CN115087635B - 三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法。该制造方法包括：利用氧化剂使二硫化物化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤；和使得到的亚砜化合物与硫源或硒源反应而得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤。

Description

三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法。
背景技术
包含由三个硫原子形成的共价键结构(-S-S-S-)的化合物被称为三硫化物化合物。在三硫化物化合物中，有如二甲基三硫化物和二丙基三硫化物等那样作为香料使用的化合物、如谷胱甘肽三硫化物等那样作为抗氧化成分而被期待的化合物。
作为三硫化物化合物的制造方法，已知有专利文献1～2和非专利文献1中记载的方法等。
包含三硫化物的中央的硫原子被硒原子取代的共价键结构(-S-Se-S-)的化合物被称为硒代三硫化物(selenotrisulfide)化合物。硒代三硫化物化合物中，发现了如谷胱甘肽硒代三硫化物等那样具有抗癌活性的化合物，硒代三硫化物化合物作为药物备受关注。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：中国专利申请公开第107652264号说明书
专利文献2：国际公开第2018/117186号
非专利文献
非专利文献1：Moutiez et al.,"Reduction of a trisulfide derivative ofglutathione by glutathione reductase",Biochem.Biophys.Res.Commun.,vol.202,1380-1386,1994
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供安全且廉价的三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法。
用于解决问题的方法
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过利用二硫化物化合物或硫醇化合物的氧化反应经由亚砜化合物，可以得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的(1)～(14)。
(1)一种三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法，其包括：利用氧化剂使二硫化物化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤；和使得到的亚砜化合物与硫源或硒源反应而得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤。
(2)如上述(1)所述的方法，其中，以一锅法进行得到亚砜化合物的步骤和得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤。
(3)如上述(1)或(2)所述的方法，其中，氧化剂为过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢、过氧化氢和甲基三氧化铼或者高碘酸钠。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，硫源为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或硫化氢，硒源为硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾或硒化氢。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的方法，其中，二硫化物化合物为由R1-S-S-R2表示的化合物，R1和R2可以相同或不同，各自或一起表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的烷基，取代基组A包含卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基，取代基组B包含可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的烷基以及乙酰基。
(6)如上述(1)～(4)中任一项所述的方法，其中，二硫化物化合物为由R3-S-S-R4表示的化合物，R3和R4可以相同或不同，表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团。
(7)一种三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法，其包括：利用氧化剂使硫醇化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤；和使得到的亚砜化合物与硫源或硒源反应而得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤。
(8)如上述(7)所述的方法，其中，以一锅法进行得到亚砜化合物的步骤和得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤。
(9)如上述(7)或(8)所述的方法，其中，氧化剂为过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢、过氧化氢和甲基三氧化铼或者高碘酸钠。
(10)如上述(7)～(9)中任一项所述的方法，其中，硫源为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或硫化氢，硒源为硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾或硒化氢。
(11)如上述(7)～(10)中任一项所述的方法，其中，硫醇化合物为由R1-SH表示的化合物，R1表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的烷基，取代基组A包含卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基，取代基组B包含可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的烷基以及乙酰基。
(12)如上述(7)～(10)中任一项所述的方法，其中，硫醇化合物为由R1-SH表示的化合物和由R2-SH表示的化合物，R1和R2不同，表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的烷基，取代基组A包含卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基，取代基组B包含可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的烷基以及乙酰基。
(13)如上述(7)～(10)中任一项所述的方法，其中，硫醇化合物为由R3-SH表示的化合物，R3表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团。
(14)如上述(7)～(10)中任一项所述的方法，其中，硫醇化合物为由R3-SH和R4-SH表示的化合物，R3和R4不同，表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团。
发明效果
本发明的三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法安全且廉价。
具体实施方式
本发明的一个实施方式的三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法包括：利用氧化剂使二硫化物化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤(步骤1)；和使得到的亚砜化合物与硫源或硒源反应而得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤(步骤2)。
上述制造方法可以不分离亚砜化合物地将步骤1和步骤2以一锅法进行反应。
关于步骤1中使用的溶剂，只要溶解二硫化物化合物和氧化剂且不阻碍氧化反应，就没有特别限定。作为这样的溶剂，可以列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选为水。步骤1中使用的溶剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1g为1mL～500mL、优选为10mL～20mL。
作为步骤1中使用的氧化剂，可以列举过一硫酸氢钾(以Oxone(注册商标)等商品名被销售)、过氧乙酸、过氧化氢和高碘酸钠。过氧化氢可以与催化剂量的甲基三氧化铼一起使用。从安全性和成本的观点出发，过一硫酸氢钾是优选的氧化剂。使用的氧化剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.8当量～2.0当量、优选为1.0当量～1.3当量。
步骤1的反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～5℃。
步骤1的反应时间可以设定为5分钟～24小时，优选为0.5小时～2小时。
关于步骤2中使用的溶剂，只要溶解亚砜化合物和硫源或硒源且不阻碍之后的反应，就没有特别限定。作为这样的溶剂，例如可以列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选为水。步骤2中使用的溶剂的量可以设定为相对于亚砜化合物1g为1mL～500mL、优选为10mL～20mL。
作为步骤2中使用的硫源，可以列举硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾和硫化氢。使用的硫源的量可以设定为相对于亚砜化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。作为步骤2中使用的硒源，可以列举硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾和硒化氢。使用的硒源的量可以设定为相对于亚砜化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。
步骤2的反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～25℃。
步骤2的反应时间可以设定为10分钟～2天，优选为0.5小时～2小时。
以一锅法进行步骤1和步骤2的情况下，作为反应溶剂，可以列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选为水，溶剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1g为1mL～500mL、优选为10mL～20mL。作为使用的氧化剂，可以列举过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢(可以与催化剂量的甲基三氧化铼一起使用)和高碘酸钠，优选为过一硫酸氢钾，使用的氧化剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.8当量～2.0当量，优选为1.0当量～1.3当量。使用的氧化剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.8当量～2.0当量、优选为1.0当量～1.3当量。作为使用的硫源，可以列举硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾和硫化氢，使用的硫源的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。作为使用的硒源，可以列举硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾和硒化氢，使用的硒源的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～25℃。反应时间可以设定为15分钟～2天，优选为1小时～4小时。
除了步骤1和步骤2以外，可以根据需要包括保护羟基、羰基、氨基、羧基等官能团的步骤和使被保护的官能团脱保护的步骤。这些官能团的保护基、保护/脱保护反应对于本领域技术人员而言是公知的，可以参照“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis”等选择适当的保护基、保护/脱保护反应。
作为二硫化物化合物的一例，可以列举由R1-S-S-R2表示的化合物。R1和R2可以相同(即，对称二硫化物化合物)，R1和R2也可以不同(即，不对称二硫化物化合物)。R1和R2可以一起形成以下所述的基团(即环状二硫化物化合物)。
R1和R2表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的烷基。取代基组A包含卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基。取代基组B包含可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的烷基以及乙酰基。烷基的碳原子数可以为1～6，可以列举例如：甲基、乙基、丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、丁烷-1-基、丁烷-2-基、戊烷-1-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、己烷-1-基、己烷-2-基和3-己基。
在二硫化物化合物为由R1-S-S-R2表示的化合物的情况下，生成的亚砜化合物为由R1-S(＝O)-S-R2或R1-S-S(＝O)-R2表示的化合物，生成的三硫化物化合物为由R1-S-S-S-R2表示的化合物，生成的硒代三硫化物化合物为由R1-S-Se-S-R2表示的化合物。
作为二硫化物化合物的另一例，可以列举由R3-S-S-R4表示的化合物。R3和R4可以相同(即，对称二硫化物化合物)，R3和R4也可以不同(即，不对称二硫化物化合物)。R3和R4可以一起形成以下所述的基团(即环状二硫化物化合物)。
R3和R4表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团。肽的长度没有特别限定，例如，可以是由2个氨基酸～10个氨基酸构成的肽，优选为由2个氨基酸～5个氨基酸构成的肽。作为被保护基保护的半胱氨酸，可以列举被羧基和/或氨基保护的半胱氨酸，具体而言，可以列举N-乙酰基半胱氨酸等。被保护基保护的肽可以列举C末端羧基、N末端氨基和/或具有反应性官能团的侧链(例如，赖氨酸残基的氨基、天冬氨酸残基和谷氨酸残基的羧基等)被保护的肽。
在二硫化物化合物为由R3-S-S-R4表示的化合物的情况下，生成的亚砜化合物为由R3-S(＝O)-S-R4或R3-S-S(＝O)-R3表示的化合物，生成的三硫化物化合物为由R3-S-S-S-R4表示的化合物，生成的硒代三硫化物化合物为由R3-S-Se-S-R4表示的化合物。
本发明的另一个实施方式的三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的制造方法包括：利用氧化剂使硫醇化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤(步骤1’)；和使得到的亚砜化合物与硫源或硒源反应而得到三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物的步骤(步骤2)。
上述制造方法可以不分离二硫化物化合物地以一锅法进行反应。
关于步骤1’中使用的溶剂，只要溶解硫醇化合物和氧化剂且不阻碍氧化反应，就没有特别限定。作为这样的溶剂，可以列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选为水。步骤1’中使用的溶剂的量可以设定为相对于硫醇化合物1g为1mL～500mL、优选为10mL～20mL。
步骤1’中使用的氧化剂及其量与步骤1中说明的氧化剂及其量相同。
步骤1’的反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～5℃。
步骤1’的反应时间可以设定为10分钟～24小时，优选为0.5小时～2小时。
以一锅法进行步骤1’和步骤2的情况下，作为反应溶剂，可以列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选为水，溶剂的量可以设定为相对于硫醇化合物1g为1mL～500mL、优选为10mL～20mL。作为使用的氧化剂，可以列举过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢(可以与催化剂量的甲基三氧化铼一起使用)和高碘酸钠，优选为过一硫酸氢钾，使用的氧化剂的量可以设定为相对于硫醇化合物1当量为0.8当量～2.0当量、优选为1.0当量～1.3当量。使用的氧化剂的量可以设定为相对于硫醇化合物1当量为0.8当量～2.0当量、优选为1当量～1.3当量。作为使用的硫源，可以列举硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾和硫化氢，使用的硫源的量可以设定为相对于硫醇化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。作为使用的硒源，可以列举硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾和硒化氢，使用的硒源的量可以设定为相对于硫醇化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～25℃。反应时间可以设定为15分钟～2天，优选为1小时～4小时。
除了步骤1’和步骤2以外，可以根据需要包括保护羟基、羰基、氨基、羧基等官能团的步骤和使被保护的官能团脱保护的步骤。这些官能团的保护基、保护/脱保护反应对于本领域技术人员而言是公知的，可以参照“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis”等选择适当的保护基、保护/脱保护反应。
作为硫醇化合物的一例，可以列举由R1-SH表示的化合物。也可以使用两种硫醇化合物R1-SH和R2-SH进行反应。R1和R2的定义如上所述。
在硫醇化合物为由R1-SH表示的化合物的情况下，生成的亚砜化合物为由R1-S(＝O)-S-R1表示的化合物，生成的三硫化物化合物为由R1-S-S-S-R1表示的化合物，生成的硒代三硫化物化合物为由R1-S-Se-S-R1表示的化合物。在硫醇化合物为由R1-SH表示的化合物和由R2-SH表示的化合物的情况下，生成的亚砜化合物为由R1-S(＝O)-S-R1表示的化合物、由R2-S(＝O)-S-R2表示的化合物、由R1-S(＝O)-S-R2表示的化合物和由R1-S-S(＝O)-R2表示的化合物中的任意一种或者它们的混合物。在为混合物的情况下，可以根据需要分离期望的亚砜化合物。生成的三硫化物化合物为由R1-S-S-S-R1表示的化合物、由R2-S-S-S-R2表示的化合物和由R1-S-S-S-R2表示的化合物中的任意一种或者它们的混合物。生成的硒代三硫化物化合物为由R1-S-Se-S-R1表示的化合物、由R2-S-Se-S-R2表示的化合物和由R1-S-Se-S-R2表示的化合物中的任意一种或者它们的混合物。在为混合物的情况下，可以根据需要分离期望的三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物。
作为硫醇化合物的另一例，可以列举由R3-SH表示的化合物。也可以使用两种硫醇化合物R3-SH和R4-SH进行反应。R3和R4的定义如上所述。
在硫醇化合物为由R3-SH表示的化合物的情况下，生成的亚砜化合物为由R3-S(＝O)-S-R3表示的化合物，生成的三硫化物化合物为由R3-S-S-S-R3表示的化合物，生成的硒代三硫化物化合物为由R3-S-Se-S-R3表示的化合物。在硫醇化合物为由R3-SH表示的化合物和由R4-SH表示的化合物的情况下，生成的亚砜化合物为由R3-S(＝O)-S-R3表示的化合物、由R4-S(＝O)-S-R4表示的化合物、由R3-S(＝O)-S-R4表示的化合物和由R3-S-S(＝O)-R4表示的化合物中的任意一种或者它们的混合物。在为混合物的情况下，可以根据需要分离期望的亚砜化合物。生成的三硫化物化合物为由R3-S-S-S-R3表示的化合物、由R4-S-S-S-R4表示的化合物和由R3-S-S-S-R4表示的化合物中的任意一种或者它们的混合物。生成的硒代三硫化物化合物为由R3-S-Se-S-R3表示的化合物、由R4-S-Se-S-R4表示的化合物和由R3-S-Se-S-R4表示的化合物中的任意一种或者它们的混合物。在为混合物的情况下，可以根据需要分离期望的三硫化物化合物或硒代三硫化物化合物。
实施例
实施例1
将氧化型谷胱甘肽(GSSG)、硫酸水溶液投入反应容器中，对该溶液进行温度调节。向其中加入表1中记载的量的过氧乙酸(AcO2H)、过氧化氢(H2O2)、甲基三氧化铼(MeReO3)、高碘酸钠(NaIO4)和Oxone(注册商标)，使其反应。将对反应后的产物(GS(＝O)SG)的HPLC(高效液相色谱)纯度进行测定的结果和反应条件示于表1中。
[表1]
※当量、溶剂量为GSSG基准。
HPLC条件如下。
检测器：紫外吸收光度计(测定波长：220nm)
柱：LiChrosorb RP-18(关东化学、4.0×250mm、5μm)
柱温：40℃附近的恒定温度
流动相A：磷酸水溶液(pH3)
流动相B：甲醇
流动相的送液：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比来控制浓度梯度。
[表2]
流量：0.6mL/分钟
实施例2
将氧化型谷胱甘肽(GSSG)10g(13.97mmol)、1mol/L硫酸水溶液20mL投入反应容器中，在冰浴中冷却。向其中滴加AcO2H(8.7％乙酸溶液、15.8g、18.1mmol)，反应约2小时。接着，升温至室温后，添加表2中所示的硫源，反应约2小时。向反应液中添加27mL乙醇后，添加3mL饱和的碳酸钠水溶液。将浆液过滤后，利用50％乙醇水溶液20mL洗涤结晶。将滤出的结晶在室温下进行减压干燥，得到谷胱甘肽三硫化物(产物)。将结果和反应条件示于表3中。
[表3]
1)Na2s和NasH分别以九水合物和二水合物来计算。
※收率为GSSG基准。
HPLC条件与实施例1中记载的条件相同。
实施例3
将α-硫辛酸2.0g(9.02mmol)、75％乙醇水溶液40mL投入反应容器中，冷却至内温0℃。向其中添加Oxone(注册商标)3.4g(10.20mmol)，反应约2小时。将反应液中的无机盐过滤后，利用乙醇7mL进行洗涤。向滤液中添加硫化钠九水合物5.8g(24.1mmol)，反应约1小时。向该反应液中滴加3mol/L硫酸水溶液7mL后，接着，添加水20mL、乙酸乙酯(AcOEt)45mL，利用AcOEt进行萃取。将水层用AcOEt 20mL萃取两次，合并有机层并进行减压浓缩。向浓缩物中添加乙醇3mL进行溶解后，将溶解液用ODS柱(YMC Dispo PackAT、流动相：乙腈水溶液)进行纯化，得到α-硫辛酸三硫化物0.7g(2.39mmol、HPLC纯度：100％)。
HPLC条件如下。
检测器：紫外吸收光度计(测定波长：220nm)
柱：LiChrosorb RP-18(关东化学、4.0×250mm、5μm)
柱温：40℃附近的恒定温度
流动相A：磷酸水溶液(pH3)
流动相B：甲醇
流动相的送液：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比来控制浓度梯度。
[表4]
流量：1.0mL/分钟
实施例4
将L-胱氨酸1.0g(4.16mmol)、1mol/L硫酸水溶液10mL投入反应容器中，在冰浴中进行冷却。向其中添加Oxone(注册商标)1.5g(4.35mmol)，反应约1小时。接着，添加硫化钠九水合物1.1g(4.37mmol)，反应约3小时。向反应液中滴加1mol/L碳酸氢钠水溶液19mL后，将浆液过滤，用水10mL进行洗涤。将滤出的湿晶在室温下进行减压干燥，得到半胱氨酸三硫化物0.75g(2.75mmol、HPLC纯度：89％)。
HPLC条件与实施例1中记载的条件相同。
实施例5
将N,N’-二乙酰-L-胱氨酸1.0g(3.08mmol)、水10mL投入反应容器中，冷却到内温1℃。向其中添加Oxone(注册商标)1.25g(3.72mmol)，反应约3小时。接着，滴加0.44mol/L硫化钠水溶液8.5mL(3.71mmol)，反应约3小时。向反应液中添加乙腈33mL后，将无机盐过滤，用乙腈5mL进行洗涤。将滤液用蒸发器进行减压浓缩，浓缩物通过ODS柱(流动相：乙腈水溶液)进行纯化，得到N,N’-二乙酰-L-半胱氨酸三硫化物0.2g(0.56mmol)。
HPLC条件如下。
检测器：紫外吸收光度计(测定波长：220nm)
柱：LiChrosorb RP-18(关东化学、4.0×250mm、5μm)
柱温：40℃附近的恒定温度
流动相：40％(v/v)乙腈水溶液
流量：0.5mL/分钟
实施例6
将N-乙酰基-L-半胱氨酸1.0g(6.13mmol)、20％乙腈水溶液40mL投入反应容器中，冷却至内温5℃。向其中添加Oxone(注册商标)3.4g(10.14mmol)，反应约2.5小时。接着，添加硫化钠九水合物1.5g(6.12mmol)，反应约1小时。添加乙腈33mL后，将无机盐过滤，用乙腈3mL进行洗涤。将该滤液用蒸发器进行减压浓缩，浓缩物通过ODS柱(流动相：乙腈水溶液)进行纯化，得到N,N’-二乙酰-L-半胱氨酸三硫化物0.1g(0.28mmol)。
HPLC条件与实施例5中记载的条件相同。
实施例7
将氧化型谷胱甘肽(GSSG)500.3mg(0.69mmol)、0.2mol/L硫酸水溶液8.5mL投入反应容器中，在冰浴中冷却。向其中添加Oxone(注册商标)278.0mg(0.83mmol)，反应约2.5小时。接着，滴加1.0mol/L碳酸氢钠水溶液6mL后，滴加0.2mol/L硒化钠水溶液3.8mL(0.76mmol)，反应约1小时。将该反应液用LC/MS(HR-ESI-TOF-MS)进行分析，确认了GSSeSG(谷胱甘肽硒代三硫化物)的生成。
HR-ESI-TOF-MS m/z 691.0593([M-H]-)，计算得出[C20H31N6O12S2Se]-691.0607
实施例8
将α-硫辛酸246.8mg(1.20mmol)、75％乙醇水溶液4.9mL投入反应容器中，在冰浴中冷却。向其中添加Oxone(注册商标)419.1mg(1.26mmol)，反应约1小时。将反应液中的无机盐过滤后，用乙醇1mL进行洗涤。向滤液中滴加1.0mol/L碳酸氢钠水溶液2.6mL后，添加硒化钠117mg(0.93mmol)，反应约3小时。将反应液用LC/MS(HR-ESI-TOF-MS)进行分析，确认了α-硫辛酸SSeS(α-硫辛酸硒代三硫化物)的生成。
HR-ESI-TOF-MS m/z 284.9522([M-H]-)，计算得出[C8H13O2S2Se]-284.9514.
LC/MS的条件如下。
检测器：光电二极管阵列检测器(测定波长：190～285nm)
质谱仪(ESI法、负模式、m/z 100～1500)
毛细管电压：2.5kV
离子源温度：150℃
柱：Meteoric Core C18(YMC、4.6×150mm、2.7μm)
柱温：40℃附近的恒定温度
流动相A：0.1％甲酸水溶液
流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液
流动相的送液：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比来控制浓度梯度。
[表5]
流量：0.5mL/分钟
保留时间：
实施例7
GS(＝O)SG(约5分钟)、GSSG(约12分钟)、GSSeSG(约16分钟)
实施例8
硫辛酸亚砜(约25分钟)、α-硫辛酸(约29分钟)、α-硫辛酸硒代三硫化物(约32分钟)
进样量：10μL

Claims (8)

1.一种三硫化物化合物的制造方法，其包括：
利用氧化剂使二硫化物化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤，二硫化物化合物为：
(1)由R1-S-S-R2表示的化合物，R1和R2相同或不同，各自表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基，取代基组A由卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基组成，取代基组B由可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基以及乙酰基组成，或者所述R1和所述R2一起形成环状二硫化物化合物，或者
(2)由R3-S-S-R4表示的化合物，R3和R4相同或不同，表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的由2个氨基酸～10个氨基酸构成的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团，
氧化剂为过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢、过氧化氢和甲基三氧化铼或者高碘酸钠；和
使得到的亚砜化合物与硫源反应而得到三硫化物化合物的步骤，硫源为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或硫化氢。
2.如权利要求1所述的方法，其中，以一锅法进行得到亚砜化合物的步骤和得到三硫化物化合物的步骤。
3.一种三硫化物化合物的制造方法，其包括：
利用氧化剂使硫醇化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤，硫醇化合物为：
(1)由R1-SH表示的化合物，R1表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基，取代基组A由卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基组成，取代基组B由可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基以及乙酰基组成，
(2)由R1-SH表示的化合物和由R2-SH表示的化合物，R1和R2不同，表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基，取代基组A由卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基组成，取代基组B由可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基以及乙酰基组成，
(3)由R3-SH表示的化合物，R3表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的由2个氨基酸～10个氨基酸构成的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团，或者
(4)由R3-SH和R4-SH表示的化合物，R3和R4不同，表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的由2个氨基酸～10个氨基酸构成的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团，
氧化剂为过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢、过氧化氢和甲基三氧化铼或者高碘酸钠；和
使得到的亚砜化合物与硫源反应而得到三硫化物化合物的步骤，硫源为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或硫化氢。
4.如权利要求3所述的方法，其中，以一锅法进行得到亚砜化合物的步骤和得到三硫化物化合物的步骤。
5.一种硒代三硫化物化合物的制造方法，其包括：
利用氧化剂使二硫化物化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤，二硫化物化合物为：
(1)由R1-S-S-R2表示的化合物，R1和R2相同或不同，各自表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基，取代基组A由卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基组成，取代基组B由可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基以及乙酰基组成，或者所述R1和所述R2一起形成环状二硫化物化合物，或者
(2)由R3-S-S-R4表示的化合物，R3和R4相同或不同，表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的由2个氨基酸～10个氨基酸构成的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团，
氧化剂为过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢、过氧化氢和甲基三氧化铼或者高碘酸钠；和
使得到的亚砜化合物与硒源反应而得到硒代三硫化物化合物的步骤，硒源为硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾或硒化氢。
6.如权利要求5所述的方法，其中，以一锅法进行得到亚砜化合物的步骤和得到硒代三硫化物化合物的步骤。
7.一种硒代三硫化物化合物的制造方法，其包括：
利用氧化剂使硫醇化合物氧化而得到亚砜化合物的步骤，硫醇化合物为：
(1)由R1-SH表示的化合物，R1表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基，取代基组A由卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基组成，取代基组B由可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基以及乙酰基组成，
(2)由R1-SH表示的化合物和由R2-SH表示的化合物，R1和R2不同，表示可以被选自取代基组A中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基，取代基组A由卤素原子、羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上取代基取代的氨基以及氧代基组成，取代基组B由可以被选自由羟基、氨基和氧代基组成的组中的一个以上取代基取代的碳原子数为1～6的烷基以及乙酰基组成，
(3)由R3-SH表示的化合物，R3表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的由2个氨基酸～10个氨基酸构成的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团，或者
(4)由R3-SH和R4-SH表示的化合物，R3和R4不同，表示从可以被保护基保护的半胱氨酸中除去SH基后的基团或者从可以被保护基保护的由2个氨基酸～10个氨基酸构成的含半胱氨酸的肽中除去SH基后的基团，
氧化剂为过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢、过氧化氢和甲基三氧化铼或者高碘酸钠；和
使得到的亚砜化合物与硒源反应而得到硒代三硫化物化合物的步骤，硒源为硒化钠、硒化钾、硒氢化钠、硒氢化钾或硒化氢。
8.如权利要求7所述的方法，其中，以一锅法进行得到亚砜化合物的步骤和得到硒代三硫化物化合物的步骤。
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