DE2106615A1

DE2106615A1 - Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen

Info

Publication number: DE2106615A1
Application number: DE19712106615
Authority: DE
Inventors: E Wildsmith
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1970-04-13
Filing date: 1971-02-12
Publication date: 1971-10-28
Also published as: BE763132A; ES416514A1; JPS5538360B1; RO61928A; RO62656A; ZA71763B; SE376002B; AR192706A1; YU35773B; IE35379L; DK132586B; IE35379B1; IL36285A; GB1341021A; CH527813A; SU540573A3; NL7102293A; AT306235B; SE411759B; CA952516A

Description

Anmelder: Lilly Industries Limited, London/England

Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ErythromycylamJn-Verbindungen, und zwar insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die als Antibiotika nützlich sind. Die Erfindung betrifft außerdem neue Zwischenprodukte zur Verwendung in diesem Verfahren.

Versuche zur Überführung von Erythromycin in therapeutisch nützliche Erythromycylamin-Verbindungen sind bekannt. Die einzige veröffentlichte Methode - vgl. E.H. Massey, et.al., Tetrahedron Letters. 157 (1970) - ist die katalytische Reduktion von Erythromycinhydrazon oder dessen B'-Isopropyliden-Derivat unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator in Eisessiglösung oder eine ähnliche katalytische Reduktion von Erythromyeinoxim. Beide Methoden sind wirksam, benötigen jedoch entweder hohe Wasserstoffdrücke oder lange Reaktionszeiten, sowie die Verwendung sehr großer und unwirtschpftlichei Verhältnisse zwischen Katalysator und Substrat. Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb u.a. die Aufgabenstellung zugrunde ein neues verbessertes Verfahren zur Herstellung der Erythromycylamin-V er bindung en zu finden. . _2~

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen der Formel

CH

CH,

CH₅CH₀

worin

und

verschieden sind und Wasserstoff oder

eine Aminogruppe bedeuten, R, ein Wasserstoffatcm oder eine Hydroxygruppe bedeutet, S. für eine Cladinosyl-Gruppe und R, für eine Desosaininyl-Gruppe steht,

das gemäß der Erfindung dadurch geicennzei chne t ist, daß ein Erythroaiycin-Derivat der Formel

CH

II

O - R

CH.

worin R,, R. und Rj- die gleiche Bedeutung wie oben haben, Rg eine =N.NH₂, =N.N=C ' oder =NH-Gruppe ist und entweder R,, für Wasserstoff ^R8 oder Cj , Alkyl und R₈ für C_1-4 Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Tolyl stehen

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oder Rr₇ und R₀ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff Cf-_₇ Cycloalkyliden darstellen,

mittels eines stark elektropositiven Metalls oder zusätzlich, falls Rr eine =1TH d.h. Imino-Gruppe bedeutet, mit einem geeigneten Komplex-Metallfydrid oder mit Wasserstoff über einem geeigneten Katalysator reduziert wird.

Als stark elektropositives"Metall wird vorzugsweise Natrium oder Aluminium, vorzugsweise in Form von Amalgamen verwendet. Als Komplex-Metallhydrid wird beispielsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid eingesetzt. Als geeigneter Katalysator wird beispielsweise ein Edelmetal!katalysator wie Platin, Palladium, Ruthenium oder Rhodium verwendet, eier als freies KetalI oder C::id eiiiceDetzi» ve-den lcai-n.

Die Reduktion unter Verwendung eines stark elektropositiven Metalls wird in der Regel in einem geeigneten Lösungsmitte], z.B. Diäthyläther, bei Zimmertemperatur und unter Druck durchgeführt, wobei das Reaktionsgemisch gerührt wird. Die Reaktion ist in der Regel nach etwa 1 bis 6 Stunden beendet, wenn auch, insbesondere im Falle der Reduktion der Hydrazon- oder Azin-Zwischenproüukte, die Ausbeute dadurch erhöht werden kann, daß die Reaktion üb'er Nacht durchgeführt wird. Die Reduktion des Imino-Zwischenproauktes unter Verwendung von Wasserstoff über einem geeigneten Katalysator wird in der Regel bei

niedrigem Druck durchgeführt, z.B. bei etwa 4.2 kg/cm für einen Zeitraum bis zu 24 Stunden. Die Reduktion des Imins mit einem Komplexmetallhydrid erfolgt schnell bei Zimmertemperatur und unter Druck, wobei die vollständige Überführung in die gewünschte Erythromycylamin-Verbindung in der Regel innerhalb etwa einer Stunde erfolgt. Daraus ist ersichtlich, daß bei Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung die sehr

ρ ρ

hohen Wasserstoff drücke von 35 kg/cm bis 141 kg/cm und die sehr langen Reaktionszeiten von bis zu 40 Stunden vermieden werden, die gemäß den Verfahren des Stands der Technik zur-Reduction von Erythromycinhydrazon oder dessen N'-Isopropyliden* Derivat erforderlich sind. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist deshalb technisch erheblich einfacher und wirtschaft- „4..

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■ - 4 -licher als die Verfahren des Stands der Technik.

Die Erythromycylamin-Verbindungen der Formel'I, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind Erythromycyl-A-und-B-Amine und ihre entsprechenden Epi-stereoisomeren. Die Strukturen dieser Verbindungen können wie folgt angegeben werden:

Verbindung

11	R₂	h
H	NH₂	OH
H	NH₂	H
NH₂	H	OH
NH₂	H	H

Erythromycyl-A-Amine
Ery thromy cy 1-B-Amine
Epi-erythromycyl-A-Amine
Epi-erythromycyl~B-Amine

und der Ausdruck "Erythromycylamin-Verbindung(en)", wie er im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfaßt alle oben genannten Erythromycylamine.

Bei der Reduktion von einem Imin der Formel II zum Amin unter Verwendung eines Komplexmetallhydrides wie liatriumborhydrid wird eine im wesentlichen vollständige Überführung des Erytrhomycin-A-Imine und Erythromycin-B-Imins in äas entsprechenden A-und B-Amin erreicht, wobei die Reaktion offensichtlich stereoselektiv ist. Bei Verwendung anderer Reduktionsaysteme können schwankende Mengen des Epi-A-Amins und Epi-B-Amins isoliert werden. Die Produkte djf Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der Regel durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels oder durch Lösungsmittelextraktion isoliert.

Die Imine der Formel II sind neue Verbindungen und sind dementsprechend ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können dadurch hergestellt werden, daß ein entsprechendes Hydrazon_Roder Azin-Derivat der Formel II (Rg ist =N.NH₂ oder- =N.N=C^ ) entweder mittels eines Metalls mit geeignetem

^R8 . _5_

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Redoxpotential, z.B. unter Verwendung von Zink in Essigsäure, wobei das Zink vorzugsweise in Form eines Amalgams vorliegt, reduziert oder zusätzlich, wenn Rg für =N.NH₂ steht, der Nitrosierung unterworfen wird.

Die Reduktion erfolgt glatt, in der Regel innerhalb 1/2 Ms 3 Stunden, durch allmähliche Zugabe des metallischen Reduktionsmittels zum Hydrazon oder Azin-Derivat, das in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol gelöst ist. Die Nitrosierung des Hydrazons kann durch salpetrige Säure erfolgen, die in der Regel durch Einwirkung einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, auf ein anorganisches Nitrit wie Natrium- oaer Kaliumnitrit, . oder ein organisches Nitrit wie Amylnitrit erzeugt wird. Im letzteren Fall kann in Verbindung damit ein aprotonisches Lösungsmittel/werden. Die Nitrosierung erfolgt in der Regel dadurch, daß das Nitrit zu einer Lösung des Hydrazon» oder Azin-Derivates in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol gegeben, die Lösung auf etwa 0-5 C abgekühlt und dann die Säure allmählich zugefügt wird, wobei die Überführung in das Imin fast unverzüglich erfolgt.

Wenn das Imin für die anschließende Reduktion zur entsprechenden Erythromycylamin-Verbindung verwendet werden soll, muß es vor der Reduktion nicht isoliert werden. Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Erythromycylamin-Verbindungen besteht demgemäß darin, daß in der oben beschriebenen Weise das Imin in situ in dem Reaktionsmedium reduziert wird, in dem es aus dem entsprechenden Hydrazon- oder Azin-Derivat gebildet worden war.

Die neuen Imine gemäß der vorliegenden Erfindung, d.h. Erythromycin-A-Imin und Erythromycin-B-Imin wurden durch die folgenden Tatsachen charakterisiert:

(a) Die Infrarotspektra zeigten eine C=N-Schwingung (stretch) bei 1638 - 1640 cm"¹ (KBr) j

(b) Bei der Dünnschichtchromatografie auf Silicagel I^ija unter

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Verwendung von 3:1 Methanol:Dimethy!formamid als Lösungsmittelsystem haften die Verbindungen R_f-Werte zwischen denjenigen der entsprechenden Hydrazone und der entsprechenden Amine;

(c) Die Verbindungen ergaben bei der Elementaranalyse zufriedenstellende Werte;

(d) die Verbindungen werden vollständig zu den entsprechenden Erythromycylamin-Verbindungen reduziert;

(e) die Verbindungen sind identisch mit den Iininen, die durch das alternative Verfahren der Übergangsmetallionenreduktion der Erythromycyl-A-und-B-Oxinie hergestellt worden waren. Die Struktur der gemäß dem ν ^letztgenannter: Verfahren hergestellten Imine wurde dadurch bestätigt, daß eine Modellreaktion durcageführt wurde, gemäß der die gleiche Übergangsmetallionenreduktion von Methylmesitylketoxim zu dessen Imin durchgeführt wurde, das spektroskopisch und durch Überführung in sein bekanntes Hydrochlorid identifiziert wurde. Die oben beschriebene alternative Methode zur Herstellung der neuen Imine gemäß der Erfindung ist beschrieben und beansprucht in der gleichzeitig eingereicht Pateltanmeldung mitdem Titel "Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen", für die Priorität der Britischen Patentanmeldung Hr. 17529/ 1970 beansprucht wurde.

Die Verbindungen der Formel II, worin Rg für =N.NH₂ steht, werden leicht erhalten durch Reaktion von Erythromycin A oder Erythromycin B mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol. Das erhaltene Hydrazon wird in das Azin der Formel II, worin Rg für =N.N=c£ 7 steht, durch Behandlung mi± dem entsprechenden Keton oder 8 Aldehyd der Formel

O=C-R₈ übergeführt. Bevorzugte Azine sind diejenigen, die mit Aceton, Methyläthylketon, Methylisopropy!keton, Benzaldehyd, Acetophenon, £- oder JD-Nitrobenzalüehyd» £- oder £-Nitroacetophenon, oder £- oder £-2}olualäehyd, Cyclopentanon und Cyclohexanon gebildet sind.

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Die Erythromycylamin-Verbindungen der Formel I, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, und die Imine der Formel II besitzen eine antibiotische Wirksamkeit, insbesondere gegen grampositive Organismen, und sie können dementsprechend zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren und Menschen verwendet werden, die durch solche Organismen hervorgerufen wurden. Für diesen Verwendungszweck werden die Verbindungen in der Regel in abgeteilten Dosen von O.b bis 2 g pro Tag verabreicht, wobei die Verabreichung in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt. Diese Zubereitungen sind dementsprechend ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und enthalten ein therapeutisch brauchbares Amin der Formel I, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, oder ein Imin der Formel II, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür. Derartige Zubereitungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Besonders bevorzugte Zubereitungen sind Kapseln und Tabletten. Die antibiotisehen Amine und Imine können auch zur Kontrolle der Ansiedelung von Staphylococcen oder Streptococcen verwendet werden, die in Ausrüstungsgegenständen, Einrichtungsgegenständen, Fußböden und Wänden von Veterinär-, Dental- und Arzt-Räumlichkeiten und Krankenhäusern vorhanden sein können. Für djesen Verwendungszweck können die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung als wässrige Lösungen vorliegen, die in der Regel ein oberflächenaktives Mittel enthalten, und die Lösungen werden auf die infizierten Oberflächen aufgetragen.

Die vorliegenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Erythromycin-A-Hydrazon (2g) wurde in Diäthylather (50 ml) enthaltend eine geringe Menge Methanol (2 ml) gelöst. Zur Lösung wurde frisch amalganderte Aluminiumfolie (4 g) gegeben, und das Gemisch wurde über Haeht gerührt. Die Dünnschichtchromatografie zeigte die Überführung in das Erythromycyl-A-Amin in

Hoher Ausbeute. . :

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Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, wobei das Erythromycylamin als glasiger Peststoff erhalten wurde. Dieser wurde in einer möglichst geringen Menge von trockenem Äther gelöst, und nach einigen Minuten schieden sich Kristalle von Erythromyeyl-A-Amin (F. 122.5-127°C) ab. In gleicher Weise wurde das Erythromycyl-B-Amin durch Reduktion von Erythromycyl-B-Hydrazon erhalten. Das Erythromycyl-B-Amin war ein weißer Feststoff mit einem pKa in D.M.F. von 9.7 für die primäre Aminogruppe und 8.3 für die Dimethylaminogruppe des Desosamin-Teiles. Die in der Elementaranalyse erhaltenen Werte waren eben falls zufriedenstellend. Die Reduktion des N¹-Isopropyliden-Derivates von dem Erytaromycin-A-Hydrazon unter Verwendung der oben beschriebenen Methode ergab ebenfalls das gewünschte Erythromycyl-A-Amin in guter Ausbeute. Das gleiche gilt für die Reduktion der mit Cyclohexanon, p_-Uitrobenzaldeh;yd und p_-Tolualdehyd gebildeten Azine.

Beispiel 2

Erythromycin-A-Imin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und es wurde Natriumborhydrid (t?Ü mg, zweifacher Überschuß) zugefügt. Die Lösung wurde 30 Min. bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 3n HCl auf 2.b eingestellt, und die Lösung wurde b Min. bei Zimmertemperatur gehalten.

Zur Lösung wurde dann Wasser gegeben und es wurde mit Methylenchlorid bei pH 6.0; 7.Oj 8.Oj 9.0; 10.0 und 11.0 extrahiert. Jeder Extrakt wurde durch Dünnschichtchromatografie untersucht. Die das Erythromycyl-A-Amin enthaltenden Extrakte wurden vereinigt und über MgSO, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der zurückbleibende glasige Feststoff in dner möglichst geringen Menge Diäthyläther gelöst. Das kristalline Erythromycyl-A-Amin schied sich nach einigen Minutei ab, F. 125-127⁰C, Ausbeute 1.3 g (659&). Unter Anwendung der gleichen Reduktionsmethode auf das Erythromyc^in-B-Xmin wurde

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das Erythromycyl-B-Amin erhalten.

Beispiel 3

Erythromycin-B-Imin (1g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und es wurde über Adam's Katalysator (PtO₉» 250 mg) bei 4.2 kg/cm 24 Stunden lang hydriert. Die Dünnschichtchromatografie zeigte eine vollständige Reduktion des Zwischenproduktes zum Erythromycyl-B-Amin. Das Produkt wurde durch Lösungsmittelsextraktion wie im Beispiel 2 beschrieben isoliert. In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator und Erythromycin-A-Imin das Erythromycyl-A-Amin erhalten.

Beispiel 4

Erythromycin-A-Imin (1 g) wurde in Diäthyläther (20 ml) gelöst. Aluminiumfolie (4g) wurde dadurch amalganaert , daß kleine Stücke einige Minuten lang in wässriger Quecksilberchioridlösung stehengelassen wurden. Die Folie wurde mit Wasser gewaschen und allmählich ohne Trocknen zur ätherischen Lösung gegeben.

Die Reduktion zum Erythromycylamin war nach eta 2 Stunden beendet, was durch Dünnschichtchromatografie festgestellt wurde.

Dann wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugefügt, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.

Das Erythromycyl-A-Amin wurde durch graduelle pH-Extraktion wie im Beispiel 2 beschrieben gereinigt.

Epi-erythromyeyl-A-Amin (F. 117-1BO⁰C aus Äther) wurde aus der am stärksten basischen Extrakt ionslösung erhalten. In ähnlicher Weise wurden Erythromycyl-B-Amin und Epi-eryhtromycyl-3-Amin' aus Erythromycin-B-Imin erhalten.

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Beispiel 5

Erythromyein-A-Hydrazon (2 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und es wurde festes iiatriumnitrit (2 g) zugefügt. Es wurde eine genügende Menge Wasser (etv/a 5 ml) zugegeben, um das Natriumnitrat zu lösen, und die Lösung wurde auf 0-5 C gekühlt Bei allmählicher Zugabe von Jn HCl (6 ml) erfolgte eine fast vollständige Überführung (Analyse durch Dünnschichtchromatografie) in das Zwischenprodukt, das Erythromyein-A-Imin.

Die Lösung wurde durch Zugabe von 2n NaOH alkalisch (ph 10) gemacht, und das Produkt wurde dreimal in Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt, Erythromycln-A-Imin, wurde als weißer glasiger Feststoff (1.85 g) erhalten. In ähnlicher V/eise wurde Erythromycin-B-Imin aus Erythromyein-B-Hydrazon erhalten.

Beispiel 6

Erythromyein-A-Hydrazon (1g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und es wurde Amylnitrit (0.5 g) zugefügt. Die Lösung wurde auf 0-5⁰C gekühlt, und es wurde allmählich methanoliscner Chlorwasserstoff zugefügt. Die Dünnschichtchromatografie zeigte die Überführung in das Imin-Zwisehenprodukt. Die flüchtigen Verbindungen wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Es wurde Natriumborhydrid (0.5 g) zugefügt, und die Lösung wurde 30 Min. lang gerührt. Das Erythromycyl-A-Amin wurde wie im Beispiel 2 beschrieben isoliert.

Beispiel 7

Irythromycin-A-Hydrazon (3 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und Eisessig (10 ml) gwurde zugefügt. Dann wurde

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amalgamiertes Zinkpulver (1U g) zugefügt, und die Lösung wurde 30 Min. gerührt. Die Dünnscniehtchromatografie zeigte eine teilweise Reduktion zum Zwischenprodukt. Uach weiterer Zugabe von 30 g amalgamiertem Zinkpulver und -30 ml Eisessig, die nach und nach zugegeben wurden, erfolgte die vollständige Reduktion zum Erythronrycin-A-Imin. Das überschüssige Zink wurde abfiltriert, und das Produkt wurde durch Lösungsmittelextraktion in Methylenchlorid aus einer wässrigen Lösung bei pH 10 isoliert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das 3vis cnenprodukt Erythromycin~A-Imin (2.5 g) als glasiger Feststoff erhalten wurde.

Dieses Produkt (250 mg) wurdein Methanol (5 ml) gelöst. Dann wurde überschüssiges Natriumborhydrid (pO mg) zugefügt. Die Lösung wurde 30 Min. gerührt. Danach ergab die Dünnschichtchromatografie die Reduktion zum Erythromycyl-A-Amin in guter Ausbeute. Dieses wurde wie im Beispiel 2 beschrieben isoliert. In ähnlicher Weise wurden Erythromyoin-B-Imin und das -B-Amin aus dem N'-Isopropyliden-Derivat, d.h. dem Azin mit Aceton von dem Erythromycin-B-Hydrazon erhalten.

Beispiel 8

Erythromycin-A-Hydrazon (15g) wurde in. Methanol (300 ml) gelöst, und dazu wurde Natriumnitrit (7-5 g) gegeben. Wasser (etwa 30 ml) wurde zugefügt, um das Natriumnitrat zu lösen. Die Lösung wurde auf 0-5⁰C abgekühlt, und dann wurde 3n-Salzsäure (45 ml) tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über 10⁰C stieg.

Nach Zugabe der gesammten Säure zeigte die Dünnschicht chroisatografie eine fast quantitative überführung in das Imin. Dann wurde 2n-Natronlauge zur gekühlten Lösung gegeben, um den pH auf 8.0 einzustellen. Anschließend wurde Natriumborhydrid (0.6 g) zugefügt, und die Lösung wurde 50 Min. bei 10⁰C gerührt. Der pH-"ert der Lösung wurde durch Zugabe von HCl auf 2.5 eingestellt, und die Lösung wurde 10 Hin. stehenge-

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lassen. Das Produkt wurde durch Extraktion (dreimal) in Methylenchlorid aus einer wässrigen Lösung bei pH 11 isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Erythromycyl-A-Amin (12.4 g) als glasiger Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in einer möglichst geringen Menge Diäthyläther gelöst, und die abgeschiedenen Kristalle von Erythromycyl-A-Amin (10.3 g, F. 125-128°) wurden gesammelt.

Patentansprüchei

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Claims

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Pat ent an s pr ü ehe

y. Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-VerMndungen der Formel

CH

ΟΗ,ΟΙΓ,

worin R₁ und R₂ verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeuten, R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R, für eine Cladinosyl-Gruppe und R^ für eine Desosaminyl-Gruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Erythromycin-Derivat der Formel

II

CH~CH.

^s 0 - R.

worin
ben,

j, R₄ und Ri₅ die gleiche Bedeutung wie oben haeine =N.NH₂, -N.N=Ck 7 oder =NH-Gruppe ist und

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entweder R₇ für Wasserstoff oder C, , Alkyl und Ro für Cj ^ Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl oüer ToIy1 stenen oder R^ und R„ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff C{zn Cycloalkyl id en darstellen, mittels eines stark elektropositiven Metalls oder zusätzlich falls Rg eine =NH d.h. Imino-Gruppe bedeutet, mit einem geeigneten Komplex-Metallhydrid oder mit Wasserstoff über einem geeigneten Katalysator reduziert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,„daß das Azin der lormel II, in der R/- für eine =li.lI=C Gruppe steht, ein mit Aceton, Methyläthy lire ton, 8

Methylisopropylketon, Benzaldehyd, Acetophenon, o- oder p-Nitrobenzaldehyd, o- oder p-Nitroacetophenon, o- oder p-Tolualdehyd, Cyclopentanon oder Cyclohexanon gebildetes Azin ist.

3» Verfahren gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß das stark elektropositive Metall Natrium oder Aluminium oder an Amalgam davon ist.

4« Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Komplex-Metallhydrid Natrium- oder Kaliumborhydrid ist.

5» Verfahren gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ein Edelmetal!katalysator ist.

6. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-5>, dadurch gekennzeichnet, daß der Edelmetallkatalysator Platin, Palladium, Ruthenium oder Rhodium ist.

7. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die im wesentlichen vollständige überführung von Erythromycin-A-Imin bzw. Erythormycin-B-Imin in Erythromycyl-A-Amin bzw. Erythromycyl-B-Aiain durch Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt wird. -15-

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8. Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen der Formel

worin R₁ und R₂ verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeuten, R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R₄ für eine Cladinosyl-Gruppe und ß_c für eine Desosaminyl-Gruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Erythromycin-Derivat der Formel

CH

CH,

CH₅CH₂

II

worin R,, R. und Rc die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Rg für eine sN.HHg, ^.N=C(CHa)₂ oder s=HH-Grujppe steht, mittels Katrium oder Alumini umamalgam reduziert und außerdem, wenn Rg eine «NH-Gruppe bedeutet mittels Natriumborhydrid oder Wasserstoff über einem ; geeigneten Katalysator reduziert wird.

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9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als geeigneter Katalysator Platin oder Palladium verwendet wird.

10. Erythromycin-A-Imin.
11« Erythromyein-B-Imin.

12. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin-A-Imin oder Erythromycin-B-Imin, dadurch gekennzeichnet, daß ein Erythromycinhydrazon oder -azin-Derivat der Formel

CH

CH,

II

CH₇CH

CH,

worin IU für Wasserstoff oder Hydroxyl steht, R^ eine Cladinosyl-Gxuppe ist, Rj- eine Desüsaminyl-gruppe darstellt und Rr für eine =N.NH₉ oder =2i.N=cd ⁷-Gruppe

R steht, wobei entweder R, für Wasserstoff 8 oder

^C1_4 Alkyl und Rg für C_1-4 Alkyl, Phenyl, Nitro phenyl oder Tolyl stehen oder E« und R_Q zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff Ο,-γ Cycloalkyl id en darstellen, entweder mit einem Metall mit einem geeigneten Redoxpotential reduziert oder zusätzlich, v/enn Rg eine S=JSU Gruppe bedeutet, nitrosiert wird.

15· Verfahren gemäß Ansprucn 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Azin der Formel II, in der Rg für eine =N.N=Q:^* 7 Gruppe steht, ein mit Aceton, Methylethylketon, Me- 8

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thylisopropy!keton, Benzaldehyd, Acetophenon, ο- oder p-Nitrobenzaldehyd, o- oder p-Nitroaeetophenon, o- oder p-Tolualdeliyd, Cyclopentanon oder Cyclohexanon gebildetes Azin ist.

14· Verfahren gemäß Ansprüchen 12-13, dadurch gekennzeichnet, daß das als Reduktionsmixtel verwendete Metall Zink in Essigsäure ist.

15.· Verfahren gemäß Ansprüchen 12-14, dadurch gekennzeichnet, daß das Zink in Form des Amalgams verwendet wird.

16. Verfahren gemäß Ansprüchen 12-15, dadurch gekennzeichnet, daß die Uitrosierung durch Behandlung mit salpetriger Säure durchgeführt wird.

17· Verfahren gemäß Ansprüchen 12-16, dadurch gekennzeichnet, daß die salpetrige Säure durch Einwirkung einer Säure auf ein anorganisches oder organisches Nitrit gebildet wird.

16. Verfahren gemäß Ansprüchen 12-17» dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Nitrit Natrium- oder Kaliumnitrit und als organiscnes Nitrit Amylnitrit verwendet './erden.

19· Verfahren zur Herstellung von Er-ythromycin-A-Imin oder Erythromycin-B-Imin, dadurch gekennzeichnet, daß Erythromycin-A-Hydrazon, Erythromycin-B-Hydrazon oder deren N'-Isopropyliden-Derivate unter Vervrendung von Zinkamalgam reduziert oder zusätzlich, im Falle der Hydrazone, nitrosiert werden.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitrosierung durch Behandlung mit salpetriger oäure durchgeführt wird, die durch Einwirkung einer Säure auf ein anorganisches oder organisches Nitrit erzeugt wjrd.

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21. Verfahren gemäß Ansprüchen 12--20, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Imin in situ im Reaktionsmittel, in den es gebildet wurde, in eine Erythr omycylamin-V er "bindung der Formel I gemäß Anspruch 1 übergeführt wird.

22. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend gemäß den Ansprüchen 1-9 hergestellte Erythroinycylamin-Verbindungen und/oder Erythr omyeinimine gemäß Ansprüchen 10-21 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

23. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Kapsel oder Tablette vorliegt.

24. Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie in lorm einer wässrigen Lösung, die gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthält, vorliegt.

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