CN102229531A - 对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，特别公开了一种对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法。本发明中对羟基苯乙酸酯在有机碱作用下，首先在酯基α位形成碳负离子，然后再与CO2反应，经过酸化最终得到对羟基苯丙二酸衍生物。本发明所用的有机碱价格低廉且使用方便，大大降低了工业生产中的成本及危险发生的几率。对生产设备也没特殊要求，减少了生产设备投资，在工业生产中具有较大的竞争力。
Description
（一） 技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法。
（二） 背景技术
对羟基苯丙二酸衍生物是一类重要的医药中间体，它是制备氧头孢烯类抗生素拉氧头孢钠的重要原料。该类化合物在医药生产中具有较高的应用价值。
陈芬儿编著的《新编药物合成》中提供的制备方法是用对羟基苯乙酸酯钠盐先与锂的烷基衍生物反应，然后加入干冰制得。具体合成方法是：控制反应液温度为-10~-15℃，向含有二异丙胺的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂的环己烷溶液，搅拌15分钟，然后再滴加入含对羟基苯乙酸酯钠盐的四氢呋喃溶液，然后快速加入干冰，待反应完毕，加入适量水，用盐酸中和，然后用乙醚萃取，浓缩得到产品滤饼。上述制备反应中所用正丁基锂属于自燃物品，对无水环境要求严格，在工业生产中具有不易操作，较大危险性，且价格昂贵等弊端。
欧洲专利EP0061219提供了与上述基本一致的制备方法。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种操作简单、安全经济的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，主要包括如下步骤：
a.向四氢呋喃中加入有机碱，待溶解后降温至-15~-30℃时再加入如式（Ⅰ）所示的对羟基苯乙酸酯，然后升温至0~30℃搅拌反应4~8小时，生成如式（Ⅱ）所示的对羟基苯乙酸酯的盐；
b.在-15~-35℃下往对羟基苯乙酸酯的盐（Ⅱ）中加入CO2，反应6~12小时，生成如式（Ⅲ）所示的对羟基苯丙二酸衍生物盐；
c.向反应容器中加入水及乙酸乙酯，将对羟基苯丙二酸衍生物盐转移至有机相，用无机酸酸化pH值到0.5~5.0，然后用水洗涤，经干燥剂干燥后，减压浓缩得到如式（Ⅸ）所示的对羟基苯丙二酸衍生物； 
，
，
，
，其中R为羧基保护基；有机碱为醇的碱金属盐R1OX, R1代表C2~C4的烷烃，X代表锂、钠或钾。
经研究发现，具有下述通式（I）表示的对羟基苯乙酸酯中酯基α位碳上的氢在羧酸酯的吸电子效应及苯环的共轭效应的共同作用下，具有较高的活性，在碱性较强的醇的碱金属盐作用下可形成碳负离子，与CO2分子能发生羧基化反应，即可达到制备对羟基苯丙二酸衍生物目的。
本发明的反应原理为：
a.在有机强碱作用下，具有通式（I）表示的对羟基苯乙酸酯的酯基α位碳的一个氢及羟基上的氢失去，生成对羟基苯乙酸酯的盐（II）；
b. 对羟基苯乙酸酯的盐（II）与CO2发生羧基化反应，生成通式（III）表示的对羟基苯丙二酸衍生物盐；
c. 对羟基苯丙二酸衍生物的盐（III）经无机酸酸化，生成对羟基苯丙二酸衍生物（IX）；
本发明的更优方案为：
步骤a中，有机碱的摩尔用量为对羟基苯乙酸摩尔量的2~10倍；步骤b中，加入的CO2为干冰，加入时的温度为-20~-25℃；步骤c中，采用的无机酸为3~15%浓度的盐酸，酸化的pH至为0.5~1.0。
R所代表的羧基保护基包括头孢菌素行业内众所周知的能够与羧酸反应或脱除而不引起该分子内其他部分的任何所不希望变化的羧基保护基。R可以为：甲基、甲氧基甲基、乙丙基、丁基、叔丁基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、二苯甲基、苯甲酰甲基、苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基甲氧基硅烷基等。较佳的为二苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或对硝基苄基，最佳的为对甲氧基苄基。
所述有机碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，异丙基醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇锂或乙醇钠。
本发明所用的有机碱价格低廉且安全易操作，大大降低了工业生产中的成本及危险发生的几率。对生产设备也没特殊要求，减少了生产设备投资，在工业生产中具有较大的竞争力。
（四） 具体实施方式
实施例1：
500ml四口瓶中加入四氢呋喃(170ml), 叔丁醇钾（15.0g ,134mmol），降温至-20摄氏度，加入4-羟基苯乙酸-（4-甲氧基苯基）-甲酯(16.9g，61mmol)，搅拌升温至25℃，反应5小时，然后降温至-25℃，加入2.86克干冰，液相色谱跟踪分析至溶液中4-羟基苯乙酸-（4-甲氧基苯基）-甲酯含量小于2.5%为反应终点，总反应时间为6h，升温至0℃，加入水200ml，150ml乙酸乙酯，搅拌25分钟，用分液漏斗分层，向水相中加入乙酸乙酯150ml，用5%的盐酸调pH值至0.5~1，用分液漏斗分层，有机相用60ml水洗涤一次，加12g无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，减压浓缩至干，得17.0g 4-羟基苯丙二酸-4’- 甲氧基苄基单酯白色产品，熔点92~93℃，收率86.8%, 1HNMR(CDCl3, 600MHz) δ : 6.98~7.02(m, H-Ph, 4H), 6.63~6.65 (m,H-Ph,4H), 4.82~4.92(m, -CH2-, 2H), 4.39~4.50(m, -CH-, 1H), 3.50(s, -OCH3, 3H)。
实施例2：
500ml四颈瓶中加入四氢呋喃(170ml), 异丙醇钾（134mmol,13.3g），降温至-20℃，加入4-羟基苯乙酸-（4-甲氧基苯基）-甲酯(16.9g，61mmol)，搅拌升温至25℃，反应5小时，然后降温至-25℃，加入干冰2.86克，液相色谱跟踪分析至反应液中4-羟基苯乙酸-（4-甲氧基苯基）-甲酯含量小于8%为反应终点，总反应时间为8h,后续处理与实施例1一致。最终的得到14.9g 4-羟基苯丙二酸-4’-甲氧基苄基单酯白色产品，熔点92~93℃，收率76.1%, 1HNMR(CDCl3, 600MHz) δ : 6.95~7.00(m, H-Ph, 4H), 6.60~6.62 (m,H-Ph,4H), 4.81~4.93(m, -CH2-, 2H), 4.37~4.52(m, -CH-, 1H), 3.49(s, -OCH3, 3H)。
实施例3：
500ml四颈瓶中加入四氢呋喃(170ml), 乙醇钾（140mmol,11.9g），降温至-20℃，加入4-羟基苯乙酸-（4-甲氧基苯基）-甲酯(16.9g，61mmol)，搅拌升温至25℃，反应7小时，加入干冰2.86 克，液相色谱跟踪分析至反应液中4-羟基苯乙酸-（4-甲氧基苯基）-甲酯小于10%为反应终点，总反应时间为10h,后续处理与实施例1一致。最终的得到14.5g 4-羟基苯丙二酸-4’-甲氧基苄基单酯白色产品，熔点92~93℃，收率74.2%, 1HNMR(CDCl3, 600MHz) δ : 6.95~7.01(m, H-Ph, 4H), 6.65~6.67 (m,H-Ph,4H), 4.79~4.90(m, -CH2-, 2H), 4.36~4.51(m, -CH-, 1H), 3.53(s, -OCH3, 3H)。
Claims (7)
1.一种对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征为，主要包括如下步骤：a.向四氢呋喃中加入有机碱，待溶解后降温至-15~-30℃时再加入如式（Ⅰ）所示的对羟基苯乙酸酯，然后升温至0~30℃搅拌反应4~8小时，生成如式（Ⅱ）所示的对羟基苯乙酸酯的盐；b.在-15~-35℃下往对羟基苯乙酸酯的盐（Ⅱ）中加入CO2，反应6~12小时，生成如式（Ⅲ）所示的对羟基苯丙二酸衍生物盐；c.向反应容器中加入水及乙酸乙酯，将对羟基苯丙二酸衍生物盐转移至有机相，用无机酸酸化pH值到0.5~5.0，然后用水洗涤，经干燥剂干燥后，减压浓缩得到如式（Ⅸ）所示的对羟基苯丙二酸衍生物；
2.根据权利要求1所述的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤a中，有机碱的摩尔用量为对羟基苯乙酸摩尔量的2~10倍。
3.根据权利要求1或2所述的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤b中，加入的CO2为干冰，加入时的温度为-20~-25℃。
4.根据权利要求1或2所述的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤c中，采用的无机酸为3~15%浓度的盐酸，酸化的pH至为0.5~1.0。
5.根据权利要求1或2所述的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征在于：R为二苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或对硝基苄基。
6.根据权利要求1或2所述的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，异丙基醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇锂或乙醇钠。
7.根据权利要求5所述的对羟基苯丙二酸衍生物的制备方法，其特征在于：R为甲氧基苄基。
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Denomination of invention: Preparation method of derivatives of p-hydroxyphenylmalonic acid Granted publication date: 20130417 Pledgee: Shandong Dingtao Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: Shandong Ruiying Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Registration number: Y2024980008262 |