NO154126B - Transport¯r med flere drevne, endel¯se kjeder. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av det som lokalanesteticum virksomme o-diisopropylaminoetoksy-butyrofenon-hydroklorid.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av o-diisopropylaminoetoksy-butyro-fenon-hydroklorid, som er et nytt og meget aktivt

syntetisk lokalanesteticum.

Denne forbindelse har følgende formel:

Forbindelsen fremtrer som et hvitt

krystallinsk pulver, med bitter smak og

smeltepunkt 129—130°C.

F. eks. fra britisk patentskrift nr.

872 997 er det kjent visse substituerte o-aminoalkoksy-acyl-benzener, som er angitt

å ha bl. a. lokalanestetisk virkning. Disse

forbindelser inneholder alle enten en alkyl-gruppe eller et halogenatom som substituent på benzenkjernen, mens den forbindelse som fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte, ikke inneholder

noen sådan substituent. Det er heller ikke

noe eksempel i patentskriftet som angår forbindelser der aminoetoksygruppen er substituert med isopropylgrupper. I den foreliggende sammenheng er det syntetisert og prøvet en del forbindelser for sammen-ligning med det ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare diisopropylaminoetoksy-butyrofenon, nemlig følgende: dietylaminoetoksy-5-metyl-pro-piofenon, dimetylaminoetoksy-5-metyl-propiofenon og dietylamino-etoksy-butyrofenon, med mulige lokalanestetiske egen-skaper. Den første og annen av de nevnte forbindelser er gjengitt i tabellen på side 4 i det britiske patentskrift nr. 872 997 og den tredje forbindelse er en som bare er nevnt i artikkelen av Nitz: Zur Chemie und antikonvulsiven Wirkung neuer Hydantoin-derivate, Arzneimittelforschung, Vol. 5, side 357 (1955).

Av den følgende tabell fremgår at den foreliggende forbindelse har en anestetisk virkning som er overlegen i forhold til den tilsvarende virkning av de ovennevnte forbindelser.

Den lokalanestetiske aktivitet av o-diisopropylaminoetoksy-butyrofenon-hydroklorid har vist seg å være slik at den fremkaller følelsesløshet i de behandlede deler av 50 pst. av dyrene med konsentrasjoner på 0,75 mg/ml, ved instillering i konjuktivposen for kaniner, 0,38 mg/ml ved innsprøyting av haleskinnet på mus og 2,1 mg/ml ved innsprøyting i det juxta-ischiatiske område i rotter.

Disse tre konsentrasjoner refererer seg til henhv. overflate-, infiltrerings- og trunkulær-anestesi.

Under de samme prøveforhold frem-viser prokain samme aktivitet som o-diisopropylaminoetoksy-butyrofenon ved føl-gende konsentrasjoner: Konjunktivposen for kaniner 21,30 mg/ml Halehuden for mus 3,60 mg/ml Juxta-ischiatiske områder 6,00 mg/ml

Disse verdier betyr at o-diisopropyl-aminoetoksybutyrofenon er 28 ganger mere aktivt enn prokain som overflateanesteti-cum, 9,5 ganger mere aktivt ved infiltra-sjonsenestesi og 2,9 ganger mere aktivt ved trunkulær-anestesi.

o-diisopropylaminoetoksy-butyrofenon har således lokalanestetisk virkning som er uventet sterk i denne kjemiske klasse og det er langt kraftigere enn de klassiske lokal-anestetika som vanligvis brukes.

Fremgangsmåten for fremstilling av o-diisopropylaminoetoksy-butyrofenon-hydrokloridet er i henhold til oppfinnelsen karakterisert ved at o-hydroksybutyrofe-non kondenseres i etanol med diisopropyl-aminoetylklorid-hydroklorid i nærvær av 2 ekvivalenter natriumetylat, hvoretter natriumkloridet frafiltreres, filtratet konsentreres til tørr tilstand, den oljeaktige rest opptas i benzen, ekstrakten vaskes med vann, benzenoppløsningen tørres og den basiske eter som er dannet utfelles i form av hydrokloridet, ved hjelp av etanolisk hydrogenklorid.

Det skal nå gis et eksempel på hvor-ledes fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomføres.

Eksempel.

I en rundbunnet 5 liters trehalskolbe utstyrt med rører, tilbakeløpskjøler med CaCl2-lås og dryppetrakt ble det fylt inn en natrium-etylatoppløsning erholdt ved oppløsning av 23 g metallisk natrium i 1 liter abs. etanol. En oppløsning av 82 g o-hydroksy-butyrofenon i 250 ml abs. etanol ble tilsatt.

Til denne blanding ble det fra dryppe-trakten tilsatt 98,5 g diisopropylaminoetyl-klorid-hydroklorid oppløst i 500 abs. etanol, og reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp på vannbad i 5 timer, ble deretter avkjølet, natriumkloridet som hadde skilt seg ut, ble frafiltrert, og filtratet ble kon-sentrert til tørr tilstand.

Den oljeaktige rest ble opptatt i 500 ml benzen, og benzenoppløsningen ble ekstra-hert 3 ganger, hver gang med 80 ml av en 10 pst. vandig oppløsning av natriumhydr-oksyd, ble så vasket med vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Den tørre oppløsning ble filtrert og filtratet behand-let med etanolisk hydrogenklorid i litt over-skudd over den teoretiske mengde. Det faste hydroklorid som var dannet, ble frafiltrert og krystallisert i abs. etanol, idet krystal-liseringen ble innledet ved tilsetning av litt vannfri eter. Det ble oppnådd 120 g hvitt, krystallinsk produkt med smeltepunkt 129—130°C. Analyse: Beregnet for <C>18H30ClNOo Cl 10,81 pst., N 4,27 pst. Funnet Cl 10,95 pst. N 4,36 pst.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av det som lokalanestetikum virksomme o-diisi-propylaminoetoksy-butyrofenon-hydroklorid, med formelen

   karakterisert ved at o-hydroksy-butyrofenon kondenseres i etanol med di-isopropylaminoetylklorid-hydroklorid i nærvær av 2 ekvivalenter natriumetylat, hvoretter natriumkloridet filtreres fra, filtratet konsentreres til tørr tilstand, den oljeaktige rest opptas i benzen, ekstrakten vaskes med vann, benzen-oppløsningen tør-res og den basiske eter som er dannet, utfelles i form av hydrokloridet, ved hjelp av etanolisk hydrogenklorid.