15°C og omsetningen gjennomfores videre som i eksempel A. Utbytte 7?15 g. Smp. 90°C.
Eksempel C
h- fenyl-1 ,3-dihydro-2H-1., 5-benzodiazepin-2-tion (III: R=R<1>=H)
En blanding av 1,08 g o-fenylendiamin, 10 ml xylen og 1,96 g
benzoylditioeddiksyre (Thuillier et al - Bull. Soc. Chim. Fr. 1398
(1959)) kokes under tilbakelop i 1 time under en strdm av nitrogen (omsetningen kan også jennomf ores i vann, alkohol eller dioksan). Etter avkjoling filtreres bunnfallet, vaskes med etyleter og
krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 2 g, smp. 228 - 230°C.
E ksempel D
^jP-klorfenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion (III: R=H$" R<1>=p-Cl)
En blanding av 1 ,08 g o-f enylendiamin, h- 0 ml toluen og 2,1V g U—klorfenyl-benzoylditioeddiksyre (Thuillier et al.-Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959)) kokes i 1 time under en strom av nitrogen. Etter avkjoling filtreres bunnfallet, vaskes med etyleter og krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 2,1 g. Smp. 2^3 - 2^5°C.
Eksempel E
i+ jP- dif enylyl- l ?3- dihydro- 2H- 1 . 5- benzodiazepin- 2- tion
(III: R-H; R1= p- C6H^)
En blanding av 1 ,08 g o-f enylendiamin, ho ml toluen og 2,72 g ^-fenylbenzoylditioeddiksyre (Thullier et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959)) kokes under tilbakelop i 1 time under en strom av nitrogen. Etter avkjoling frafiltreres bunnfallet, vaskes med etyleter og krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 2, h g.
Smp. 229 - 230°C.
Eksempel F
, p- fenoksyfenyl- 1, 3- dlhydro-2 H- 1, 5- benz odiazepin- 2- tion
(III: R-H; R1=C^0)
En blanding av 1 ,¥* g h-f enoksy-benzoylditioeddiksyre, 0,5<*>+ g o-fenylendiamin og 20 ml xylen kokes under tilbakelop i 1,5 time under en strom av nitrogen. Deretter avkjdles blandingen og det oppnådde krystallinske bunnfall filtreres fra og omkrystalliseres fra etylacetat. Utbytte 0,86 g. Smp. 225°C.
Eksempel G
l+. p- fenyltiofenyl- 1 , 3-d ihydro- 2H- 1 , 5- benzodiazepin- 2- tion
(III: R-H; R1=C 6H^ S)
En blanding av 1 ,08 g o-f enylendiamin, 20 ml toluen og 3,0i+' g
*+-fenyltio-benzoylditioeddiksyre kokes under tilbakelop i 1 time. Etter avkjoling filtreres blandingen, bunnfallet vaskes- med etyleter og krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 1,8 g.
Smp. 229 - 230°C.
Fremstilling av forbindelsene med formel I ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de folgende eksempler.
Eksempel 1
2, gamma, N(N'- metyl) pi perazinopropyltio-^- fenyl-3 H- 1 , 5- benzo-
diazepin«2HCl (I: R=R<1>=H;
X—CH2~CH2-CH2)
En blanding av 10,08 g ^--f enyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion, 2 g 50% natriumhydrid i olje og 850 ml benzen kokes under tilbakelop i 30 min. En losning av 10,^ g gamma,N'-metyl-N-piperazinopropyl-klorid i 20 ml benzen tilsettes deretter dråpevis' i lopet av 5 min. Blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Deretter avkjoles blandingen og filtreres. Filtratet
inndampes til tdrrhet under vakuum ved 20 - 3Q°C og den oppnådde olje behandles med kokende petroleter for å skille ut det
uoppløselige produkt. Etter filtrering inndampes filtratet til torrhet og resten vaskes med vann inntil gamma,N'-metyl-N-piperazinopropylkloridet forsvinner (TLC). Oljen opplbses så i
isopropanol og nøytraliseres med HC1 i isopropanol for å gi
dihydrokloridet. Krystallene filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 7,6 g. Smp. 228°C.
Eksempel 2 2, gam ma, N'- me tyl- N- piperazin- n- propyltio-^— fenyl- 3H- 1, 5- benzodiazepin- monoiodometylat 1,^2 g metyljodid tilsettes til en losning avkjolt til 0°C av 3,92 g 2,gamma,N'-metyl-N-piperazino-n-propyltio-^—fenyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 35 ml aceton. Blandingen holdes ved 3°C i 2^ time Utskilte krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol. Etter filtrering av 0,25 g av bis-iodometylatet som er krystallisert, oppnås monoiodometylatet ved konsentrering av losningen til et lite volum. Utbytte 3,<*>+7 g. Smp. 167°C. Eksempel 3 2, ganaia- N'- metyl- N- piperazinpropyltio-^- fenyl- 3H- 1, 5- benzodiazepin-bis- iodometylat 6,39 g-metyljodid tilsettes til en losning av 5?88 g 2,gamma,N'-metyl-N-piperazinopropyltio-lt—f enyl-3H-1,5-benzodiazepin i 60 ml aceton. Blandingen holdes ved 20 - 30°C i ^0 timer. Det iakttas at produktet krystalliserer og krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 7,3 E* Smp. 226°C.
E ksempel h
2, gamma, N- dimetylaminopropyltlo- i+- fenyl- 3H^\, 5- benzodiazepin, HC1
(I: R=R<1>=H; R<2>=N(CH3)2; X=CH2CH2CH2)
En blanding av 550^ g *+-fenyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-^enzodiazepin-2-\y kokes under tilbakelop i 30 min. , og deretter tilsettesen
tion, 1 g 50$ natriumhydrid i olje og !+00 ml vannfr\etyleter opplosning av 3,63 g gamma,N-dimetylaminopropyl-klorid i \00 ml vannfri etyleter dråpevis i lbpet av 5 min.
Blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Etter avkjbling \ frafilfreres bunnfallet og filtratet inndampes til tbrrhet, resten opploses i petroleter og den uoppløselige del fraskilles ved V filtrering. \ ,
Losningsmidlet avdampes i vakuum og resten oppvarmes ved 50 C/0, lim). Hg inntil overskuddet av gamma,N-dimetylamlnopropylklorid er fjerne-v\
Oljen opploses så i isopropanol og noytraliseres med HC1 i isopropanol.
Ved avkjoling krystalliserer hydrokloridet med 1 molekyl isopropylalkohol. Krystallene omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Utbytte 5,1 g. Smp. 80°C.
Eksempel 5 .. 2^ gamma?N- dimetylaminopropyltio- 1+- f enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-iodometylat
2,13 g metyl-iodid tilsettes til en losning av 3)37 g 2,gamma-N-dimetylamino.propyltio-l+-fenyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 20 ml aceton og blandingen holdes ved 20 - 30°C i 60 timer. Krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropylalkohol.
Utbytte 3,<>>+ g. Smp. 17<>>+<0>C.
Eksempel 6 2,gam ma, N- pyrroIidino propyltio- V, p- klorfenyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-HC1
1 g 50% natriumhydrid i olje tilsettes til 5,72 g l+,p-klorfenyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-'benzodiazepin-2-tion i ^00 ml vannfri benzen
og kokes under tilbakelop i 30 min. Det oppnådde natriumsalt kokes under tilbakelop i 10 timer ved k, h2 g av 1,N-pyrrolidino-3-klorpropan i 15 ml benzen. Etter filtrering avdampes losnings-. midlet og overskudd av 1,N-pyrrolidino-3-klorpropan fjernes ved
destillering ved 60°C/0,2 mm Hg under nitrogenstrom. Resten krystalliseres fra petroleter.
■ Utbytte 5,6 g. Smp. 73 - 7^°C
Hydrokloridet fremstilles ved at man noytraliserer en isopropanollosning av basen med HC1 i isopropanol og krystalliserer fra isopropanol.
Utbytte ^,35 g. Smp. 193 - 19>+0C.
Eksempel 7 2, gamma, N- pyrro lidinopropyltio- M-, p- klor f enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-iodometylat
0,213 g metyljodid tilsettes til en losning av 0,397- g 2,gamma-N- . pyrrolidinopropyltio-^,p-klorfenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 20 ml isopropanol.- Produktet krystalliserer etter 15 timer ved romtemperatur. Etter avkjoling frafiltreres krystallene og krystalliseres fra etanol.
Utbytte 0,^25 g. Smp. 156 - 157°C.
Eksempel 8 2. 3 , N- pyrrolidinoetyltio- M-, p- klorf enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin
2,5 g av en $ 0% oljesuspensjon av natriumhydrid tilsettes til en losning av 8,6 g ^p-klorfenyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion i 600 ml vannfri benzen og kokes under tilbakelop i 30 min. Det oppnådde natriumsalt kokes under tilbakelop i.10 timer.med 6 g 1,N-pyrrolidino-2-kloretan. Blandingen filtreres og losningsmidlet inndampes. Etter oppvarming' i 2 timer ved 60°C/0,2 mm Hg under nitrogenstrom for å fjerne 1,N-pyrrolidino-2-kloretanet
krystalliseres resten fra petroleter.
Utbytte 8,39 g. Smp. 76°C.
Hydrokloridet fremstilles ved syring av basen i en isopropanollosning og-krystalliseres fra isopropanol. Smp. 22h°C.
Eksempel 9 2, 3 <N- pyrrolidinoetyltion-^, p- klorfenyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-jodometylat
0.213 g metyljodid tilsettes til en losning av-0,383 g 2,3,N-pyrrolidinoetyltio-VjP-klorfenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 20 ml iso-p#opar>ol. Etter omtrent 15 timer ved romtemperatur utskilles en olje, losningsmidlet helles av og en del av produktet krystalliseres derfra. Den oljeaktige rest behandles med isopropanol til den stivner.
Etter avkjolirg og filtrering samles produktene og krystalliseres fra etanol.
Utbytte 0,6 g. Smp. 190 - 191°C.
Eksempel 10 2, 3 , N- dietylaminoetyltio- i+, p- klorf enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin' HCl
En blanding ay. 2,52 g ^p-klorfen<y>l-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion, 0,50 g 50$ natriumhydrid i olje og 200 ml benzen kokes under tilbakelop i 30 min., og deretter tilsettes en losning av 2,02 g 3-d.ietylaminoetylklorid i 7 ml benzen dråpevis i lopet av 5 min. Blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Etter avkjoling frafUtreres natriumklbridet og filtratet inndampes i vakuum ved 30°C. Den oljeaktige rest loses i petroleter og en liten uopploselig mengde, produkt f raf Utreres. (0,<*>+ g utgangs-produkt med smp. 235°C). Oppløsningen inndampes til torrhet i vakuum. Resten oppvarmes til 50 C i vakuum for å fjerne overskudd ' av 3-dietylaminoetylklorid. Den oljeaktige rest loses så i isopropanol og syres med HC1 i isopropanol. Produktet krystalliseres ved tilsetning av vannfri etyleter til losningen.
Utbytte 3,08 g. Smp. 159°C
Eksempel 11 2, 3. N- dietylaminometyltio-^+, p- klorfenyl- 3H- 1, 5- benzodiazepin-jodometylat
2,13 g metyljodid tilsettes til en losning av 3,85 g 2,3,N-dietylaminoetyltio-'+,p-klorfenyl-3H-1 ,5- benzodiazepin i 35- ml aceton. Blandingen holdes ved 20 - 30°C i 60 timer og avkjoles så,
filtreres og det krystalliseres fra aceton.
Utbytte <l>f,5 g. Smp. 182°C.
Eksempel 12
- 2, gamma, N- dietylaminopropyltio- i+, p- klorf enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin*
HC1
8,6 g h,p-klorfenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion i 600 ml vannfri benzen kokes under tilbakelop i 30 min. med 1,5 g natriumhydrid i $ 0% oljeoppslemming. Til blandingen tilsettes 6,2 g 1-dietylamino-3-klorpropan og det kokes under tilbakelop i 10 timer. Blandingen filtreres, losningsmidlet avdampes og resten oppvarmes ved 60°C/0,2 mm Hg i 2 timer under en nitrogenstrom for å fjerne overskudd av 1-dietylamino-3-klorpropan. Resten opploses i petroleter og filtreres med aktivt trekull, losningsmidlet avdampes og resten opploes i isopropanol og nøytraliseres med HC1 i isopropanol. Hydrokloridet frafiltreres og krystalliseres fra etylacetat.
Utbytte 8,0 g. Smp. 159 - 160°C.
Eksempel 13
2, gamma, N- dietylaminopropyltio- i+, p- klorfenyl- 3H- 15- benzodiazepin- .
j odometylat
0,213 g metyljodid tilsettes til 0,399 g 2,gamma,N-dietylaminopropyltio-^,p-klorfenyl-3H-1,5-bénzodiazepin i 100 ml etanol. Blandingen holdes i h ddgn ved romtemperatur. Etter avkjoling samles bunnfallet og krystalliseres to ganger fra etanol.
Utbytte 0,26 g. Smp. 162°C.
Eksempe l ~} k 2, 6, N- dietylaminoetyltio-^, m- klorfenyl- 3H-1, 5- benzodiazepin«HCl (I: R=H; R^m-Cl; R<2>=N(CpH^)2; X=CH2CH2) 1 g natriumhydrid i 50% oljesuspensjon tilsettes til en losning av 5,7^ g ^f,m-klorf enyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion (fremstilt på lignende måte som ^f,p-klorf enyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion, se eksempel D) i <>>+00 ml benzen. Til suspensjonen av natriumsaltet, oppnådd ved koking under tilbakelop i 30 min. , tilsettes <*>+,05 g dietylaminokloretan og det kokes under tilbakelop i 10 timer. Etter filtrering avdampes losningsmidlet. Resten oppvarmes i 2 timer ved 60°C/0,2 mm Hg under en strom av nitrogen for å fjerne overskudd av dietylaminokloretan. Den resterende olje opploses i petroleter og filtreres med aktivt trekull. Losningsmidlet avdampes og resten behandles med ■ isopropylalkohol og syres med HC1 i isopropanol. Etter en natt. ved romtemperatur krystalliserer hydrokloridet og etter avkjoling ' frafiltreres krystallene og krystalliseres fra etylacetat.
Utbytte 5,61 g.. Smp. 1*+9 - 150°C.
Eksempel 15 2, 3 , N- dietylaminoetyltio- l+, m-- klorf enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-jodometylat 0,213 g metyljodid tilsettes ved 20°C til en losning av 0,385 g '2,3 ,N-dietylaminoetyltio-^,m-klorfenyl-3H-1,5-benzodiazepin i h ml aceton. Etter ^8 timer ved 20°C avkjoles blandingen og filtreres. Utbytte 0.357 g. Smp. 177 - 178°C. Produktet krystalliseres fra etanol. Eksempel 16 2, 3 ^- dietylaminoetyltio-^ o- klorf enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin«HCl
1 g 50$ natriumhydrid i olje tilsettes til en blanding-av 5)7l+ g
^,0-klorfenyl-1,3-dihydro-2H-l,5_benzodiazepin-2-tion (fremstilt på en lignende måte som ^f,p-klorf enyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tlon i eksempel D), i ^-00 ml vannfri benzen. Etter koking under tilbakelop i 1 time tilsettes en losning av ^-,0 g 3-d.ietylaminoetylklorid i 1 5 ml benzen til bindingen og kokes under tilbakelop i 10 timer.
Etter filtrering avdampes losningsmidlet og overskudd av 3-d-ietyl-aminoetylklorid fjernes ved oppvarming ved 60°C/0,05 mm Hg i 2 timer under en strom av nitrogen.
Resten loses i petroleter, behandles med aktivt trekull og filtreres. Losningsmidlet avdampes og resten behandles med isopropanol og syres forsiktig med HCT i isopropanol. Hydrokloridet frafUtreres og krystalliseres fra isopropanol.
Utbytte 5,2 g. Smp. 175°C.
Eksempel . 1 7 2, g «N- dietylaminoetyltio-^-, o- klorfenyl- 3H- 1, 5- benzodiazépin-.j odometylat
0,213 g metyljodid tilsettes red romtemperatur til en losning av 0,385 g 2,B,N-dietylaminoetyltio-^-,o-klorfen<y>l-3H-1 ,5-benzodiazepin i 20 ml isopropanol. E-^ter 15 timer ved 20°C krystalliserer produktet. Det frafUtreres og omkrystalliseres' fra etanol.
Utbytte 0,35. g. Smp. 192 - 193°C.
Eksempel 18
2, 3, N- dietylaminoetyltio- t+, p- difenylyl- 3H- 1, 5- benzodiazepin' HCl (I: R-H; R<1>=p-C6H5; R<2>=N(C2H^)2; X=CH2CH2)
En blanding av 3,28 g ^,p-difenylyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion, 0,50g av 50% natriumhydrid i olje og 200 ml "benzen kokes under tilbakelop i 30 min., og deretter tilsettes en losning av 2,02 g B-dietylaminoetylklorid i 7 ml benzen dråpevis
i lopet av 5 min. Blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Deretter avkjoles blandingen og natriumklorid frafUtreres. Filtratet inndampes til torrhet under vakuum ved 20 - 30°C. Den oljeaktige rest opplcæs i petroleter og det uoppløselige produkt fHfiltreres (1,1 g av utgangsproduktet med smp. 232°C).
Filtratet inndampes til torrhet under vakuum ved 20 - 30°C. Resten oppvarmes til 50°C under vakuum (0,01 mm Hg) for å fjerne overskudd av B-dietylaminoetylklorid. Denne behandling fortsettes inntil B-dietylaminoetylkloridet forsvinner (TLC). Oljen opploses så i isopropanol og syres forsiktig med HC1 i isopropanol. Produktet krystalliserer ved tilsetning av vannfri etyleter til losningen.
Utbytte 2,8 g. Smp. 168 - 169°C.
Eksempel 19
2, 3 .. N- dietylaminoétyltio- lt— dif enylyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-jodometylat
(I: R=H; R<1>=p-C6H^; R<2>=N(C2H^)2; X=CH2CH2)
2,13 g metyljodid tilsettes til en losning av *+,27 g 2,B,N-dietylaminoetyltio-4-Ndifenylyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 60 ml aceton.
Blandingen holdes ved 20 - 30°C i 60 timer.
Krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte h, 75 g. Smp. 203 - 20!+°C.
Eksempel 20
2, 3 «N- dietylaminoetyltio-^ p- f enoksyf enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin»HCl (I: R=H; R<1>=p-C6H^0; R<2>=N(C2H^)2; X=CH2CH2)
En blanding av 3,^'+ g ^,P-fenoksyfenyl-1 ,3-dihydro-<2>H-1 ,5-benzo-diazepin-2-tion, 0,50 g 50% natriumhydrid i olje og 200 ml benzen kokes under tilbakelop i 30 min., og deretter tilsettes en losning av 2,02 g B-dietylaminoetylklorid i 7 ml benzen dråpevis i lopet av 5 min. Blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Blandingen avkjbles så og natriumklorid frafUtreres. Filtratet inndampes til
o
torrhet under vakuum ved 20 - 30 C. Den oljeaktige rest opploses i petroleter og lbsningen filtreres med aktiv trekull.
Losningsmidlet avdampes under vakuum og resten oppvarmes til 50°C ved 0,01 mm Hg for -å fjerne overskudd av B-dietylaminoetylklorid. Denne behandling fortsettes inntil B-dietylaminoetylkloridet forsvinner (TLC). Oljen opploses så i isopropanol og syres forsiktig med HC1 i isopropanol. Produktet krystalliserer ved tilsetning a<y> vannfri etyleter til losningen og krystallene samles.
Utbytte 9,15 g. Smp. 1if9°C.
Eksempel 21 2, 3 , N- dietylaminoe tylt io- lf, p- fenoksyfenyl- 3H-1 ,5-benzod iazepin-. jodometylat
2,13 g metyljodid tilsettes til en losning av '^,^3 g 2,6,N-dietylaminoetyltio-U-,p-fenoksyfenyl-3H-l£-benzod'iazepin i l+o ml aceton. Blandingen holdes ved 20 - 30°C i 60 timer. Krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte k, 5 g.. Smp. 180°C.
Eksempel 22 2, 6 «N- dietylaminoetyltio-^ p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin'HOI
En blanding av 3,6 g ^,p-fenyltiofenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion, 0,50 g 50% natriumhydrid i olje og 200 ml benzen kokes under tilbakelop i 30 min. og deretter tilsettes en losning av 2,02 g 6-dietylaminoetylklorid i 5 ml benzen under dråpevis i lopet av 5 min.
Blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Blandingen avkjoles så og filtreres for å fraskille natriumkloridet. Filtratet inndampes til torrhet i vakuum. Den oljeaktige rest opploees i petroleter og lbsningen filtreres med aktivt trekull. Losningsmidlet avdampes i vakuum. Den oljeaktige rest oppvarmes til 50°C i vakuum (0,01 mm Hg) for å fjerne overskudd av 6-dietylaminoetylklorid. Denne behandling fortsettes inntil B-dietylaminoetylkloridet forsvinner (TLC). Oljen opploses så i isopropanol og syres forsiktig med HC1 i propanol. Produktet krystalliserer ved tilsetning av vannfri etyleter til losningen.. Krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra etylacetat.
Utbytte 3,65 g. Smp. 150°C.
Eksempel 23
2, p «N- dietylaminoetyltio-^ p- f enyltio- f enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-. jodometylat
(I: R=H; R<1>=p-C6H^S; R<2>=N(C2H^)2<;> X=CH2CH2)
2,55 g metyljodid tilsettes til en losning av 5,93. g 2,B,N-dietylaminoetyltio-^-jp-fenyltiofenyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 1 00 ml isopropanol. Blandingen holdes ved 20 - 30 C i 60 timer. Krystallene frafiltreres så.
Utbytte 6,2 g. Smp. 161°C.
Eksempel 2h
_ 2, 6 , N- dietylaminoetyltio-^-, p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5- benz odiazepin-bronibenzylat
(I: R=H; R<1>=p-C6H^S; R<2>=M(C2H^)2; X=CH2CH2)
0,^2? g benzylbromid tilsettes til en losning av 0,918 g 2,6jN-dietylaminoetyltio-^-jp-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepiri i 20 ml isopropanol og blandingen holdes ved 20 - 25°C i h dogn. Den filtreres så og det foretas krystallisering fra isopropanol.
Utbytte -0,8 g.- Smp. 13lf°C.
E ksemp el 25
2, 6 <N- dietylami. noe tyltio- h , p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-metylnitrat
(I: R=H; R<1>=p-C6H^S; R<2>=N(C2H^)2; X=CH2CH2).
a) (fremgangsmåte med solvnitrat). En losning av 0,601 g 2,6,N-dietylaminoetyltio-^,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin-jodmetylat i 6 ml metanol tilsettes ved 25°C til en losning av 0,16 g solvnitrat i 8,5 ml metanol.
Det utfelte sdlvjodid frafiltreres og metanol avdampes, resten behandles med etylacetat, det hvite faste bunnfal.1 samles og krystalliseres fra isopropanol. Utbytte 0,<>>+6 g. Smp. 1<l>f9°C.
b) (fremgangsmåte ved hjelp av ioneveksling)„ En o,5 N NaOH-løsning føres gjennom en kolonne med lo ml "Amberlite" IRA 4oo-harpiks inntil den samlede losning viser samme normalitet som den losning som helles inn i kolonnen. Kolonnen vaskes så inntil vaskevannet er noytralt.
■Deretter fores en losning av 1,2 g 2,6jN-dietylaminoetyltio-^,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin-jodometylat i 80 ml etanol og 20 ml vann gjennom i lopet av 3 timer og eluatet samles i en kolbe avkjolt med is. En prove av den oppsamlede losning inneholdende 2,6 jN-metyldietylammoniumetyltio-Wjp-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepinhydroksyd titreres med 0,01 N HC1: .85$ av teoretisk utbytte finnes. Den resterende losning noytraliseres så med den teoretiske mengde salpetersyre, inndampes til torrhet og den oljeaktige rest behandles med etylacetat. Det oppnås et hvitt produkt som krystalliseres fra isopropanol. Teoretisk utbytte beregnet på 2,6,N-metyldietylammoniumetyltio-^,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepinhydroksyd oppnås. Smp. 1^-8 11+9°C.
Eksempel 26 2, 6 . metyldietylammoniumetyltio- lf, p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5-benzodiazepin- tar trat- hydrat
En 0,5 N NaOH-losning fores gjennom en kolonne- med 10 ml "Amberlite" IRA ^00-harpiks inntil den oppsamledelosning viser samme normalitet som den losning som helles inn i kolonnen. Kolonnen vaskes så inntil vaskevannet er noytralt. Deretter fores en losning av 1 ,2 g 2,6-dietylaminoetyltio-l+, p-f enyltiof enyl-3H-1.5- benzodiazepin-jodmetylat i 80 ml etanol og 20 ml vann gjennom kolonnen i omtrent 3 timer og eluatet samles i en kolbe avkjolt med is. En prove av den oppsamlede losning, inneholdende 2.6- metyldietylammoniumetyltio-if,p-f enyltiof enyl-3H-1 ,5-benzodiazepin-hydroksydet titreres med 0,01 N HC1: det finnes 85$ av teoretisk utbytte. Den teoretiske mengde av d,l-vinsyre tilsettes så til eluatet og losningen holdes ved 20 - 30°C i ' 2h timer. Den inndampes så til torrhet og resten krystalliseres fra isopropanol.
Utbytte 0,820 g. Smp. 58 - 62°C.
Eksempel 27 2, 3, N( N'- metyl) piperazinoetyltio-^, p- fenyltiofenyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin- citrat
En losning av 3,6 g h, p-f enyltiof enyl-1 ,3-dihydr'o-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion i 200 ml vannfri benzen kokes under tilbakelop i 30 min. med 0,5 g av en 50$ oljeaktig suspensjon av natriumhydrid. En losning av 2,^7 g 2(N' -metyl)-N-piperazino-1 -kloretan i 8 ml vannfri benzen tilsettes så dråpevis i lopet av 10 min. og blandingen kokes under tilbakelop i. 10 timer.. Etter filtrering avdampes losningsmidlet og den resterende-olje krystalliseres fra petroleter. Utbytte 3,5 g 2,3 ,N-(N" -metyl)piperazinoetyltio-'-H,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin med smp. 85°C.
Til en losning av <l>+,86 g 2,3 ,N-(N' -metyl)piperazino-etyltio-^-,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 80 ml isopropanol tilsettes 1,92 g sitronsyre og blandingen oppvarmes inntil det oppnås en losning. Citratet krystalliserer ved avkjoling og omkrystalliseres så fra etanol.
Utbytte 5,5 g. Smp. 17<»>+<0>C.
Eksemp el 28 2, B , N( N- me tyl) piperazinoetyltio- i+, p- f e nyltio f eny l- 3H- 1 , 5- benzo-diaz epin- mo nojodometylat
0,1<*>+ g metyljodid tilsettes ved romtemperatur til en losning av 0,^86 g 2, B ,N(N* -metyl) piperazinoetyltio-l+, p-f enyltiof enyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 15 ml isopropanol. Etter henstand i k dbgn ved romtemperatur filtreres blandingen.
Utbytte 0,58 g. Smp. 185°C.
Eksempel 29 2, 3, N( N' - me tyl) piperazinoetyltio- i- f, p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5-benz odiazepin- bis-. jodometylat
0,^+26 g metyljodid tilsettes ved romtemperatur til en losning av 0,^8.6 g 2,3,N(N'-metyl)piperazinoetyltio-^-,p-fenyltiofenyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 15 ml aceton. Etter henstand i h dogn ved romtemperatur avkjdles blandingen, filtreres og krystalliseres fra vandig etanol.
Utbytte 0,5 g. Smp. 177°C.
Eksempel . 30 2, gamma, pyrrolidinopropyltio-^-, p- f enyltiof eny l- 3H- 1 , 5- benzodiazepin* HCl
1 g av en 50$ oljeaktig suspensjon av natriumhydrid tilsettes til
7,2 g h, p-f enyltiof enyl-1 , 3-clihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion i <!>+00 ml vannfri benzen og kokes under tilbakelop i 30 min. ^,^-2 g 1 ,N-pyrrolidino-3-klorpropan i 15 ml benzen tilsettes så til
blandingen og kokes under tilbakelop i 10 timer. Det filtreres og losningsmidlet avdampes. Resten oppvarmes i 2 timer ved 60°C/0,2 mm Hg i en strom av nitrogen for å fjerne spor av 1,N-pyrrolidino-3-klorpropan. Den oljeaktige rest opploes i petroleter og
filtreres ved aktivt trekull. Losningsmidlet avdampes på nytt og
resten behandles med isopropanol og syres forsiktig med HC1 i isopropylalkohol. Hydrokloridet fraskilles tilsetning av etyleter og krystalliseres fra isopropanol.
Utbytte 5,6 g. Smp. 176°C.
Eksempel 31 2. gamma- W- pyrrolidinopropyltio- If, p- fenyltiofenyl- 3H- 1, 5- benzodiazepin- . jod ometylat
0,213 g metyljodid tilsettes til 0./+71 g 2,gamma,N-pyrrolidinopropyltio-^jp-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 10 ml isopropanol og blandirpn holdes 115 timer ved romtemperatur.
Det skilles til slutt ut en olje og fra det dekanterte løsnings-middel krystalliserer produktet. Oljen behandles med isopropanol, sterkner og frafilteres. De kombinerte produkter krystalliseres fra etanol.
Utbytte 0,32 g. Smp. 190 - 191°C.
Eksempel 32 2, gamma, N- dietylamino pro pyltio-' 4, p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5-b enzodiazepin- citrat
0,5 g av, en 50$ natriumhydridsuspensjon i olje tilsettes til en losning av 3,6 g 4,p-f enyltiof enyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion i 200 ml benzen og kokes under tilbakelop i 30 m: Blandingen kokes under tilbakelop med 2,02 g 1-klor-3-dietylamin propan i 10 timer. Losningsmidlet avdampes og resten oppvarmes 2 timer ved 65°C/0,2 mm Hg. Resten renses på nytt ved motstroms fordeling under anvendelse av en butanol/vann. Separeringen
kontrolleres ved hjelp av TLC på silikagel under anvendelse som et lbsningsmiddel butanol mettet med vann og eddiksyre og
.påvisning av flekkene med K-jodovismutat. Fraksjonene inneholde: det rene produkt inndampes i vakuum. Til losningen av denne res i 120 ml isopropanol tilsettes 1,92 sitronsyre og det kokes unde. tilbakelop i 10 min. Etter avkjoling utskilles en olje som
krystalliseres fra etylacetat. En ytterligere mengde av produkt fraskilles fra isopropanollosningen ved ytterligere avkjoling, krystalliseres fra etylacetat og kombinering med den forste porsjon.
Totalt utbytte k, 3 g. Smp. 11<*>*- 115°C.
Eksempel 33 2, gamma, N- dietylaminopropyltlo- 4, p- fenyltiofenyl- 3H- 1, 5-benzod iaze pin-. jodometylat
En losning av 2,4 g 2,gamma,N-dietylaminopropyltio-4,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 80 ml aceton og 1,06 g metyljodid holdes i h dogn ved 20 - 25°C. Etter avkjoling filtreres blandingen.
Utbytte 2,5 g. Smp. 17^°C. Substansen krystalliseres fra vannfri etanol.
Eksempel 34 2, gamma, N- dimetylaminopropyltio- 4, p- fenyltiofenyl- 3H- 1 , 5-benzodiazepin«HCl
En losning av 3,6 g <4,>p-fen<y>ltiofen<y>l-1,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion i 200 ml vannfri benzen kokes under tilbakelop i 30 min. med 0,5 g 50% natriumhydrid i oljesuspensjon. En losning av 1,824 g gamma-dimetylaminopropylklorid i 7 ml benzen tilsettes så og blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer. Den varme losning filtreres, losningsmidlet avdampes og den restererie olje oppvarmes i 2 timer ved 65 C/0,2 mm Hg for å fjerne overskudd, av gamma-dimetylaminopropylklorid. Resten ekstraheres med petroleter som fjerner det mindre loselige produkt. Losningsmidlet avdarpes, resten behandles med ispropylalkohol og losningen syres forsiktii med HC1 i isopropanol. Hydrokloridet fraskilles ved tilsetning i etyleter og krystalliseres fra isopropanol.
Utbytte 2,75 g. Smp. 111 - 112°C.
Eksempel 35 2, gamma, N- dimetylaminopropyltio- 4, p- fenylti ofenyl- 3H- 1 , 5-benzodi azepin- jodometylat
En losning av 2,3<*>+ g 2,gamma,N-dimetylaminopropyltio-4,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 20 ml aceton og l,06 g metyljodid holdes i 4 dogn ved 20 - 25°C. Blandingen avkjoles, de utskilte krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte 2,59 g. Smp. 200°C.
Eksempel 36 2,( 3 , N~ pyrrolidinoetyltio- 4, p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin, 0,5 g av 50$ natriumhydrid i oljesuspensjon tilsettes til en losning av 3,6 g 4,p-fenyltiofenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-. 2-tion i 200 ml vannfri benzen og kokes under tilbakelop i 30 min. Til denne blanding tilsettes en losning av 2 g B-pjcrolidinoetyl-klorid i 7 ml benzen, og det kokes i 10 timer under tilbakelop og filtreres. Losningsmidlet avdampes og overskudd av B-pyrrolidino-etylklorid fjernes ved oppvarming i 2 timer ved 60°C/1 mm Hg.
Den resterende olje krystalliseres fra petroleter og filtreres.
Utbytte 3,4 g. Smp. 82°C.
Eksempel 37 2, B, N- pyrrolidinoetyltio- M-, p- fenyltiofenyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-j odometylat
En losning av 2,3 g 2, B ,N-pyrrolidinoetyltio-'+, p-f enyltiof enyl-3H-1,5-benzodiazepin i 12 ml aceton og 1,06 g metyljodid holdes i h dogn ved 20 - 25°C. Etter avkjoling filtreres blandingen og krystalliseres fra 95$ etanol.
Utbytte 2,2 g. Smp. 191°C.
Analyse for C^H^qN^J
Eksempel 38 2, P jN- dimetylaminoetyltio- if, p- fenyltiofenyl- 3H- 1, 5- benzodiazepin-citrat
0,5 g av en 50$ natriumhydrid-oljesuspensjon tilsettes til en losning av 3,6 g k,p-fenyltiofenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion i 200 ml vannfri benzen og kokes under tilbakelop i 30 min. En losning av 1,61 g p-dimetylaminoetylklorid i 7 ml benzen tilsettes og blandingen kokes under tilbakelop i 10 timer og filtreres. Losningsmidlet avdampes, og overskudd av p-dimetylaminoetylklorid fjernes ved oppvarming i 2 timer ved 65°C/0,2 mm Hg.
Den resterende olje ekstraheres med kold petroleter som fjerner
det mindre loselige produkt. Losningsmidlet avdampes og til en Esning av resten i 2h0 ml varm isopropanol tilsettes 1,92 g sitronsyre. Etter en natt ved romtemperatur avkjbles blandingen og filtreres og krystalliseres så fra isopropanol.
Utbytte 3,66 g. Smp. 78°C.
Eksempel 39 2, 3, N- dimetylaminoetyltio- 4, p- fenyltiofenyl- 3H- 1 , 5- benzod iazepiri-jodometylat' 1,06 g metyljodid tilsettes til en losning av 2,16 g 2,B,N-dimetylaminoetyltio-^,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 80 ral isopropanol og holdes i h dogn ved 20 - 25°C. Etter avkjoling filtreres blandingen. . Utbytte 2,3 g.... Smp. 200°C. -Substansen krystalliserer fra etanol. Eksempel hO 2, 3, N- piperidinoetyltio- 4, p- fenyltiofenyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin
En losning av 3,6 g 4,p-fenyltiofenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion i 200 ml vannfri benzen og 0,5 g av en 50$ natriumhydrid-oljesuspensjon kokes under tilbakelop i 30 min.
Til denne blanding tilsettes en losning 2,015 g 3,N-piperidinoetylklorid 7 ml benzen og det kokes under tilbakelop i 10 timer og filtreres. Losningsmidlet avdampes og den resterende olje oppvarmes i 2 timer ved 65°C/0,2 mm Hg, for å fjerne overskudd av
3,N-piperidinoetylklorid.. Resten krystalliseres fra ligroin.
Utbytte 3 A g. Smp. 78°C.
Hydrokloridet fremstilles ved forsiktig surgjoring me HC1 av en isopropanollosning av basen. Substansen krystalliseres fra isopropylalkohol. Smp. 1M+ - 11+5°C.
Eksempel *+ 1 2. P , N- piperidinoetyltio- i+, p- f enyltiof enyl- 3H- 1 , 5- benzodiazepin-. jodometylat
3,5 g metyljodid tilsettes til en losning av 1,97 g 2,6,N-piperidinoetyltio-4,p-fenyltiofenyl-3H-1 ,5-benzodiazepin i 6'+ ml aceton og blandingen.holdes i ■+ dogn ved 20 - 25°C. Etter avkjoling filtreres blandingen.
Utbytte 1,9 g. Smp. 180°C. Substansen krystalliseres fra etanol.
Eksempel U - 2 ..
2, P, N- morfolinoetyltio- 4, p- fenyltiofenyl- 3H- 1, 5- benzodiaze pin»HCl
En losning av 3,6 g 4,p-fenyltiofenyl-1 ,3-dihydro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-tion i 200 ml vannfri eter og 0,5.g natriumhydrid kokes under tilbakelop i 30 min. En losning av 2,2^5 g 3,N-morfolinoetylklorid i 7 ml etyleter tilsettes så og kokes under tilbakelop i 10 timer. Den varme losning filtreres, losningsmidlet avdampes, og spor av 3,N-morfolinoetylklorid fjernes ved oppvarming i 2 timer ved 65°C/0,2 mm Hg. Resten opplbæs i 160 ml isopropanol og syres forsiktig med HC1 i isopropanol. Bunnfallet krystalliseres fra isopropylalkohol.
Utbytte 3,7 g. Smp. 215°C.
Ek sempel i+ 3 2, 3, N- morfolinoetyltio- 4, p- fenyltiofenyI- 3H- 1, 5- benzodiazepin-jodometylat
En losning av 2,36 g 2,3,N-morfolinoetyltio-4,p-fenyltiofenyl-3H-1,5-benzodiazepin i 120 ml aceton og 1,06 g metyljodid holdes ved 20 - 25°C i h dogn. Etter avkjoling filtreres blandingen.
Utbytte 2,52 g. Smp. 173°C. Substansen krystalliseres fra etanol.
Eksempel 44 2 ( a- metyl- g- dietylamino) etyltio- 4, p- fenyltiofenyl- 3H- 1, 5-benzodiazepin- citrat 1 g NaH i 50$ qljesuspensjon tilsettes til en losning av 7,2 g 4,p-fenyltiofenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-tion i 400 ml vannfri benzen og kokes under tilbakelop i 30 min. Til blandingen tilsettes 4,5 g 1-dietylamino-2-klorpropan og det kokes under tilbakelop i 10 timer og filtreres. Losningsmidlet avdampes og resten oppvarmes i 2 timer ved 60 C/0,2 mm Hg under nitrogenstrom for å fjerne spor av 1-dietylamino-2-klorpropan. Resten opploses i petroleter og filtreres med aktivt trekull. Losningsmidlet avdampes og resten opploses i varm isopropanol og det tilsettes 3,84 g sitronsyre til losningen. Etter en natt ved romtemperatur fraskilles en olje, væsken dekanteres, inndampes til torrhet og krystalliseres fra etylacetat. Oljen opploses og krystalliseres fra etylacetat. Produktene samles og omkrystalliseres fra etyl-, acetat.
Utbytte 7 g. Smp. 138°C.
De kjemiske og fysikalske data for andre produkter med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, inklusive feartere ammoniumsalter, fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er gjengitt i tabell I. De kjemiske og fysikalske data for utgangsproduktene med formler henhv. II og III er gjengitt i tabellene II og III.
Antibakteriell virkning
Den antibakterielle virkning for noen av 3H-1,5-bénzodiazepinene med den generelle formel I ble provet på folgende mikroorganismer: Escherichia coli 100, Bacillus subtilis ATCC 9<>>+66, Micrococcus pyogenes SG-511 dyrket i Difco næringsgelatin, streptococcus pyogenes A 88 dyrket i Difco "Brain heart infusion agar" gelatin med 5% defibrinert marsvinblod.
Resultatene bTe bestemt -etter 18 timers inkubering ved 35 - 37°C.
Den minste inhiberende konsentrasjon (pg/ml) for de forbindelser som ble provet er gjengitt i tabell IV.
Antivirus- virkning
Maksimal tolerert dose ( MTD) i embryonert egg
Forbindelsen ble opplost i en saltlbsning bufferet ut til pH 7?2 inneholdende 500 internasjonale enheter Penicillin G og 0,5 mg Streptomycin/ml. Minskende doser av hver forbindelse opplost i
0,1 ml ble inokkulert i allantoin-posen.
Hver dose ble injisert i 3 embryonerte 9 dager gamle egg. Den hoyeste dose som ikke frembragte dodelig utgang i lopet av dogn ble definert som "MTD".
Antiviral- metoden
Embryonerte 9-d.ager-gamle legghorn-honseegg og influensa A-virus (allantoinvæske inneholdende 10 8 -10 9 EID^q (midlere egg-infiserende dose) av egg-tilpasset PR8-stamme)) ble anvendt.
Virusidal- prove
For hver dose ble 0,5 MTD opplost i 10 ml bufferet saltlosning tilsatt til 102, 10^ eller 10^ EID^ og de tre losninger ble holdt i vannbad ved 37° C i 1 time. Deretter ble allantoin-posene for 5 egg (for hver dose) inokkulert med 0,1 ml av hver av de inkuberte losninger.
Beddmmelse av virkningen
Eggene ble lagret ved.35°C i h8 timer og deretter ved h°C i 10 timer og ble til slutt provet for nærvær av hemoagglutrinin.
Resultater er gjengitt i tabell IV
Tallene i MTD-kolonnen representerer de maksimale toluerte doser, mens tallene i APR8-kolonnen representerer forskjellene mellom logaritmene for EID^ (egg-infiserende doser) for kontrollprover og logaritmene for EID^ for behandlede egg.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-alkyltio-4-fenyl-3H- 1,5-benzodiazepiner med den generelle formel hvori R står for hydrogen, halogen eller metoksy, r<1> står for hydrogen, halogen, metyl, metoksy, fenyl, fenoksy
    eller alkyltio med rett eller forgrenet kjede som kan inneholde opp til 12 karbonatomer, cykloheksyltio, benzyltio eller fenyltio, R 2 star for en dialkylaminogruppe med et lavt antall karbonatomer
    eller en pyrrolidino-, piperidino-, morfoliho- eller 4-metylpiperazino—gruppe. X står for en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede inne
    holdende 2 eller 3 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumssalter,
    karakterisert ved at en usubstituert eller substituert benzoylditio-eddiksyre med den generelle formel
    hvori R og r' har den ovennevnte betydning, først omsettes med o—fenylendiamin med formel
    ved koking av blandingen under tilbakeløp under en strøm av nitrogen i et tidsrom av fra o,5 til 3 timer i et polart eller ikke polart løsningsmiddel,
    og de således oppnådde 4—fenyl—1,3-dihydro—1,5—benzodiasepin-2—tioner med den generelle formel omdannes i nærvær av 5o% NaH i olje til den tautomere forbindelse med formel og omsettes i denne form ved hjelp av en analogiprosess med et dialkylammo-alkylhalogenid med formel Hal-X— R 2, hvori Hal star ror et halogen og X og R 2 har den ovennevnte betydning, ved oppvarming av blandingen i et egnet løsningsmiddel som for eksempel etyleter, benzen, toluen ved en temperatur mellom 4o og 13o°C i en tid av fra 5 til 2o timer, og det erholdte 2-aminoalkyl-4-fenyl-3H-1,5-benzodiazepin med formel I omdannes eventuelt på i og for seg kjent måte til et farmakologisk tålbart syreaddisjonssalt eller et kvartært ammoniumsalt, som for eksempel iodometylatet eller metyl nitratet, idet det siste salt oppnås fra iodometylatet enten ved å omsette det med sølvnitrat eller ved å anvende en ioneveksler.
NO3736/72A 1971-10-19 1972-10-18 Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3h-1,5-benzodiazepiner NO138113C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT3001871 1971-10-19
IT2450972A IT1045205B (it) 1972-05-18 1972-05-18 2 aminoalchiltio 3h i 5 benzodiazepine terapeuticamente attive e procedimento per la loro preparazione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138113B true NO138113B (no) 1978-03-28
NO138113C NO138113C (no) 1978-07-05

Family

ID=26328517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3736/72A NO138113C (no) 1971-10-19 1972-10-18 Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3h-1,5-benzodiazepiner

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3933793A (no)
JP (1) JPS5616788B2 (no)
AT (1) AT321922B (no)
BE (1) BE790224A (no)
CA (1) CA975770A (no)
DE (2) DE2251154C3 (no)
DK (1) DK143800C (no)
ES (1) ES407722A1 (no)
FR (1) FR2157890B1 (no)
IE (1) IE37514B1 (no)
IL (1) IL40563A (no)
NL (1) NL147141B (no)
NO (1) NO138113C (no)
SE (1) SE393983B (no)
YU (1) YU36935B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123430A (en) * 1977-11-10 1978-10-31 G. D. Searle & Co. 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines
JPH0681779U (ja) * 1993-05-11 1994-11-22 エムエイシイサンコー株式会社 状差し
CN112812070B (zh) * 2021-01-30 2022-10-21 陕西师范大学 一种吡啶钯高效催化制备苯二氮卓类化合物的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296251A (en) * 1963-02-26 1967-01-03 American Home Prod 3-mercapto and 3-substituted mercapto-1, 3-dihydro-2h-1, 4-benzodiazepin-2-ones
DE1933666A1 (de) * 1968-08-17 1970-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Neue 2,3-Dihydro-6,7-benzo-(1,5)-diazepine und Verfahren zur Herstellung derselben
US3595858A (en) * 1969-10-21 1971-07-27 Pfizer 1h-1,5-benzodiazepinecarboxamide antiinflammatory agents
DE2053679A1 (de) * 1970-11-02 1972-05-18 Neue 2-Alkoxy-(bzw. 2-Alkylmercapto)-

Also Published As

Publication number Publication date
IL40563A (en) 1976-01-30
DE2251154B2 (de) 1980-10-16
NO138113C (no) 1978-07-05
BE790224A (fr) 1973-02-15
IE37514B1 (en) 1977-08-17
SE393983B (sv) 1977-05-31
US3933793A (en) 1976-01-20
CA975770A (en) 1975-10-07
YU36935B (en) 1984-08-31
DE2251154C3 (de) 1981-06-25
DK143800B (da) 1981-10-12
FR2157890B1 (no) 1975-10-31
YU249472A (en) 1982-06-18
DE2265242C2 (de) 1983-03-10
JPS4848487A (no) 1973-07-09
NL147141B (nl) 1975-09-15
DE2251154A1 (de) 1973-04-26
AT321922B (de) 1975-04-25
FR2157890A1 (no) 1973-06-08
NL7214034A (no) 1973-04-25
ES407722A1 (es) 1976-02-16
DK143800C (da) 1982-03-29
IE37514L (en) 1973-04-19
DE2265242A1 (de) 1977-01-13
IL40563A0 (en) 1972-12-29
JPS5616788B2 (no) 1981-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3082238A (en) Aryl dialkylsulfamates
NO138113B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminoalkyltio-4-fenyl-3h-1,5-benzodiazepiner.
US3075973A (en) 3-aminoalkylated-1-(5-nitrofurfurylideneamino) hydantoins
US4430355A (en) Condensed isothiazolo-3 (2H)-one-1-1-dioxides
US2185220A (en) Medicinal agent
DD238792A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzothiophen-derivaten
PL80719B1 (no)
JPS60126284A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
US2891062A (en) Phenazine derivatives and preparation thereof
US3046283A (en) 10-(omega-aminoalkylidene)-thioxanthenes
DK159450B (da) 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf
NO133102B (no)
NO128773B (no)
US3325490A (en) Substituted 1-hydroxydibenzopyrans
NO760116L (no)
US3321470A (en) 5-arylidene-2-amino-2-oxazolin-4-ones
Cromwell The Mannich Reaction with p-Hydroxybenzaldehyde and N-(p-Hydroxybenzyl)-acetamide
JPS5811879B2 (ja) コウサイキンザイノセイホウ
JPS6055072B2 (ja) 新規イミダゾ−ル化合物及びその製造方法
US3980707A (en) Methylamino derivative of 2-ethylindandione-1,3 and the hydrochloride thereof
US3745172A (en) 1-(di-(lower-alkyl)aminoalkylamino)-9-oxothioxanthenes
NO137893B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner
NO851399L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylidol-derivater.
CS197093B1 (cs) Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu
SU601937A1 (ru) Гидрохлорид 1,2-диметил-4а(4-оксибутанонил-1)-транс-декоагидрохинолола-4, про вл ющий противоартмическую активность, и способ его получени