NO133102B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO133102B NO133102B NO1387/71A NO138771A NO133102B NO 133102 B NO133102 B NO 133102B NO 1387/71 A NO1387/71 A NO 1387/71A NO 138771 A NO138771 A NO 138771A NO 133102 B NO133102 B NO 133102B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sulfosalicylate
- doxycycline
- salt
- base
- oxytetracycline
- Prior art date
Links
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 11
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 18
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IHGRARUXKULRDG-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;2-hydroxy-5-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O IHGRARUXKULRDG-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VXPSARQTYDZXAO-CCHMMTNSSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O VXPSARQTYDZXAO-CCHMMTNSSA-N 0.000 description 1
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229950011479 hyclate Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940051860 methacycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- -1 sulfosalicyl salt Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte
til fremstilling av doksycyklin, dvs. a-6-desoksy-5-oksytetracyklin fra en blanding av a- og g-epimere av 6-desoksy-5_oksy-tetracyklinsulfosalicylat.
a-6-desoksytetracykliner har kjemiske, fysiske og biologiske egenskaper som er forskjellig fra p-6-desoksytetra-cykliner på grunn av deres forskjellige stereokjemiske konfigur-asjon.
De har mikrobiologisk aktivitet overfor forskjellige gram-positive og gram-negative mikroorganismer.
Som beskrevet f.eks. i US-patent nr. 3.200.1^9 og
i 85 J.A.C.S. 2643-2651 (1963) fremstilles a-6-desoksytetra-cykliner ved oppløsning eller suspendering av et passende 6-metylentetracyklin i amfoter form eller som et syreaddisjonssalt eller et polyvalent met alis altkompleks av dette i et inaktivt oppløsningsmiddel i nærvær av en passende hydrogeneringskata-lysator og å bringe blandingen i forbindelse med hydrogen ved en passende temperatur og ved et passende trykk, inntil det skjer en reduksjon av 6-metylengruppen. Det resulterende produkt er en blanding av a-6-desoksytetracyklin og 6-6-desoksytetra-cyklin. Den a-epimere utvinnes fra reaksjonsblandingen i form av dens sulfosalicylatsalt.
6-metylentetracyklin som anvendes ved fremstilling av a-6-desoksycyklin kan fremstilles som beskrevet i foran nevnte patent.
Man har nå støtt på vanskeligheter ved rensing av de rå a-6-desoksytetracyklinsulfosalicylater som er fremstillet som beskrevet ovenfor, og ved omdannelsen av disse til de tilsvarende farmasøytisk nyttige amfotere baser eller hydroklorid-salter for å oppnå en renhet som er nødvendig ved deres anvendelse som legemidler. I US-patent nr. 3.200.149 er det fore-slått en anvendelse av oppløsningsmidler i motstrøm til ad-skillelse av a-6-desoksy- og fS-6-desoksyepimere av de amfotere baser ved fordeling mellom oppløsningsmidlene, mens det siterte litteratursted i J.A.C.S. foreslår omkrystallisering av sulfosalicylater fra metanol etterfulgt av omsetning med trietylamin. Disse rensemetoder samt andre kjente rensemetoder er imidlertid blitt kritisert for å være for langsomme og for å gi for små utbytter, se britisk patent nr. 1.122.480. I dette patent fore-slås det til rensing av sulfocalicylatsaltene av a-6-desoksy-tetracykliner en direkte dannelse av hydrokloridsaltene ved omkrystallisering av sulfosalicylåtene fra metanolisk saltsyre etterfulgt av omdanning av det omkrystalliserte produkt til hydrokloridet i etanolisk saltsyre.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å frem-bringe en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av doksycyklin ut fra en rå eller renset blanding av a- og 3-epimerer av 6-desoksy-5-oksytetracyklinsulfosalicylat.
Dette oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, og oppfinnelsen karakteriseres ved at en blanding av a- og g-epimere av 6-desoksy-5-oksytetracyklin-sulfosalicylat nøytraliseres med 2 mol natriumhydroksyd pr. mol sulfosalicylat ved temperaturer fra 20°C til 90°C og ved en pH-verdi på 555-8,5, fortrinnsvis i vannholdige reaksjonsmed-ier ved en pH-verdi på 6,5-7,5.
Rått sulfosalicylat med en renhet på mindre enn
40 vekt-# kan ikke omdannes til de tilsvarende baser i tilstrekkelig utbytte og med tilstrekkelig renhet ved anvendelse av kjent renseteknikk, slik som f.eks. beskrevet i ovenfor nevnte litteratursted i J.A.C.S., mens det ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan utvinnes produkter i utbytter på over 50 vekt-^og med titer på over 85% frå rå sulfosalicylater med sogar mindre renhet. Renheten er definert av U.S. Food and Drug Administration ved titeren, dvs. vekt-%-en av tetracyklinet i det materiale som skal analyseres, be-regnet som base, se "United States Code," Title 21, Part 148. For a-6-desoksy-5-oksytetracyklines vedkommende inneholder det rene sulfosalicylat 63,6 vekt-% a-6-desoksy-5-oksytetracyklin-base, eller det har en titer på 63,6$.
Sulfosalicylsaltet som anvendes ved gjennomfør-ing av fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan avledes fra 6-metylen-5-oksytetracyklin(metacyklin) som kan fremstilles ved syntese på egnet måte, f.eks. som beskrevet i foran nevnte US-patent nr. 3.200.149 eller i det siterte litteratursted i J.A.C.S. 6-metylentetracyklinforbindelsen kan også hydrogeneres og omsettes med sulfosalicylsyre på egnet måte, f.eks-, som beskrevet i de foran nevnte litteratursteder eller under anvendelse av den spesielle hydrogeneringsteknikk som er beskrevet i US-patent nr. 3-441!.. 198.
Ved fremstilling av doksycyklinbasen kan metacyk-lin, eller det tilsvarende lla-klor-6-metylen-5~oksytetracyklin eller et sålt derav, hydrogeneres' ved omsetning over en pla-tinagruppemetallhydrogeneringskatalysator (f.eks. Pd/kull eller PtC^) til de epimere a-doksycyklin(a-6-desoksy-5-oksytetracyklin) og g-doksycyklin(g-6-des"oksy-5-oksytetracyklin) . Sulfosalicylatsaltene av epimeren oppnås deretter ved omsetning av den epimere blanding med sulfosalicy lsyre, hvorved ct-saltet utkrystalliseres av oppløsningen og det meste av g-epimeren forblir i oppløsningen. Det utkrystalliserte a-sulfosalicylatsalt er forurenset med g-epimer, utgangsreaktanter og biprodukter oppstått ved hydrogenering, og må derfor omdannes til den amfotere doksycyklinbase ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Dokscyklinbasen kan oppnås i godt utbytte og med stor renhet direkte fra det rå.sulfosalicylatsalt ved anvendelse av fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse,
og det er ikke nødvendig å rense saltet yttérligere ved omkrystallisering. Hvis det imidlertid er hensiktsmessig å fremstille basen i ennu høyere utbytter og med større renhet, kan sulfosalicylatsaltene dog renses ytterligere før det videre-anvendes, f.eks. ved oppvarming under tilbakéløp minst" en gang i alkoholisk hydrogenklorid, fortrinnsvis i metanolisk hydrogenklorid., filtrering av oppløsningen og deretter oppvarm-ming under tilbakéløp av produktet i etanolisk hydrogenklorid til omkrystallisering av det rensede salt.
Doksycyklin oppnås ved omsetning av doksycyklinsulfosalicylat, som enten kan være- i rå eller-renset form, med to ekvivalenter NaOH pr. ekvivalent epimer. Hvert mol doksycyklinsulfosalicylat omsettes således med 2 mol natriumhydroksyd. Fortrinnsvis tilsettes basen til en suspensjon av sulfosalicy latet ...
Reaksjonstemperaturen holdes under 90°C, van-ligvis ved romtemperatur (ca. 20°C) eller høyere, men ligger fortrinnsvis -innenfor området 50-90°C, og især mellom 60° og 70°C..
Når det skal utvinnes doksycyklin, utføres omsetningen med sulfosalicylatsaltet i vann, og reaksjonsblandin-gens pH-verdi holdes mellom 5,5 og 8,5. Ved pH-verdier over ca. 8,5 har det vist seg at det dannes et vannoppløselig salt. De beste resultater oppnås når det vandige reaksjons-mediums pH-verdi holdes ved ca. 6,5-7,5. Ved anvendelse av de angitte reaksjonstemperaturer og pH-verdier og ved utførelse av omsetningen -i et vandig medium, utvinnes doksycyklinbasen lett i høye utbytter og med stor renhet.
Ved å gå frem på samme måte som ovenfor anført, idet temperaturen og surhetsgraden holdes innenfor de anførte kritiske områder, utfelles ved omsetning av 1 mol sulfosalicy latsalt med 2 ekvivalenter NaOH doksycyklin fra oppløsningen og utvinnes lett, idet det oppnås høye utbytter og stor ren-hetsgrad. På den annen side har det vist seg at hvis nøy-traliseringen- utføres ved en annen temperatur og/eller ved andre surhetsgrader forblir doksycyklin delvis oppløst i opp-løsningen, og det ut fe1te doksycyklin eller de andre a-des-oksycykliner fås i betydelig- lavere utbytte og med langt mindre renhet.
Den■fremstilte doksycyklinbase utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved filtrering, og kan deretter vaskes først med vann og'deretter med aceton og tør-kes, Produktet kan eventuelt omdannes til hydrokloridet og/ eller hyklatet på kjent-måte.
Utbyttene uttrykkes som
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse skal forklares nærmere nedenfor.
Eksempel på fremstilling av doksycyklinsulfosalicylat
En suspensjon av 4,8 kg metacyklinhydroklorid,
9 liter metanol, 0,19 liter konsentrert HC1, 0,96 liter destil-lert vann og 0,48 kg Pt02 anbringes i en hydrogeneringsreaktor. Trykket økes til 100 atmosfærer ved en temperatur på 15-20 C under omrøring. Etter ca. 1,5 timers'forløp er hydrogeneringen fullstendig. Katalysatoren filtreres fra oppløsningen, hvoretter det tilsettes 1,22 kg sulfosalicylsyre og 24 liter vann til den hydrogenerte oppløsning. Oppløsningen omrøres i ca. 2 timer ved 5°C. Det fremstilte bunnfall utvinnes ved filtrering, vaskes med vann, filtreres igjen og tørkes deretter i varm luft. Doksycyklinsulfosalicylatet fremstilles med en titer (bestemt ved kromatografisk analyse) på 37,2%. En andel av det rå sulfosalicylatsalt (102 gram) fremstillet som beskrevet ovenfor, suspenderes i 510 ml metanol som inneholder 51 gram HCl-gass ( 10%). Det tilsettes 10,2 gram -aktivert trekull til blandingen, og suspensjonen oppvarmes under tilbakéløp med omrøring i 2 timer. Den resulterende reak-sjonsblanding filtreres varmt, filterkaken vaskes med metanol og vaskevannet tilsettes til oppløsningen. Det tilsettes 20,5 gram sulfosalicylsyre i 250 ml vann, og blandingen holdes ved en temperatur på fra 5-10°C under omrøring i ytterligere 3-4 timer. Det fremstiliede omkrystalliserte sulfosalicylatprodukt utvinnes 'ved filtrering, vaskes med vann og tørkes, hvorved det oppnås 68 gram (titer 55,1%)-50 gram av det første omkrystalliserte sulfosalicylatsalt renses ytterligere ved omkrystallisering fra 250" ml etanol som er gjort sur med 25 gram HCl-gass. Suspensjonen oppvarmes under tilbakéløp i 1 time under omrøring hvoretter den oppnådde oppløsning filtreres varm, filterkaken vaskes med etanol og vaskevannet tilsettes oppløsningen. Det tilsettes 12,5 gram sulfosalicylsyre 1 125 ml vann til filtratet som
o y.
holdes på en temperatur på fra 5-10 C under omrøring i ytterligere 34 timer. Det to ganger omkrystalliserte sulfosalicy1-atprodukt vakses med vann, filtreres og tørkes.
Det oppnås 45 gram a-6-desoksy-5-oksytetracyklin-sulfocalicylat med en titer på 59,2%.
Eksempel: Det tilsettes 24,8 ml (IN) kaustisk soda til en suspensjon av 8 gram to ganger omkrystallisert sulfosalicylat
(dvs. 2 ekvivalenter NaOH pr. mol av sulfosalicylatet) i 40 ml vann, hvorved det oppnås en pH-verdi på 7,5 ved en temperatur på l8-20°C. Doksycyklinbasen oppnås i et utbytte på 84 vekt-% med en titer på 94,5%.
For å illustrere virkningen av variasjonen av mol-forholdet mellom base og sulfosalicylat og pH-verdien som benyttes ved omdanningen av a-6-desoksy-5-oksytet-racyklinsulfo-salicylat til ct-6-desoksy-5-oksytetracyklin ble det gjennomført tre forsøk som benyttet identiske reaksjonsparametre, dvs. hva angår tid, temperatur og mengde reaktanter, bortsett fra at forholdet mellom base og sulfosalicylat og som en konsekvens derav også pH-verdiene for reaksjonsblandingene. Hver reaksjon ble gjennomført ved bruk av 373 8 gram doksycyklinsulfosalicylat inneholdende 58,6% a-epimer (således ekvivalent 0,05 mol eller
■22,2 .gram av epimeren) som utgangsreaktant. I de tre parallell ■ forsøk som ble,gjennomført ble en, to henholdsvis tre ekvivalen ter b-ase omsatt med sulfosalicy latet:
Det fremgår av det foregående at doksycyklinbasen ikke helt kan befris fra sulfosalicylatsaltet ved reaksjon med kun 1 ekvivalent base, mens ved omsetning med 2 ekvivalenter base ved en pH på 5,8 oppnår et doksycyklin med en renhet som godkjennes av spesifikasjoner gitt av de amerikanske helse-myndigheter. Når på den annen side doksycyklinsulfosalicylatet omsettes med 3 ekvivalenter base, dannes det åpenbart det vann-oppløselige natriumsalt av doksycyklin, noe som resulterer i vesentlige tap av det ønskede produkt og som følge derav betydelig reduserte utbytter. Det kan således sees at man ifølge foreliggende oppfinnelse oppnår det ønskede doksycyklinprodukt i overlegne utbytter og renheter når doksycyklinsulfosalicylatet omsettes med 2 ekvivalenter base, sammenlignet med bruken av andre reaktantforhold og pH-verdier.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av a-6-desoksy-5~ oksytetracyklin, karakterisert ved at en blanding av a- og S-epimerene .av 6-desoksy-5-oksytetracyklinsul-fosalicylat nøytraliseres med 2 mol natriumhydroksyd pr. mol sulfosalicylat ved temperaturer fra 20°C til 90°C og ved en pH-verdi på 5,5-8,5, fortrinnsvis i vannholdige reaksjons-medier ved en pH-verdi på 6,5-7,5.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen holdes mellom 50° og 90°C
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10209470A | 1970-12-28 | 1970-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO133102B true NO133102B (no) | 1975-12-01 |
| NO133102C NO133102C (no) | 1976-03-10 |
Family
ID=22288092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1387/71A NO133102C (no) | 1970-12-28 | 1971-04-14 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3795707A (no) |
| JP (1) | JPS535299B1 (no) |
| BE (1) | BE777357A (no) |
| CA (1) | CA972745A (no) |
| CH (1) | CH567456A5 (no) |
| DE (1) | DE2117442B2 (no) |
| DK (1) | DK139576B (no) |
| ES (1) | ES391290A1 (no) |
| FI (1) | FI53302B (no) |
| FR (1) | FR2120866A5 (no) |
| GB (1) | GB1370797A (no) |
| IE (1) | IE35673B1 (no) |
| IL (1) | IL37883A (no) |
| NL (1) | NL7113277A (no) |
| NO (1) | NO133102C (no) |
| SE (1) | SE373836B (no) |
| ZA (1) | ZA716574B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3906043A (en) * | 1969-06-12 | 1975-09-16 | Israel Marcus | Water-soluble tetracyclines |
| US4061676A (en) * | 1970-07-03 | 1977-12-06 | Ivan Villax | Recovery of doxycycline and products thereof |
| DK386784A (da) * | 1983-08-17 | 1985-02-18 | Hovione Int Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-6-desoxy-tetracykliner |
| US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| ES2551708T3 (es) * | 2002-01-08 | 2015-11-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 4-desdimetilamino tetraciclina |
| EA200401232A1 (ru) | 2002-03-21 | 2005-12-29 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещенные соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| EP2298322A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH365484A (fr) * | 1956-05-28 | 1962-11-15 | American Cyanamid Co | Procédé de préparation d'une substance antibiotique |
| FR1430859A (no) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3397231A (en) * | 1967-04-12 | 1968-08-13 | Pfizer & Co C | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline |
| CA945546A (en) * | 1970-07-03 | 1974-04-16 | Ivan Villax | Recovery of doxycycline and products thereof |
-
1970
- 1970-12-28 US US00102094A patent/US3795707A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-04-07 DK DK166871AA patent/DK139576B/da unknown
- 1971-04-08 DE DE2117442A patent/DE2117442B2/de not_active Withdrawn
- 1971-04-13 SE SE7104704A patent/SE373836B/xx unknown
- 1971-04-14 NO NO1387/71A patent/NO133102C/no unknown
- 1971-05-18 ES ES391290A patent/ES391290A1/es not_active Expired
- 1971-06-03 FI FI1538/71A patent/FI53302B/fi active
- 1971-09-28 IE IE1209/71A patent/IE35673B1/xx unknown
- 1971-09-28 NL NL7113277A patent/NL7113277A/xx unknown
- 1971-09-30 ZA ZA716574A patent/ZA716574B/xx unknown
- 1971-10-06 JP JP7797071A patent/JPS535299B1/ja active Pending
- 1971-10-06 CA CA124,593A patent/CA972745A/en not_active Expired
- 1971-10-08 IL IL37883A patent/IL37883A/en unknown
- 1971-10-29 GB GB5036671A patent/GB1370797A/en not_active Expired
- 1971-12-10 CH CH1810371A patent/CH567456A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-12-24 FR FR7146558A patent/FR2120866A5/fr not_active Expired
- 1971-12-28 BE BE777357A patent/BE777357A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1370797A (en) | 1974-10-16 |
| DE2117442B2 (de) | 1980-06-04 |
| ES391290A1 (es) | 1972-01-16 |
| IL37883A0 (en) | 1971-12-29 |
| DE2117442A1 (de) | 1972-07-27 |
| NO133102C (no) | 1976-03-10 |
| IL37883A (en) | 1974-12-31 |
| FR2120866A5 (no) | 1972-08-18 |
| SE373836B (no) | 1975-02-17 |
| IE35673B1 (en) | 1976-04-14 |
| FI53302B (no) | 1977-12-30 |
| US3795707A (en) | 1974-03-05 |
| BE777357A (fr) | 1972-04-17 |
| NL7113277A (no) | 1972-06-30 |
| DK139576C (no) | 1979-08-27 |
| JPS535299B1 (no) | 1978-02-25 |
| ZA716574B (en) | 1973-05-30 |
| CA972745A (en) | 1975-08-12 |
| CH567456A5 (no) | 1975-10-15 |
| IE35673L (en) | 1972-06-28 |
| DK139576B (da) | 1979-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5274085A (en) | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt thereof | |
| JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 | |
| IL95480A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates | |
| CN107778223B (zh) | 一种马来酸贝曲西班的制备方法 | |
| CN108440330B (zh) | 一种盐酸多西环素的制备方法 | |
| NO133102B (no) | ||
| CN114195712A (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN113185478A (zh) | 一种n-叔丁氧羰基哌嗪制备方法 | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| US2384105A (en) | Ribitylaminobenzenes and process for the manufacture thereof | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
| JPS61172877A (ja) | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造方法 | |
| EP1137655A1 (en) | Macrolide intermediates in the preparation of clarithromycin | |
| JPH05279305A (ja) | ３′−アミノ−２′−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法 | |
| CN110845354B (zh) | 一种西司他丁钠中间体的制备方法 | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran | |
| JPS6152839B2 (no) | ||
| DK149607B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-2,4-diaminosmoersyre eller l-4-amino-2-hydroxysmoersyre | |
| SU362829A1 (ru) | Способ получения кумаринодиоксанов | |
| CN113493423A (zh) | 一种免疫调节剂的关键中间体合成方法 | |
| CN111333566A (zh) | 左旋米那普仑关键中间体的制备方法 | |
| SU1544771A1 (ru) | Способ получени 3,4,4 @ -триаминодифенилсульфида | |
| NO127004B (no) |