CN113354615A - 一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07D341/00—Heterocyclic compounds containing rings having three or more sulfur atoms as the only ring hetero atoms
Abstract
本发明的方法涉及一种简便快捷高效的α‑硫辛酸杂质A的制备方法，以α‑硫辛酸为起始物料，与相应的有机碱或无机碱转换为水溶性有机盐或无机盐后，反应溶剂中加入单质硫粉后在紫外光源照射下一步生成杂质A的有机盐或无机盐，酸化析出游离的杂质A，纯化得到固体杂质A，反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化合物杂质的制备方法，具体地，本发明涉及一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法。
背景技术
α-硫辛酸光降解杂质A(下称杂质A)是药典(欧洲药典EP、美国药典USP)中明确列入质量标准的杂质分子，其化学结构如下所示：
其中文名为1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸、6，8-环三硫辛酸或1，2，3-三噻烷-4-戊酸等，其英文名1，2，3-trithiane-4-pentanoic acid，属于原料药及制剂项目中必须要研究的杂质项，因此需要制备高纯度的杂质A作为对照品。
经过SciFinder数据库检索，关于该化合物相关的合成方法很少见报道，仅有一篇中国专利(CN 107652264 A)报道了该化合物的合成方法。该篇名为“硫辛酸杂质A的制备方法”的中国专利，其合成思路是采用常规化学合成方法，经过两步反应，由6，8-二氯辛酸乙酯为起始物料，与硫化钠及过量的单质硫反应，生成α-硫辛酸及杂质A后，再经过正相柱层析并结合重结晶手段而得到目标分子，其合成路线如下：
该报道的方法经我们实验验证，其重现性及可操作性较弱，无法按照专利中描述的操作得到目标的分子。尤其是混合物经过正相柱层析及重结晶而得到目标分子这一步，经我们实验验证，因为α-硫辛酸与杂质A的极性及溶解性接近，无法通过正相柱分离与重结晶的方式进行有效地纯化。
发明内容
我们开发了一种简便快捷高效的杂质A的制备方法，利用硫辛酸作为起始物料并经光化学手段一步反应制备杂质A，本发明是该方法的首次报道。
本发明的方法为一步合成杂质A的新制备方法，以α-硫辛酸为起始物料，与相应的有机碱或无机碱转换为水溶性有机盐或无机盐后，反应溶剂中加入单质硫粉后在紫外光源照射下一步生成杂质A的有机盐或无机盐，酸化析出游离的杂质A，纯化得到固体杂质A，反应方程式如下：
本发明的方法可以十克级规模得到高纯度(99％以上)的杂质A，使得杂质A的大规模高纯度的快速制备变为可能。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述有机碱选自乙二胺、氨丁三醇、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯盐、甲胺、乙胺、乙醇胺、羟胺、哌啶、吡啶、氨基吡啶、水合肼、尿素、N-甲基吗啉、N-甲基二乙醇胺、二甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺，优选乙二胺；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选氢氧化钠。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述水相溶剂选自以下溶剂的一种或多种或其组合：水、水溶性有机溶剂；所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰97胺、N，N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述紫外光源可选自汞灯、钠灯、钨灯、白炽灯、太阳光等，优选为汞灯。
在本发明制备方法的一个实施方案中，α-硫辛酸的水溶性有机盐或无机盐与单质硫粉摩尔比为1∶1-1∶10，优选1∶4-1∶6。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述紫外光源照射时间可以为3-24h，优选为8-10h。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述酸化为调节pH至1-5，优选调节pH至2-3；优选地，采用稀盐酸或稀硫酸调节。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述纯化为反相柱层析纯化。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述反相柱层析纯化采用C18或C8填料，洗脱液可选自水-甲醇、合0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-甲醇、含0.1-1.0％(v/v)三氟乙酸的水-甲醇、水-乙腈、合0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-乙腈、合0.1-1.0％(v/v)三氟乙酸的水-乙腈，优选含0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-乙腈，更优选合0.1％(v/v)甲酸的水-乙腈。
在本发明制备方法的一个实施方案中，所述反相柱层析使用的反相柱选自常压反相柱、中压制备或高压制备柱；优选使用中压制备柱，并使用中压制备仪。
本发明的杂质A制备方法创造性的采用光化学手段经α-硫辛酸一步合成杂质A，其原料易得、路线简短、成本低廉、易于操作、生产周期短且重现性好，可以方便快捷地制备十克级杂质A。本发明的杂质A制备方法通过酸化从反应液中析出游离的杂质A，对反应液中的杂质A进行富集分离。纯化分离时可以采用常压反相柱进行手动分离，或采用填充好的商业反相硅胶柱结合中压制备液相仪进行纯化。由于反应体系为硫辛酸及杂质A的混合物，二者结构类似，其极性接近，在薄层层析时无法得到明显的区分，故常规的正相柱层析不适用杂质A的纯化；二者的溶解性也类似，在进行常规的重结晶分离时也会遇到无法克服的困难，只能寻求别的纯化方式。
具体实施方式
实施例1
1L玻璃茄形瓶中加入α-硫辛酸(20.64g，0.1mol)与乙二胺(12.02g，0.2mol)及250mL纯化水，后加入单质硫粉(19.20g，0.6mol)，搅拌条件下高压汞灯照射10h，反应液降至室温后过滤，滤饼采用100mL纯化水洗涤，合并水相，纯化水稀释至3L，降温至3℃，滴加1N盐酸调pH值至2-3，有大量白色沉淀析出，抽滤收集不溶物，水洗涤滤饼(100mL×2)，滤饼风干后采用反相柱层析纯化，反相柱选自Agela Technologies，SO2300120-0，C18，120g，20-35μm，
层析仪选用TELEDYNE ISCO公司的CombiFlash Rf 150，AB泵两相系统，检测波长212/254nm，单针上样量1.2-1.5g，流动相A为0.1％(v/v)甲酸的纯化水，流动相B为分析纯乙腈，流速50mL/min，洗脱顺序为：
产物在53-55％B(v/v)的极性段被洗脱，收集多针洗脱液，合并后25℃水浴减压浓缩，大量白色针状产品析出，抽滤后滤饼自然风干得白色晶体10.3g，收率43.2％，纯度99.5％。
实施例2
1L玻璃茄形瓶中加入α-硫辛酸(20.64g，0.1mol)、200mL纯化水及50mL乙醇，后加入氢氧化钠(6.0g，0.15mol)，搅拌溶解后加入单质硫粉(12.82g，0.4mol)，搅拌条件下高压汞灯照射8h，反应液降至室温后过滤，滤饼采用100mL纯化水洗涤，合并水相，纯化水稀释至3L，降温至3℃，滴加1N盐酸调pH值至2-3，有大量浅蓝色沉淀析出，抽滤收集不溶物，水洗涤滤饼(100mL×2)，滤饼风干后采用反相柱层析纯化，反相柱为Agela Technologies，SO2300120-0，C18，120g，20-35μm，
层析仪选用TELEDYNE ISCO公司的CombiFlashRf 150，AB泵两相系统，检测波长212/254nm，单针上样量1.2-1.5g，流动相A为0.1％(v/v)甲酸的纯化水，流动相B为分析纯乙腈，流速50mL/min，洗脱顺序同实施例1所述。产物在53-55％B的极性段被洗脱，收集多针洗脱液，合并后25℃水浴减压浓缩，大量白色针状产品析出，抽滤后滤饼自然风干得白色晶体7.2g，收率30.3％，纯度99.1％。
实施例3
1L玻璃茄形瓶中加入α-硫辛酸(20.64g，0.1mol)与氨丁三醇(22.23g，0.2mol)、200mL纯化水及50mL乙醇，后加入单质硫粉(12.80g，0.4mol)，搅拌条件下高压汞灯照射8h，反应液降至室温后过滤，滤饼采用100mL纯化水洗涤，合并水相，纯化水稀释至3L，降温至10℃，滴加1N盐酸调pH值至2，有大量白色沉淀析出，抽滤收集不溶物，水洗涤滤饼(100mL×2)，滤饼风干后采用反相柱层析纯化，反相柱选自Agela Technologies，SO2300120-0，C18，120g，20-35μm，
层析仪选用TELEDYNE ISCO公司的CombiFlash Rf 150，AB泵两相系统，检测波长212/254nm，单针上样量1.2-1.5g，流动相A为0.1％(v/v)甲酸的纯化水，流动相B为分析纯乙腈，流速50mL/min，洗脱顺序同实施例1。产物在53-55％B(v/v)的极性段被洗脱，收集多针洗脱液，合并后25℃水浴减压浓缩，大量白色针状产品析出，抽滤后滤饼自然风干得白色晶体9.5g，收率40.0％，纯度98.8％。
实施例4
1L玻璃茄形瓶中加入α-硫辛酸(20.64g，0.1mol)、250mL纯化水，后加入LiOH.H2O(8.4g，0.2mol)，搅拌溶解后加入单质硫粉(12.82g，0.4mol)，搅拌条件下高压汞灯照射8h，反应液降至室温后过滤，滤饼采用100mL纯化水洗涤，合并水相，纯化水稀释至3L，降温至15℃，滴加1N盐酸调pH值至2-3，有大量浅蓝色沉淀析出，抽滤收集不溶物，水洗涤滤饼(100mL×2)，滤饼风干后采用反相柱层析纯化，反相柱为Agela Technologies，SO2300120-0，C18，120g，20-35μm，
层析仪选用TELEDYNE ISCO公司的CombiFlash Rf 150，AB泵两相系统，检测波长212/254nm，单针上样量1.2-1.5g，流动相A为0.1％(v/v)甲酸的纯化水，流动相B为分析纯甲醇，流速50mL/min，洗脱顺序同实施例1。产物在53-55％B的极性段被洗脱，收集多针洗脱液，合并后25℃水浴减压浓缩，大量白色针状产品析出，抽滤后滤饼自然风干得白色晶体9.1g，收率37.1％，纯度99.2％。
Claims (10)
1.一种杂质A的光化学制备方法，包括：以α-硫辛酸为起始物料，在水相溶剂里与相应的有机碱或无机碱转换为水溶性有机盐或无机盐后，加入单质硫粉在紫外光源照射下反应生成杂质A的有机盐或无机盐，酸化析出游离的杂质A，纯化得到固体杂质A，反应方程式如下：
2.权利要求1的制备方法，所述有机碱选自乙二胺、氨丁三醇、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯盐、甲胺、乙胺、乙醇胺、羟胺哌啶、吡啶、氨基吡啶、水合肼、尿素、N-甲基吗啉、N-甲基二乙醇胺、二甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺，优选乙二胺；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，优选氢氧化钠。
3.权利要求1的制备方法，所述水相溶剂选自以下溶剂的一种或多种或其组合：水、水溶性有机溶剂；所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃。
4.权利要求1的制备方法，所述紫外光源可选自汞灯、钠灯、钨灯、白炽灯、太阳光等，优选为汞灯。
5.权利要求1的制备方法，其中所述α-硫辛酸与单质硫粉摩尔比为1∶1-1∶10，优选1∶4-1∶6。
6.权利要求1的制备方法，其中所述紫外光源照射时间可以为3-24h，优选为8-10h。
7.权利要求1的制备方法，其中所述酸化为调节pH至1-5，优选调节pH至2-3；优选地，采用稀盐酸或稀硫酸调节。
8.权利要求1的制备方法，其中所述纯化为反相柱层析纯化。
9.权利要求8的制备方法，其中所述反相柱层析纯化采用C18或C8填料，洗脱液可选自水-甲醇、合0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-甲醇、含0.1-1.0％(v/v)三氟乙酸的水-甲醇、水-乙腈、合0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-乙腈、含0.1-1.0％(v/v)三氟乙酸的水-乙腈，优选含0.1-1.0％(v/v)甲酸的水-乙腈，更优选含0.1％(v/v)甲酸的水-乙腈。
10.权利要求8的制备方法，其中所述反相柱层析使用的反相柱选自常压玻璃反相柱、中压制备或高压制备柱；优选使用中压制备柱，并使用中压制备仪。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115716817A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-02-28 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 6,8-环三硫辛酸的制备方法 |
| WO2023038088A1 (ja) * | 2021-09-09 | 2023-03-16 | 国立大学法人九州大学 | トリスルフィド化合物を用いる、肝細胞増殖因子中のチロシン残基のニトロ化を防止する方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6094979A (ja) * | 1983-10-28 | 1985-05-28 | Takeda Chem Ind Ltd | １，２，３−トリチアン誘導体の新規製造法 |
| DD296685A5 (de) * | 1990-07-20 | 1991-12-12 | Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De | Verfahren zur herstellung von thiocyclam |
| US5237067A (en) * | 1992-02-04 | 1993-08-17 | Schumaker Robert R | Optoelectronic tautomeric compositions |
| JP2002193796A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Ajinomoto Co Inc | 炎症因子活性化抑制剤、その用途及びそのために使用可能な新規ポリスルフィド誘導体 |
| JP2014198688A (ja) * | 2013-03-29 | 2014-10-23 | 住友精化株式会社 | 環状ポリスルフィド化合物の製造方法 |
| CN106046028A (zh) * | 2016-06-03 | 2016-10-26 | 北京大学深圳研究生院 | 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成 |
| CN107652264A (zh) * | 2017-09-25 | 2018-02-02 | 苏州华诺医药有限公司 | 硫辛酸杂质a的制备方法 |
-
2020
- 2020-03-02 CN CN202010136732.9A patent/CN113354615B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6094979A (ja) * | 1983-10-28 | 1985-05-28 | Takeda Chem Ind Ltd | １，２，３−トリチアン誘導体の新規製造法 |
| DD296685A5 (de) * | 1990-07-20 | 1991-12-12 | Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De | Verfahren zur herstellung von thiocyclam |
| US5237067A (en) * | 1992-02-04 | 1993-08-17 | Schumaker Robert R | Optoelectronic tautomeric compositions |
| JP2002193796A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Ajinomoto Co Inc | 炎症因子活性化抑制剤、その用途及びそのために使用可能な新規ポリスルフィド誘導体 |
| JP2014198688A (ja) * | 2013-03-29 | 2014-10-23 | 住友精化株式会社 | 環状ポリスルフィド化合物の製造方法 |
| CN106046028A (zh) * | 2016-06-03 | 2016-10-26 | 北京大学深圳研究生院 | 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成 |
| CN107652264A (zh) * | 2017-09-25 | 2018-02-02 | 苏州华诺医药有限公司 | 硫辛酸杂质a的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHRISTOPH KRAFFT ET AL.: "High-Impact Sulfur Compounds: Constitutional and Configurational Assignment of Sulfur-Containing Heterocycles", 《CHEMISTRY & BIODIVERSITY》, vol. 5, pages 1204 - 1212 * |
| 陈阳等: "均匀设计法优化6, 8-环二硫辛酸乙酯的合成工艺", 《海峡药学》, vol. 29, no. 7, pages 55 - 57 * |
| 龙韫先等: "5- 二甲氨基-1, 2, 3-三硫环己烷草酸盐的薄层色谱分析", 《高 等 学 校 化 学 学 报》, vol. 4, no. 6, pages 722 - 726 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023038088A1 (ja) * | 2021-09-09 | 2023-03-16 | 国立大学法人九州大学 | トリスルフィド化合物を用いる、肝細胞増殖因子中のチロシン残基のニトロ化を防止する方法 |
| CN115716817A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-02-28 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 6,8-环三硫辛酸的制备方法 |
| CN115716817B (zh) * | 2022-11-22 | 2024-04-19 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 6,8-环三硫辛酸的制备方法 |
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