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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Nitro-l, 2-hydrocarbyl- - pyrazolidinen der allgemeinen Formel
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worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen (Phenylniedrigalkylgruppen) bedeuten, gemäss den kennzeichnenden Merkmalen der Patentansprüche.
Die neuen Verbindungen eignen sich als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 4-Amino-1, 2-hydrocarbyl-pyrazolidine, welche ihrerseits Zwischenprodukte für die Herstellung von N- (1, 2-hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl) -benzamiden darstellen, die als Wirkstoffe gegen das Erbrechen und die Magenentleerung von Warmblütern nützlich sind.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird ein Säuresalz eines disubstituierten Hydrazins der allgemeinen Formel (IV) mit einem 1, 3-Bis- (disubsti tuiertes -amino) -2-ni tropropan der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einer aromatischen Verbindung, einem Äther, Tetrahydrofuran oder deren Gemischen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 C, vorzugsweise 70 bis 80 C, gemäss der nachfolgenden Gleichung zu dem entsprechenden 4-Nitro-1, 2-hydrocarbyl-pyrazolidin der allgemeinen Formel (II) umgesetzt :
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wobei in den obigen allgemeinen Formeln R'und R', die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare CycloaIkylgruppen oder Phenylalkyl-
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und R 6 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können.
Der Begriff "niedrigmolekulare Alkylgruppe" umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, n-Butylgruppen, tert. Butylgruppen, Amylgruppen, Isoamylgruppen, n-Hexylgruppen, n-Heptylgruppen und n-Octylgruppen.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" steht für eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe (0-Niedrigalkylgruppe).
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe", wie er hierin verwendet wird, umfasst primär cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich und steht insbesondere für Gruppen, wie Cyclobutylgruppen, Cyclopentylgruppen, Cyclohexylgruppen, Cycloheptylgruppen, Methylcyclopentylgruppen, Äthylcyclohexylgruppen u. dgl.
Der Ausdruck"Phenylalkylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe" (Phenylniedrigalkylgruppe) umfasst die unsubstituierten Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe und solche Gruppen, bei denen der Phenylrest durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die nichtreaktiv sind oder in anderer Weise bei den angegebenen Reaktionsbedingungen den Reaktionsablauf beeinflussen, wie beispielsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen,
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Trifluormethylgruppen, Halogenatome, Acetamidogruppen, Sulfamoylgruppen (Sulfamoxylgruppen) u. dgl.
Die substituierten Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe tragen vorzugsweise nicht mehr als drei Substituenten der oben angegebenen Art an dem Phenylrest, wobei diese Substituenten an verschiedenen freien Positionen des Phenylkerns gebunden sein können und wobei diese Substituenten, wenn mehr als einer vorhanden ist, gleichartig oder verschieden sein und in unterschiedlichen Positionsstellungen zueinander vorliegen können. Die niedrigmolekularen Alkylsubstituenten und die niedrigmolekularen Alkoxysubstituenten besitzen jeweils vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können.
Beispiele für bevorzugte Substituenten des Phenylkerns der Phenylalkylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe sind Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Fluoratome, Bromatome, Chloratome, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen und Butoxygruppen.
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u. dgl.
Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" steht für die Pyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, die Piperidinogruppe, die Piperazinogruppe u. dgl.
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ierten Hydrazine der allgemeinen Formel (IV) erhält man unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen. In der l-und 2-Stellung symmetrisch disubstituierter Niedrigalkyl-hydrazine erhält man unter Anwendung von Methoden, die in"Organic Synthesis"II, Seite 208-211 angegeben sind, während man die in der l-und 2-Stellung unsymmetrisch disubstituierten Niedrigalkylund Cycloalkyl-hydrazine mit Hilfe von Methoden herstellen kann, die von P. A. S. Smith in"Chemistry of Open Chain Organic Nitrogen Compounds", Vol. 2, Kapitel 2, veröffentlicht von W. A. Benjamin, Inc., N. Y. (1966) beschrieben sind.
Die symmetrisch mit Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe und mit substituierten Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen substituierten Hydrazine erhält man durch Umsetzen der entsprechenden Phenyl- und substituiertes Phenyl-niedrigalkyl-azine mit Diboran. Die unsymmetrischen 1-Phenyl-niedrigalkyl-2- - niedrigalkyl- oder 1-Phenyl-niedrigalkyl-2-cycloalkyl-hydrazine erhält man nach der Verfahrensweise der US-PS Nr. 3, 660, 426. Die symmetrischen 1, 2-Cycloalkyl-hydrazine erhält man nach der Verfahrensweise von A. C. Cope und J. E. Engelhart (J. Amer. Chem. Soc. 90, 7092-7096).
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 1, 3-Bis- (disubstituiertes-amino) -2-ni tropropane der allgemeinen Formel (III) erhält man nach dem Verfahren von M. Zief und J. P. Mason (J. Org. Chem.
8 [1943] 1-5), gemäss dem man beispielsweise Morpholin und Formaldehyd umsetzt und dann das Reaktionsprodukt mit Nitromethan zur Reaktion bringt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man ein Säuresalz eines 1, 2-disubstituierten Hydrazins der allgemeinen Formel (IV) in irgendeinem nichtstörenden Lösungmittel oder einer nichtstörenden Lösungsmittelmischung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 80 C, mit einem 1, 3-Bis- (disubstituiertes- - amino)-2-nitropropan der allgemeinen Formel (III) um. Hiefür geeignete Lösungsmittel sind Me-
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nierten Lösungsmitteln mit Alkoholen einsetzen. Bei der Umsetzung kann man irgendein geeignetes Säuresalz des Hydrazins verwenden, wie das Hydrochlorid, das Hydrogensulfat usw. Die Amin-hydrochloride der allgemeinen Formeln (V) und (VI) werden durch Filtration abgetrennt.
Bei dieser Umsetzung stellen die Gruppen der Formeln -NR 3R und -NRs R6 in den 1, 3-Stellungen des Nitropropans vorübergehende Gruppen dar, die als Protonenakzeptoren dienen und in der Pyrazolidinstruktur nicht auftreten. Somit kann man irgendeinen Vertreter der -NR3 R - oder
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stoffatom gebildet werden, wie der Morpholinrest, der Pyrrolidinrest und der Piperidinrest, da diese Gruppen den Ablauf von Nebenreaktionen einschränken. Von diesen heterocyclischen Resten
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ist die Anwendung der 1, 3-Dimorpholin-Kombination erfindungsgemäss bevorzugt. Somit stellt 1, 3-Dimorpholino-2-nitropropan das bevorzugte Nitropropan-Ausgangsmaterial dar. Ein bevorzugtes 1, 2-disubstituiertes Hydrazin ist 1, 2-Diäthylhydrazin, dessen bevorzugtes Säuresalz das Dihydrochlorid ist.
Wenn die gebildeten 4-Nitro-l, 2-hydrocarbyl-pyrazolidine zu entsprechenden 4-Aminoverbindungen reduziert werden sollen, ist es nicht wesentlich, sie vorher aus der anfallenden Lösung vollständig zu isolieren, da es ausreicht, lediglich die Aminsalze der allgemeinen Formeln (V) und (VI) abzufiltrieren. Wenn jedoch die Gewinnung der neuen 4-Nitro-l, 2-hydrocarbyl-pyrazolidi- ne in im wesentlichen reiner Form angestrebt wird, verdampft man das Lösungsmittel der Reaktionsmischung, löst den Rückstand in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Toluol, und filtriert die gebildeten Amin-hydrochloride der allgemeinen Formeln (V) und (VI) ab. Dann verdampft man das nichtpolare Lösungsmittel und erhält die gewünschten 4-Nitro-1, 2-hydrocarbyl-pyrazolidine der allgemeinen Formel (II).
Die Verbindung kann dann durch Säulenchromatographie weiter gereinigt werden. Wenn man das bevorzugte 1, 3-Dimorpholino-2-nitropropan als Ausgangsmaterial einsetzt, so sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) natürlich identisch, d. h. es handelt sich um Morpholino-hydrochlorid.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : 4-Nitro-1, 2-diäthy l-pyrazolidin
Man erhitzt eine gerührte Lösung von 4, 03 g (0, 025 Mol) 1, 2-Diäthylhydrazin-dihydrochlorid und 6, 72 g (0, 026 Mol) 1, 3-Dimorpholino-2-nitropropan in einer Mischung aus 28 ml Methanol und 16 ml Toluol während 3 h zum Sieden am Rückfluss. Dann verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und suspendiert den Rückstand erneut in Toluol. Man entfernt den Feststoff (überwiegend Morpholin-hydrochlorid) durch Filtration, wobei eine Lösung der Titelverbindung in Toluol zurückbleibt. Durch Verdampfen des Toluols erhält man 5, 1 g eines Öls, das aus der geringfügig verunreinigten freien Base der Titelverbindung besteht.
Die Säulenchromatographie über Magnesiumsilikatgel unter Elution mit Toluol liefert die reine Titelverbindung, die man nach dem Verdampfen des Toluols unter vermindertem Druck in Form eines Öls erhält. Das Produkt besitzt die folgenden physikalischen Kenndaten :
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Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC1, 5, 18 (m, 1H), 3, 16-3, 75 mit gewichtiger
Mitte bei 3, 47 (m, 4H), 2, 56 (q, 7, 7 Hz,
4H), 1, 07 (t, 7, 7 Hz, 6H) ; Massenspektrum : M = 173.
Beispiel 2 : 4-Ni tro-1, 2-diisopropy l-pyrazolidin
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gegebene Titelverbindung.
Beispiel 3 : 4-Nitro-l, 2-diäthyl-pyrazolidin
Zu einer in einem Eisbad vorliegenden Suspension von 3 g (0, 022 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml Äthanol gibt man unter Rühren im Verlaufe von etwa 5 min 1, 8 g (0, 011 Mol) Diäthylhydrazin-dihydrochlorid-monohydrat. Man versetzt dieses Gemisch mit 1, 92 g (0, 011 Mol) 1, 3-Bis- (dimethylamino)-2-nitropropan und setzt das Rühren während 2, 5 h bei Raumtemperatur fort. Dann dekantiert man die alkoholische Lösung von dem Feststoff ab und dampft sie ein, wobei ein dunkles Öl zurückbleibt. Durch Zugabe von Diäthyläther erhält man eine Suspension. Man gibt Magnesiumsulfat zu, worauf sich der flüssige Bestandteil abtrennt. Dann dampft man ein, wobei man ein Öl erhält.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt die Anwesenheit des Produktes, das mit einer geringen Menge der als Ausgangsmaterial eingesetzten Nitroverbindung verunreinigt ist.
Beispiel 4 : 4-Nitro-1, 2-bis- (4-methoxybenzy I) -pyrazolidin
Zunächst bereitet man durch Umsetzen von 2 Mol p-Methoxybenzaldehyd mit 1 Mol Hydrazin
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in Isopropylalkohol bei 10 C Di- (4-methoxybenzyl)-azin. Durch Umsetzen des Azins mit Diboran in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei oder unterhalb 10 C erhält man Di- (4-Meth-
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förmigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt und dann Methylenchlorid und Toluol zugibt (wobei man eine Ausbeute von 81%, bezogen auf Azin, erhält).
Dann suspendiert man 3, 5 g (0, 01 Mol) 1, 2-Di- (4-methoxybenzyl) -hydrazin und 2, 6 g (0, 01 Mol) 1, 3-Dimorpholino-2-nitropropan in einer Mischung aus 30 ml Methanol und 20 ml Toluol und erhitzt das Material während 3 h zum Sieden am Rückfluss. Dann dampft man die Reaktionsmischung zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Toluol und filtriert. Man dampft das Toluolfiltrat ein und erhält 3, 5 g eines braunen Öls, das man säulenchromatographisch auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus 10% Diäthyläther und 90% Methylenchlorid reinigt. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenspektrum bestätigen die Struktur der Titelverbindung. Das Öl verfestigt sich nach eintägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur.
Massenspektrum : M 357 ;
Kernmagnetisches Resonanzspektrum : (eDel., y) = 7, 05 (q, 8, 5 Hz, 8H), 5, 10 (m, 1H), 3, 80-
3, 40 (m, 14H).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Nitro-1, 2-hydrocarbyl-pyrazolidinen der allgemeinen Formel
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worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein disubstituiertes Hydrazin-säuresalz der allgemeinen Formel R'NH-NHR". 2HX (IV),
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