SU601937A1

SU601937A1 - Гидрохлорид 1,2-диметил-4а(4-оксибутанонил-1)-транс-декоагидрохинолола-4, про вл ющий противоартмическую активность, и способ его получени

Info

Publication number: SU601937A1
Application number: SU772441793A
Authority: SU
Inventors: А.А. Ахрем; Л.И. Ухова; А.П. Марочкин; Б.Б. Кузьмицкий; С.С. Прихожий
Original assignee: Институт Биоорганической Химии Ан Белорусской Сср; Минский государственный медицинский институт
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1977-01-10
Publication date: 1980-01-30

Description

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных соединений, а именно гидрохлорида 1,2е-диметил-4а- (4-оксибутанонил-1') -транс-декагидрохинолола-4 формулы

СН;

I СНтОН проявляющего противоаритмическую активность, и к способу его получения.

Предлагаемое соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.

Известны производные декагидроизохинолина с эфирной или амидной группой в положении 5 или 8 [ 1] и.[2] и эфиры 1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-4-окси-транс-декагидрохинолина [3], проявляющие противо]аритмическую активность.

Однако эти соединения не являются ближайшими структурными аналогами предлагаемого соединения. Производные декагидрохинолина, имеющие в положении 4 в качестве заместителей гидроксильную группу и радикалы СН-СН^, COCH_S, действуют непродолжительно или более токсичны (4], чем известные противоаритмические средства.

Цель изобретения - расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.

Предлагается гидрохлорид 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-Г)транс-декагидрохинолола-4 формулы (1) с экваториальной ориентацией 20 метильной группы в положении 2 и гидроксильной группы- в положении 4.

Способ получения 1,2е-диметил-4а- (44οκοΗ6ντβΗθΗΗ.π-·1^<) -транс-де25 кагидоохинолола-4, т.е. основания '(Ш) вышеуказанного гидрохлорида формулы (1), заключается во взаимодействии 1,2е-диметил-4а-винилэтил-транс-декагидрохинолола-430 Формулы

Сн _г с водой в среде разбавленной серной кислоты при нагревании в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора с выделением целевого продукта в форме гидрохлорида.

Процесс целесообразно вести при 60-70°С.

Пример 1. Гидрохлорид 1,2е-диметил-4а- (4-1-оксибутанонил-Г) -транс-декагидрохинолола-4.

Смесь 5 г (0,021 моль) 1,2е-диметил-4а-винилэтинилдекагидрохинолола -4; 5 г (0,016 моль) сернокислой ртути и 3 мл (0,056 моль) концентрированной серной кислоты в 4'5 мп воды Перемешивают при нагреваний, предпочтительно при 60-70°С в течение 12 ч. Затем катализатор отфильтровывают, а в реакционную массу, предварительно охлажденную до 0°С, вливают небольшими порциями предпочтительно 250%-ный водный раствор аммиака. Всплывшее основание экстрагируют серным эфиром. После высушивания над сернокислым магнием и удаления растворителя получают 3 г смеси продуктов реакции, при хроматографировании которой в тонком слое окиси алюминия смесью хлороформ - этанол в соотношении 1:0,1 обнаруживают два пятна (R^ 0,16 и 0,46). Хроматографированием смеси на колонке (А1₂О^ второй степени активности, элюент серный эфир) и последующей кристаллизацией из ацетона выделяют 0,47 г (16%) 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутаноНил-1¹) -транс-декагицрохинолола-4 (основания Ш), т.пл. 139-140°С, 0,16.

Найдено, %: С 67,1; Н 9,9; N 5,1. И 27 Оj N ,

Вычислено, N 5,2.

ИК-спектр 3500 ( V ОН). (2'-СНр , 3,56 , Данные ПМР-спектра (с применением двойного гомоядерного резонанса)позволяет строго установить структуру боковой цепи основания Ш.

Для получения гидрохлорида 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-1)-транс-декагидрохинолола-4 0,5 г основания Ш растворяют в абсолютированном серном эфире, фильтруют, добавляют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода до pH 5-6, осадок промывают 3-4 порциями эфира %: C 66,9; H 10,1,. -1

CM : 1720 (^ C-0), ПМР-спектр; 2,68 (4-CH) ^м.д.

to (по 20 мп) и высушивают в вакууме. Выход 0,52 г (92%).

Экспериментальное изучение противоаритмической активности гидрохлорида 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-^)-транс-декагидрохинолола-4 проводят в сравнении с эталонным препаратомхинидином, не имеющим с ним структурного сходства, но близким по типу фармакологического действия. Установлено, что гидрохлорид 1,2е-диметил-4а- (4-оксибутанонйл-1'ί -трансдекагидрохинолола-4 в дозе 8-10 мг/кг обладает защитным эффектом у 50-60% животных по модели хлорида кальция, и.е, имеет в 2 раза более высокую активность и в 4 раза большую широту Фармакологического действия, чем хинидин. Указанное соединение увеличивает аритмогенную дозу аконитина до 32 мкг/кг по сравнению с 21 мкг/кг в контроле.Его токсичность (350 мг/кг) в 2 раза ниже токсичности хинидина. Таким образом, гидрохлорид 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутанонил-ϊ)-транс-декагидрохинолола-4 относится к новому биологически активному соединению, которое расширяет ассортимент средств возможности воздействия на функции биологических систем.

Claims

, с водой в среде разбавленной серной кислоты при нагревании в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора с выделением целевого продукта в форме гидрохлорида. Процесс целесообразно вести при 60-70°С. Пример 1. Гидрохлорид 1,2е-диметил-4а- {4-оксибутанонил-1)-транс-декагидрохинолола-4 . Смесь 5 г (0,021 моль) 1,2е-диметил-4а-винилэтиниЯдекагидрохинолал -4; 5 г (0,016 моль) сернокислой ртути и 3 мл (0,056 моль) концентри рованной серной кислоты в 45 мл воды перемешивают ПРИ нахтэеваний, предпочтительно при в течение 12 ч. Затем катализатор отфильтровывают , а в реакционную массу, пред варительно охлажденную до ,, вливают .небольшими порци ми предпочтительно 250%-ный водный раствор ам7 миака. Всплывшее основание экстраги руют серным эфиром. После высушивани над сернокислым магнием и удале ни растворител получают 3 г смеси продуктов реакции, при хроматографи ровании которюй в тонком слое окиси алюмини смесью хлороформ - этанол в соотношении 1:0,1 обнаруживают два п тна (R.f 0,16 и 0,46). Хроматографированием смеси на колонке (AIjO второй степени активности, элюент серный эфир) и последующей кристалли зацией из ацетона выдел ют 0,47 г (16%) 1,2е-диметил-4а-(4-оксибутано йил-) -транс-декагидрохинолола-4 (основани Ш), т.пл. 139-140°С, R 0,16. С 67,1; Н 9,9; N 5,1 Найдено, % C,g Нг, Вычислено, %: С 66,9; Н 10,1; N 5,.2. ИК-спектр см : 1720 (V С-0), 3500 ( V ОН). ПМР-спектр 2,68 (2-СНр, 3,56 (4-СН) г-м.д. , Данные ПМР-спектра (с применение двойного гомо дернрго резонанса)поз вЬлйет строго установить структуру боковой цепи основани Ш, Дл получени гидрохлорида 1,2е-диметил-4а- (4-оксибутанонил-1) -транс-декагидрохинолола-4 0,5 г основани Ш раствор ют в абсолютиро ванном серном эфире, фильтруют, добавл ют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода до рН 5-6, осадок прО1«ывают 3-4 порци ми эфира ( по 20 мл) и высушивают в вакууме. Выход 0,52 г (92%). Экспериментальное изучение противоарнтмической активности гидрохлорида 1, 2е-диметил- 4а- (4-оксибутанонил-1) -транс-декагидрохинолола-4 провод т в сравнении с эталонным препаратомхинидином , не имею1г(им с ним структурного сходства, но близким по типу фармакологического действи . Установлено , что гидрохлорид 1,2е-диметил-4а- (4-оксибутанонйл-1;-трансде1:агидрохинолола-4 в дозе 8-10 мг/кг обладает завштным эффектом у 50-60% животных по модели хлорида кальци , и.е. имеет в 2 раза более высокую активность и в 4 раза большую широту фармакологического действи , чем хинидин. Указанное соединение увеличивает аритмогенную дозу аконитина до 32 мкг/кг по сравнению с 21 мкг/кг в контроле.Его токсичность (350 мг/кг) в 2 раза ниже токсичности хинидина. Таким образом, гидрохлорид 1,2е-диметил-4а- (4-оксибутанонил-1) -транс-декагидрохинолола-4 относитс к новому биологически активному соединению, которое расшир ет ассортимент средств возможности воздействи на функции биологических систем. Формула изобретени 1.Гидрохлорид 1,2е-диметил-4а(4-Оксибутанонил-1 ) -транс- декагидрохинолола-4 формулы про вл ющий противоаритмическую активность. 2.Способ получени соединени по П.1, ртли чаюгуийс тем, что 1,2е-диметил-4а-винилэтинил-транс-декагидрохинолол-4 подвергают взаимодействию с водой в среде разбавленной серной кислоты при нагревании и в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора с обработкой полученного основани хлористым водородом. 3.Способ по ПП.1 и 2 о т л и чающийс тем, что процесс ведут при 60-70 С. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Mathison I.W. Oueldnet R.C. The Stereochemistry of,.5-subctituted Decahydroisoguinolines and Iheir Antlarrhythmic Activity, I. of

5601937 6

Medicinal Chemistry, 1968, 11,5,3. Патент ФРГ W 2257397,

p.997. ..КЛ. С 07 d 33/02, 1973.
2. Mathison I.W., Morgan P.H.4. Прихожий С.С. и др. Вли ние

Synthesis, Stereochemistry andпроизводных декагидрохинолина на

Antiarrhythifiic Activity of Someсердечную де тельность при экспе8-Substituted Decahydroisoguinoli-5 риментгшьных аритми х. Тезисы IV

nes, I. of Medicinal Chemistry, Всесоюзного съезда фармакологов,

1974, 17, 11, р.1136.Л., 1976, С.169.