HU191978B

HU191978B - Process for preparing 6-nitro-1,2-disubstituted pyrazolidine derivatives

Info

Publication number: HU191978B
Application number: HU844475A
Authority: HU
Inventors: Young Sek Lo; Harry Randall Munson Jr
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1980-08-07
Filing date: 1981-08-06
Publication date: 1987-04-28
Also published as: IT8168098A0; NO156009B; FR2491065B1; BE889878A; JPH03204859A; FR2490639A1; CA1164001A; DK151625C; ATA333181A; JPS5759868A; AU539796B2; SE8703254D0; ZA814514B; IT1144824B; US4309552A; DK348781A; SE8703254L; IE811721L; SE8104677L; FI74952C

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékok előállítására, a képletben R¹és R² egymással megegyező vagy egymástól különböző 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil—(1—2 szénatomos)alkil-csoport.

Az eljárás során valamely (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-sav&ddiciós sót egy (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált aroino)-2-nitropropánnal reagáltatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek gyomorürítést szabályozó N-pirazolidinil-benzamidok intermedierjei.

(I)

R1NH-NHR2-2HX RSR^NCH^O^H^rS (IV) (Hl)

A találmány új, (I) általános képletű 4-nitro-l,2-diszubeztituált-pirazolidin-8zármazékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállítható nitro-vegyületek intermedierek a 187,350 számú magyar szabadalmi ieirás szerinti eljárásnál. Evvel a módszerrel az eddig ismerteknél előnyösebben, ahogyan azt a fenti számú szabadalmi leirásban részletesen is ismertettük - a megfelelő amino-vegyületeken keresztül állíthatók elő hányást és gyomorűritést szabályozó hatású N-(l,2-diszubeztituált-pirazolidinilj-benzamidok.

A találmány szerinti új eljárás során

1.2- diszubsztituált-hidrazin-savaddlciós sókat

1.3- bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropénokkal reagáltatunk.

Az új 4-nitro-l,2-diezubeztituélt-pirazolidinek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben R¹ és R² 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet. A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlat szemlélteti.

Az eljárás során valamely (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-savaddiciós sót egy (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitro-propánnal reagáltatunk és igy (I) általános képletű 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidint kapunk. Az A) reakcióvázlat képleteiben R¹ és R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilgyűrűn 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, amelyek egymással megegyezóek vagy egymástól különbözőek lehetnek, R³, R⁴, R⁵ és R® pedig valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, vagy R³ és R⁴és/vagy R^s és R* szubsztituensek a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak.

A leírásban használt .1-4 szénatomos alkil-csoporf megjelölés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoportot jelöl.

A ,fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport' olyan csoporttal van helyettesítve, amely nem reakcióképes vagy nem avatkozik bele a reakcióba, mint például a metoxicsoport.

A fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport' megjelölés magéban foglalja a benzil- és fenetilcso portokat.

A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 1,2-diszubsztituált-hidrazinokat ismert mószerekkel állítjuk elő. Szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituált-rövidszénláncú-hidrazinokat az Organic Synthesis II, 208-211. oldalon leirt, nem-szimmetrikus 1- és

2-diszubsztituált-rővidszénláncú-alkil-hidrazinokat pedig a Chemistry of Open Chain Organic Nitrogén Compounds szakkönyvben Smith, P. A. S., 2. kötet 2. fejezet [W. A.

Benjámin, Inc., N. Y. (1966)] megadott módon állítunk elő. Szimmetrikus helyettesitett-fenil-rövidszénláncú-alkil-hidrazinokat úgy állíthatunk elő, hogy megfelelő helyettesitett-fenil-róvidszénláncú-alkil-azinokat diborénnal reagáltatunk. Nem-szimmetrikus 1-fenil-rövidszénláncú-alkil-2-rövidszénláncú-alkil-hidrazinokat a 3,660,426 számú amerikai szabadalmi leírásban megadott módon készíthetünk.

A (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropán kiindulási vegyületeket Zief, M. és Mason, J. P. módszere szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem. 8, 1-5 (1943)], amelynek során például morfolint és formaldehidet reagáltatunk egymással és a kapott vegyületet nitrometánnal hozzuk reakcióba.

. A találmány szerinti eljárásnál valamely (IV) általános képletű 1,2-diszubsztituált-hidrazin savaddiciós-sót és egy (III) általános képletű l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánt bármely, a reakciót nem befolyásoló oldószerben vagy oldószerelegyekben reagáltathatjuk egymással szobahőmérséklet és 150 °C közötti, előnyösen 60-80 °C hőmérsékleten. Alkalmas oldószerek a metanol, etanol, 2-metoxietanol, izopropanol és hasonló oldószerek, valamint ilyen alkoholoknak aromás oldószerekkel, igy toluollal, benzollal és hasonlókkal alkotott elegyei. Halogénezett oldószerek és alkoholok elegyei ugyancsak használhatók. A hidrazinok megfelelő savaddiciós sói, Így hidrokloridjai, hidrogénszulfátjai és hasonló sók használhatók. Az (V) és (VI) általános képletű amin-vegyületek szűréssel elkülöníthetők.

Az -NR³R⁴ és az -NR⁵R® csoportok a nitropropán 1,3-helyzeteiben átmeneti jellegűek és protonakceptorként szolgálnak, igy a pirazolidin-szerkezetben nem szerepelnek. Ily módon bármilyen -NR³R⁴ vagy -NR⁵R« csoporttal rendelkező nitropropánt reagáltathatunk egy adott 1,2-diszubsztituált hidrazin-savaddiciós sóval, ugyanazt a 4-nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidint kapjuk. Az előnyös szerkezetek mégis azok a. heterociklusos csoportok, amelyeket R³ és R⁴, illetve R⁵ és R® alkot a szomszédos nitrogénatommal, Így morfolino-, pirrolidino- és piperidino-csoportok, mivel ebben az esetben csak kevés mellékreakció megy végbe. E heterociklusos csoportok közül az 1,3-di-morfolino-kombináció használata előnyös. Az előnyös nitropropán kiindulási anyag tehát az 1,3-dimorfolino-2-nitropropén. Az előnyös 1,2-diszubsztituált-hidrazin az 1,2-dietilhidrazin és ennek előnyös savaddiciós sója a dihidroklorid.

A végterméknek tiszta formában történő előállításához a reakcióelegyböl az oldószert lepároljuk, a maradékot nem-poláros oldószerben, igy toluolban oldjuk és a keletkező (V) és (VI) általános képletű amin-vegyületeket szűréssel elkülönítjük. Ezután a nem3

-poláros oldószert lepároljuk és igy az (I) általános képletű 4-nitro-l,2-diszubsztituált pirazolidineket kapjuk. A vegyületeket oszlopkromatográfiásan tovább tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha az előnyős 1,3-dimorfolino-2-nitropropánt használjuk, akkor az (V) és (VI) általános képletű vegyületnek is azonosnak kell lenniük, morfolino-hidrokloridnak.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk.

1. példa

4-nitro-1,2- dietil-pirazolidin

4,03 g (0,025 mól) 1,2-dietilhidrazin-dihidroklorid és 6,72 g (0,026 mól) 1,3-dimorfolino-2-nitropropán 28 ml metanol és 16 ml toluol elegyével készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot újból szuszpendáljuk toluolban. A szilárd anyagot (legnagyobb részben morfolin-hidrokloridot) szűréssel eltávolítjuk és szűrletként a cím szerinti vegyület toluolos oldatát kapjuk. Ezután a toluolt lepároljuk és igy 5,1 g olajat kapunk, amely a címszerinti vegyület ezabad bázisa, gyengén szennyezett állapotban. Az olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Florisil-en, az eluálást toluollal végezzük. Az eluátumból a toluol oldószert csökkentett nyomáson kihajtjuk és igy tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. A termék jellemzői a következők:

Infravörös spektrum (CHCb, mikron) 6,46 (S), 6,94 (M), 7,27 (S) és 9,82 (M); >

Mágneses magrezonancia spektrum (CDCb, δ)

5,18 (m, 1H) 3,16-3,75 súlycentrummal 3,47 (m, 4H), 2,56 (q, 7,7 Hz, 4H), 1,07 (t, 7,7 Hz, 6H);

Tömegspektrum: M* 173.

2. példa

4-nitro-1,2-diizopropil-pirazolidin

Az 1. példában leirt módon járunk el, de az 1,2-dietil-hidrazin-dihidrokloridot mólegyenértéknyi mennyiségű 1,2-diizopropil-hidrazin-dihidrokloriddal helyettesítjük és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. példa

4- nitro-1,2- die til- pirazolidin g (0,022 mól) káliumkarbonátot 20 ml etanollal készített szuszpenziójához jeges fürdőben keverés közben 5 perc alatt hozzáadunk 1,8 g (0,011 mól) dietil-hidrazin-dihidroklorid-monohidrátot. Az elegyhez ezután hozzáadunk 1,92 g (0,011 mól) 1,3-bisz (dimetil-amino)-2-nitropropánt és a keverést szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat folytatjuk. Az alkoholos oldatot dekantáljuk a szilárd anyagról és bepároljuk, igy sötét olajat kapunk. Az olajhoz dietil-étert adunk és Így szuszpenziót készítünk, amelyet magnéziumszulfáttal elegyítünk, majd a folyékony részt elkülönítjük és bepároljuk, ily módon olajos terméket kapunk. A mágneses magrezonancia igazolja a kívánt termék jelenlétét, amelyet kevés kiindulási anyag szennyez.

4. példa

4-nitro-l ,2- bisz (4-metoxi-benzil) pirazolidin

Először di-(4-metoxi-benzil)azint készítünk oly módon, hogy 2 mól p-metoxi-benzaldehidet reagáltatunk 1 mól hidrazinnal izopropilalkoholban 10 °C-on. Ebből úgy kapunk di-(4-metoxi-benzil)hidrazint, hogy az azint diboránnal reagáltatjuk tetrahidrofuránban nitrogéngáz atmoszférában 10 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten és igy olajat különítünk el. A biez-(4-metoxi-benzil)hidrazin-dihidroklorid-sót úgy kapjuk fehér szinű szilárd anyag alakjában, hogy az olajat hidrogénklorid gázzal elegyítjük izopropanolban és ezt követően metilénkloridot és toluolt adunk hozzá, igy 81%-os kitermelést érünk el az azinre számítva. Ezután 3,5 g (0,01 mól) l,2-di-(4-metoxi-benzil)-hidrazin-hidrokloridot és 2,6 g (0,01 mól) 1,3-dimorfolino-2-nitropropánt szuszpendálunk 30 ml metanol és 20 ml toluol elegyében, majd az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot pedig toluollal extraháljuk és szűrjük. A toluolos szűrletet bepároljuk és így 3,5 g barna szinű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk szilikagélen, eluálásra 10% dietiléter/90% metilénklorid-elegyet használunk. A mágneses magrezonancia [(CDCb, 6) = 7,05 (q, 8,5 Hí, 8H), 5,10 (m, 1H), 3,80-3,40 (m, 144)], és tömegspektrográfia (M* 357) a cim szerinti vegyület azonosságát igazolja. Az olaj megszilárdul, ha egy napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 4-nitro-1,2-diszubeztituált-pirazolidin-származékok előállítására, a képletben R¹ és R² egymással megegyező vagy egymástól különböző 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l,2 szénatomosjalkil-csoport, azzal jellemezve, hogy agy (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-savaddiciós sót, amelyben R¹ és R^zjelentése a fenti, mig X valamely savanion, egy (ΠΙ) általános képletü l,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropénnal reagáltatunk, amelyben R³, R⁴, R⁵ és R^e egymással meg- 5 egyező vagy egymástól különböző rövidszénláncú alkil-csoport, vagy R³ és R⁴ és/vagy R⁵ és R⁶ a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy l,3-bisz(diszubsztituélt amino)-2-nitropropánként l,3-dimorfolino-2-nitropropánt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) képletü vegyület előállítására, amelyben R¹ és R² etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy diszubsztituált hidrazin-savaddiciós sóként 1,2-dietil-hidrazin-savaddíciós sót alkalmazunk.

1 lap rajz

A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

88.551.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató

-4191978

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 231/04 A 61 K 31/415