CN108779086A - 制备ido抑制剂epacadostat的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备IDO抑制剂epacadostat的新方法。整个反应路线简单、易于控制、收率高。

Description

制备IDO抑制剂EPACADOSTAT的方法
技术领域
本发明涉及化学药物领域，通常涉及IDO抑制剂epacadostat的合成。具体而言，本发明涉及epacadostat及其中间体的制备方法。
背景技术
Epacadostat是酶IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)的选择性抑制剂，其是在癌症和树状突 细胞中表达的免疫抑制分子，并选择性敲低酶IDO基因的表达。这是一种基于免疫的癌症疗法，在树突细胞中使用epacadostat的基因沉默。Epacadostat用于治疗癌症，实体瘤如转移性黑色素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌。Epacadostat具有如式1所示的结构式：
国际专利申请公开号WO2010/005958公开了作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的1,2,5-恶二唑及其制备方法。丙二腈、亚硝酸钠和盐酸羟胺用作制备epacadostat的起始原料；并以超过10个步骤实现了epacadostat的全合成。因此，目前epacadostat的合成方 法仍有待改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备IDO抑制剂epacadostat的方法，以改善epacadostat 的合成工艺，从而避免上述描述缺点中的至少一种。
根据本发明的一个实施例，本发明一方面提供了一种制备epacadostat的方法。根据本 发明实施方案中的一些实施例，制备epacadostat的方法包括以下步骤：(1)使式2化合 物与亚硝酸钠和盐酸羟胺接触反应以获得式3化合物；(2)使式3化合物与式4的化合 物接触反应以获得式5化合物；(3)使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑接触反应以获得 式6化合物；(4)使式6化合物与乙烯亚胺接触反应以获得式7化合物；(5)使式7化 合物与式8化合物接触反应以获得式9化合物；和(6)使式9化合物与氢氧化钠接触 反应以获得式1epacadostat；
现已令人惊讶地发现，在本发明中，通过采用乙烯亚胺作为反应物，令人惊讶地缩短 了该工艺，并且应用该合成路线来降低反应条件并提高产品收率。整个反应路线简单、经 济且易于控制、收率高、不使用高温和高压等苛刻条件。
根据本发明实施例中的一些实施例，步骤(1)包括以下步骤：(1-1)在约10℃条件下将式2化合物和亚硝酸钠溶于水中，在低于15℃的温度条件下向所得混合物中加入浓 盐酸以获得第一混合物，并在室温条件下搅拌第一混合物约1小时至约3小时；(1-2) 向第一混合物中加入盐酸羟胺得到第二混合物，并搅拌第二混合物约1小时；(1-3)将第 二混合物在回流温度条件下加热约1小时至约3小时，然后将第二混合物的温度冷却至 室温，然后通过加入NaOH溶液将第二混合物的pH调节至7左右；(1-4)将步骤(1-3) 的所得反应产物离心以获得第一沉淀物；(1-5)将第一沉淀物通过加热溶解于水、乙酸和 盐酸的混合物中，在约-10℃至约10℃的温度条件下将亚硝酸钠水溶液加入所得混合物 中以获得第三混合物，并在室温条件下将第三混合物搅拌约1小时至约3小时以获得第 二沉淀物；(1-6)将第二沉淀物溶解在乙酸乙酯中以获得第四混合物；(1-7)通过干燥和浓 缩第四混合物的有机相获得油性物质；(1-8)将油状物质溶解在甲基叔丁基醚中，得到第 五混合物，并将第五混合物用活性炭脱色；(1-9)浓缩步骤(1-8)的所得反应产物以获得 式3化合物。
根据本发明实施例中的一些实施例，式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比 为1：(1.95-2.1):(2.8-3.1)，以提高式3化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比 为1：1.99:3，以提高式3化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式3化合物在回流条件下与式4化合物在乙醇中接触反应。
根据本发明实施例中的一些实施例，式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：(2-3.5)，以提高式5化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：2.99，以提高式5化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，在约60℃至约70℃的温度条件下使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑在乙酸乙酯中接触反应约1小时至约3小时，当超出约60℃至 约70℃的范围时，式6化合物的合成效率可能显著降低。当温度低于约60℃时，式6 化合物的合成效率可能显著降低。发明人惊讶地发现，当温度超过约70℃时，式6化合 物的合成效率也会显著降低，这可能是因为温度可能影响步骤(3)的反应。
根据本发明实施例中的一些实施例，式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为 1：(1-1.5)，以提高式6化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为 1：1.11，以提高式6化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，在约-10℃至约5℃的温度条件下使式6化合物与乙烯亚胺在丙酮中接触反应约1小时至4小时，当超出约-10℃至约5℃的范围 时，式7化合物的合成效率可能显著降低。当温度低于约-10℃时，式7化合物的合成 效率可能显著降低。发明人惊奇地发现，当温度超过约5℃时，式7化合物的合成效率 也会显著降低，这可能是因为温度可能影响步骤(4)的反应。
根据本发明实施例中的一些实施例，式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：(1-1.3)，以提高式7化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：1.05， 以提高式7化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，步骤(5)包括以下步骤：(5-1)在约120℃至约140℃的温度范围条件下，将式7化合物与式8化合物在三乙胺中用微波辐射接触反 应约15分钟至约1小时以获得第六混合物；(5-2)将第六混合物的温度冷却至室温，向 第六混合物中加入乙酸乙酯，得到第七混合物；(5-3)用HCl水溶液洗涤第七混合物的有 机相，用无水硫酸钠脱水第七混合物的有机相，然后浓缩得到的第七混合物的有机相以获 得式9化合物。
根据本发明实施例中的一些实施例，式7化合物与式8化合物之间的摩尔比为1：(1.05-1.5)，以提高式9化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式7化合物与式8化合物之间的摩尔比为1：1.2，以提高式9化合物的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，步骤(6)包括以下步骤：(6-1)在约-10℃至约5℃的温度条件下将式9化合物溶于THF中；(6-2)在室温条件下于步骤(6-1)得到的 溶液中加入氢氧化钠溶液，得到第八混合物，搅拌第八混合物2小时；(6-3)通过加入盐 酸溶液将步骤(6-2)的第八混合物的pH值调节至3至4左右，并向第八混合物中加入 乙酸乙酯以获得第九混合物；(6-4)分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤第九混合物，浓缩第 九混合物得到式1epacadostat。
根据本发明实施例中的一些实施例，式9化合物与氢氧化钠之间的摩尔比为1：(3.25-4.18)，以提高式1epacadostat的合成收率。
根据本发明实施例中的一些实施例，式9化合物与氢氧化钠之间的摩尔比为1：3.71， 以提高式1epacadostat的合成收率。
具体实施方式
本文中的术语“接触”应广义地理解，允许至少两个反应物发生反应；例如，两个反应 物在适当条件下混合。根据实验要求，混合需要在搅拌条件下接触的反应物。因此，搅拌类型不受特别限制。例如，可以是机械搅拌，即在机械力搅拌的作用下。
正如这里所使用的，“式N化合物”有时也称为“化合物N”。例如，“式2化合物”也 可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”或“第二”仅用于描述目的，而不是指示或暗示相对重要性或隐 含指示技术特征或技术解决方案的数量。因此，定义“第一”、“第二”特征可以明确或隐含 地包括一个或多个特征。在发明的描述中，“多个”意指两个或更多个，除非另有特别限制。
根据本发明，设计了一种制备式1化合物的工艺：
本发明的技术解决方案包括：式3化合物通过包括使式2化合物(丙二腈)与亚硝酸钠和盐酸羟胺反应的工艺制备，式5化合物通过包括使式3化合物与式4化合物反应 制备，式6化合物通过包括使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑反应的工艺制备，式7化 合物通过包括使式6化合物与乙烯亚胺反应的工艺制备，式9化合物通过包括使式7化 合物与式8化合物反应的工艺制备，式1化合物(epacadostat)通过包括使式9化合物 与氢氧化钠反应的工艺制备。
根据本发明的一些实施例，一种制备式1的epacadostat的方法包括以下步骤：
步骤(1)：使式2化合物与亚硝酸钠和盐酸羟胺接触反应，得到式3化合物。
步骤(2)：使式3化合物与式4化合物接触反应，得到式5化合物。
步骤(3)：使式5化合物与式N，N'-羰基二咪唑接触反应，得到式6化合物。
步骤(4)：使式6化合物与式乙烯亚胺接触反应，得到式7化合物。
步骤(5)：使式7化合物与式8化合物接触反应，得到式9化合物。
步骤(6)：使式9化合物与氢氧化钠接触反应，得到式1的epacadostat。
在一些实施例中，在本文公开的方法中，本发明的制备方法如下。
根据本发明的一些实施例，在该方法的步骤(1)中，将式2化合物、亚硝酸钠和水加入到第一反应器中，然后将第一反应器在10℃条件下冷却，加入浓盐酸并将温度保持 在15℃以下，然后将混合物保持在室温条件下，搅拌1小时至3小时。然后加入盐酸 羟胺，并将该混合物搅拌1小时。将混合物加热回流1小时至3小时，冷却至室温，加 入NaOH溶液将pH值调节至7。将反应器冷却，然后离心以获得固体沉淀物。湿固体 沉淀物通过加热溶于水、乙酸和盐酸中。加入亚硝酸钠水溶液，将反应器保持在-10℃～ 10℃，搅拌混合物1小时至3小时，然后将混合物保持在室温条件下。将沉淀的反应产 物过滤并溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥并浓缩，得到油状 物质。将油状物质溶于甲基叔丁基醚中，用活性炭脱色。将溶液过滤并浓缩，得到式3化 合物。
根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：(1.95-2.1):(2.8-3.1)。在其他实施例中，在步骤(1)中式2化合物、亚硝酸 钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：1.99:3。
根据本发明的一些实施例，将式3化合物、式4化合物和乙醇加入到第二反应器中，然后将反应器加热回流30分钟至2小时，然后再浓缩混合物，粗品用正己烷/乙酸乙酯 洗涤、过滤、干燥，得到式5化合物。
根据本发明的一些实施例，在本文公开的方法中，步骤(2)中的式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：(2-3.5)。在其他实施例中，在步骤(2)中的式3化合物与式4化 合物之间的摩尔比为1：2.99。
根据本发明的一些实施例，在该方法的步骤(3)中，将式5化合物和乙酸乙酯加入到第三反应器中，然后在室温条件下将N，N'-羰基二咪唑加入到第三反应器中。将反应器加热至60℃-70℃，搅拌1小时至3小时，冷却至室温，浓缩混合物，固体残留物用正 己烷洗涤，得到式6化合物。
根据本发明的一些实施例，在本文公开的方法中，步骤(3)中的式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1：(1-1.5)。在其他实施例中，在步骤(3)中的式5化合 物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1：1.11。
根据本发明的一些实施例，在该方法的步骤(4)中，将式6化合物和丙酮加入到第四反应器中，并将第四反应器保持在-10℃～5℃条件下，然后将亚乙基亚胺加入，将混 合物在-10℃～5℃条件下搅拌1小时至4小时，直至形成大量固体沉淀物。将溶液过 滤并采用丙酮洗涤，得到式7化合物。
根据本发明的一些实施例，在本文公开的方法中，步骤(4)中的式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：(1-1.3)。在其他实施例中，在步骤(4)中的式6化合物与乙烯 亚胺之间的摩尔比为1：1.05。
根据本发明的一些实施例，在所述方法的步骤(5)中，将式7化合物、式8化合物 和三乙胺加入到第五反应器中，然后将第五反应器加热到120℃～140℃，用微波辐射15分 钟至1小时。将第五反应器冷却至室温，加入乙酸乙酯，有机相用HCl溶液洗涤，采用 无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，固体采用甲基叔丁基醚洗涤，得到式9化合物。
根据本发明的一些实施例，在本文公开的方法中，步骤(5)中的式7化合物与式8化合物之间的摩尔比为1：(1.05-1.5)。在其他实施例中，在步骤(5)中的式7化合物与式8 化合物之间的摩尔比为1：1.2。
根据本发明的一些实施例，在该方法的步骤(6)中，将式9化合物和THF加入到第六反应器中，将第六反应器保持在-10℃～5℃条件下，同时将氢氧化钠溶液缓慢加入到 第六反应器中，然后将混合物保持在室温条件下并搅拌1小时至3小时。反应结束后， 缓慢加入浓盐酸溶液调节pH值至3～4，然后加入乙酸乙酯，有机相分别采用水和饱和 氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体，然后将所得固体用甲基叔 丁基醚洗涤，过滤并干燥，得到式1化合物(epacadostat)的最终产物。
根据本发明的一些实施例，在本文公开的方法中，步骤(6)中的式9化合物与氢氧化钠之间的摩尔比为1：(3.25-4.18)。在其他实施例中，在步骤(6)中的式9化合物与氢 氧化钠之间的摩尔比为1：3.71。
在本发明中，术语“包括”是一种开放性表达，其意味着包括在此公开的内容，但不排 除其他内容。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
在本发明中，通过采用乙烯亚胺作为反应物，工艺令人惊讶地缩短，整个合成路线只 有六个步骤，并且应用该路线来降低反应条件并提高产物收率。整个反应路线简单、经济 且易于控制、收率高、不使用高温和高压等苛刻条件。
实施例
在本发明的实施例中公开了IDO抑制剂epacadostat及其中间体的新制备方法。本领 域技术人员可以从这篇文章中学习，以正确地改进工艺参数来实现准备方法。特别需要指 出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包 括在本发明范围内。在优选实施例中描述了本文公开的方法。在不脱离本发明的精神、原 理和范围的情况下，相关人员可以通过对方法进行一些改动、适当的改变或组合来清楚地 认识和应用本文公开的技术。
为了进一步理解本发明，下面通过实施例详细说明。
实施例1：化合物3的制备
向第一反应器中加入化合物2(100g，1.52mol)、亚硝酸钠(113g，1.64mol)和水(2.3L)，然后在10℃条件下冷却第一反应器，将浓盐酸(8mL)加入到第一反应器中， 温度保持在15℃以下，然后将混合物保持在室温条件下，搅拌2小时。然后加入盐酸羟 胺(315g，4.57mol)，并将该混合物搅拌1小时。将混合物加热回流2小时，冷却至室 温，向混合物中加入NaOH溶液以将混合物的pH值调节至7。将第一反应器冷却，然 后离心以获得固体沉淀物。湿固体沉淀物通过加热溶于水(1.8L)、乙酸(1.4L)和盐酸(0.74 L)中。加入亚硝酸钠水溶液(含有亚硝酸钠(96g，1.39mol)和水(250mL))，将反应器保 持在-10℃～0℃条件下，搅拌混合物1小时至3小时，然后将混合物保持在室温条 件下。将沉淀的反应产物过滤并溶于乙酸乙酯(1L)中。有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL) 洗涤，然后干燥并浓缩，得到油状物质。将油状物质溶于甲基叔丁基醚(2L)中，用活性炭 脱色。将溶液过滤并浓缩，得到化合物3(87.6g，收率35.6％)。MS:185[M+Na]+
实施例2：化合物3的制备
向第一反应器中加入化合物2(100g，1.52mol)、亚硝酸钠(113g，1.64mol)和水(2.3L)，然后在10℃条件下冷却第一反应器，将浓盐酸(8mL)加入到第一反应器中， 温度保持在15℃以下，然后将混合物保持在室温条件下，搅拌3小时。然后加入盐酸羟 胺(295.7g，4.256mol)，并将该混合物搅拌1小时。将混合物加热回流3小时，冷却至 室温，向混合物中加入NaOH溶液以将混合物的pH调节至7。将第一反应器冷却，然 后离心以获得固体沉淀物。湿固体沉淀物通过加热溶于水(1.8L)、乙酸(1.4L)和盐酸(0.74 L)中。加入亚硝酸钠水溶液(含有亚硝酸钠(91.36g，1.324mol)和水(250mL))，将反应器 保持在-5℃～5℃条件下，搅拌混合物1小时至3小时，然后将混合物保持在室温条 件下。将沉淀的反应产物过滤并溶于乙酸乙酯(1L)中。有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL) 洗涤，然后干燥并浓缩，得到油状物质。将油状物质溶于甲基叔丁基醚(2L)中，用活性炭 脱色。将溶液过滤并浓缩，得到化合物3(83.7g，收率34.0％)。
实施例3：化合物3的制备
向反应器中加入化合物2(100g，1.52mol)、亚硝酸钠(113g，1.64mol)和水(2.3L)，然后在10℃条件下冷却第一反应器，将浓盐酸(8mL)加入到第一反应器中，温度 保持在15℃以下，然后将混合物保持在室温条件下，搅拌1小时。然后加入盐酸羟胺 (327.4g，4.712mol)，并将该混合物搅拌1小时。将混合物加热回流1小时，冷却至室 温，向混合物中加入NaOH溶液以将混合物的pH调节至7。将第一反应器冷却，然后 离心以获得固体沉淀物。湿固体沉淀物通过加热溶于水(1.8L)、乙酸(1.4L)和盐酸(0.74L) 中。加入亚硝酸钠水溶液(含有亚硝酸钠(107.1g，1.552mol)和水(250mL))，将反应器保 持在0℃～10℃条件下，搅拌混合物1小时至3小时，然后将混合物保持在室温条件 下。将沉淀的反应产物过滤并溶于乙酸乙酯(1L)中。有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL) 洗涤，然后干燥并浓缩，得到油状物质。将油状物质溶于甲基叔丁基醚(2L)中，用活性炭 脱色。将溶液过滤并浓缩，得到化合物3(84.9g，收率34.5％)。
实施例4：化合物5的制备
向反应器中加入化合物3(80g，0.4923mol)、化合物4(280g，1.474mol)和乙醇(2.4L)，然后将反应器加热回流1小时，再浓缩混合物，粗品用正己烷/乙酸乙酯(200mL， V/V＝10：1)洗涤、过滤、干燥，得到化合物5(138g，收率88.7％)。
MS:316[M+1]+.1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):11.42(s,1H),8.86(s,1H),7.17(dd,1H),7.08(dd,1H),6.77-6.71(m,1H),6.24(s,2H).
实施例5：化合物5的制备
向反应器中加入化合物3(80g，0.4923mol)、化合物4(187.1g，0.9846mol)和乙 醇(2.3L)，然后将反应器加热回流2小时，再浓缩混合物，粗品用正己烷/乙酸乙酯(200 mL，V/V＝10：1)洗涤、过滤、干燥，得到化合物5(131g，收率84.2％)。
实施例6：化合物5的制备
向反应器中加入化合物3(80g，0.4923mol)、化合物4(280g，1.723mol)和乙醇(2.5L)，然后将反应器加热回流30分钟，再浓缩混合物，粗品用正己烷/乙酸乙酯(200 mL，V/V＝10：1)洗涤、过滤、干燥，得到化合物5(135g，收率86.8％)。
实施例7：化合物6的制备
向反应器中加入化合物5(200g，0.6327mol)和乙酸乙酯(2L)，然后在室温条件下向反应器中加入N，N'-羰基二咪唑(113.4g，0.6994mol)。将反应器加热至63℃-68℃， 搅拌混合物2小时，冷却至室温，浓缩混合物，固体残留物用正己烷洗涤，得到式6化 合物(207.6g，收率95.9％)。
MS:342[M+1]+,1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):8.06(d,1H),7.72-7.66(m,1H),7.58(d,1H),6.60(s,2H).
实施例8：化合物6的制备
向反应器中加入化合物5(200g，0.6327mol)和乙酸乙酯(2L)，然后在室温条件下向反应器中加入N，N'-羰基二咪唑(102.6g，0.6327mol)。将反应器加热至60℃-65℃， 搅拌混合物3小时，冷却至室温，浓缩混合物，固体残留物用正己烷洗涤，得到式6化 合物(197.0g，收率91.0％)。
实施例9：化合物6的制备
向反应器中加入化合物5(200g，0.6327mol)和乙酸乙酯(2.2L)，然后在室温条件下向反应器中加入N，N'-羰基二咪唑(153.9g，0.9491mol)。将反应器加热至65℃-70℃， 然后搅拌混合物1小时，冷却至室温，浓缩混合物，固体残留物用正己烷洗涤，得到式6 化合物(202.4g，收率93.5％)。
实施例10：化合物7的制备
将化合物6(80g，0.2338mol)和丙酮(500mL)加入到第四反应器中，反应器保持在-5℃～0℃条件下，然后将乙烯亚胺(10.1g，0.2345mol)加入反应器，在-5℃～0℃条 件下搅拌1小时至4小时，直至形成大量固体沉淀。将溶液过滤并采用丙酮洗涤，得到 化合物7(85.3g，收率94.7％)。
Ms:385[M+1]+,1H-NMR(400Hz，DMSO-d6):8.06(d,1H),7.72-7.66(m,1H),7.58(d,1H),4.5(s,1H),3.36(dd,2H),3.08(dd,2H).
实施例11：化合物7的制备
将化合物6(80g，0.2338mol)和丙酮(500mL)加入到第四反应器中，反应器保持在-10℃～-5℃条件下，然后将乙烯亚胺(13.1g，0.3039mol)加入反应器，在-10℃～-5℃条件下搅拌1小时至4小时，直至形成大量固体沉淀。将溶液过滤并采用丙酮洗涤，得 到化合物7(83.9g，收率93.1％)。
实施例12：化合物7的制备
将化合物6(80g，0.2338mol)和丙酮(500mL)加入到第四反应器中，反应器保持 在0℃～5℃条件下，然后将亚乙基亚胺(10.6g，0.2455mol)加入反应器，在0℃～5℃ 条件下搅拌1小时至4小时，直至形成大量固体沉淀。将溶液过滤并采用丙酮洗涤，得 到化合物7(85.6g，收率95.0％)。
实施例13：化合物9的制备
将化合物7(100g，0.2596mol)、化合物8(30g，0.3121mol)和三乙胺(400mL) 加入第五反应器中，然后用微波辐射将反应器加热至130℃反应30分钟。将反应器冷却 至室温条件下，向反应器中加入乙酸乙酯(1000mL)，并将所得混合物的有机相用1N的 HCl水溶液(200mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，固体用甲基叔丁基醚洗涤， 得到化合物9(109.7g，收率91.0％)。
MS:464[M+H]+,1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δ8.08(dd,1H),7.72(m,1H),7.59(t,1H),6.67(t,1H),6.52(t,1H),3.38(dd,2H),3.11(dd,6.3Hz).
实施例14：化合物9的制备
将化合物7(100g，0.2596mol)、化合物8(26.2g，0.2726mol)和三乙胺(400mL) 加入第五反应器中，然后用微波辐射将反应器加热至120℃反应1小时。将反应器冷却至 室温条件下，向反应器中加入乙酸乙酯(1000mL)，并将所得混合物的有机相用1N的HCl 水溶液(180mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，固体用甲基叔丁基醚洗涤，得 到化合物9(106.6g，收率88.4％)。
实施例15：化合物9的制备
将化合物7(100g，0.2596mol)、化合物8(37.4g，0.3894mol)和三乙胺(400mL) 加入第五反应器中，然后用微波辐射将反应器加热至140℃反应15分钟。将反应器冷却 至室温条件下，向反应器中加入乙酸乙酯(1000mL)，并将所得混合物的有机相用1N的 HCl水溶液(220mL)洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，固体用甲基叔丁基醚洗涤， 得到化合物9(107.4g，收率89.1％)。
实施例16：Epacadostat的制备
将化合物9(10g，0.02154mol)和THF(50mL)加入第六反应器中，反应器保持在 -10℃～-5℃条件下，同时缓慢加入2N氢氧化钠溶液(40mL)，然后将混合物保持在室温 条件下并搅拌3小时。反应结束后，缓慢加入浓盐酸溶液调节pH值至3～4，然后加入 乙酸乙酯(500mL)至得到的混合物中，有机相分别采用水(150mL)和饱和氯化钠溶液 (150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体，然后将所得固体用甲基叔 丁基醚(50mL)洗涤，再经过滤并干燥，得到最终产物化合物1(epacadostat，8.34g， 收率88.5％)，HPLC纯度：99.6％。
Ms:460[M+Na]+,1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.90(s,1H),7.17(t,1H), 7.11(dd,1H),6.76(t,1H),6.59(s,2H),6.23(t,1H),3.35(d,2H),3.10(dd,2H).
实施例17：Epacadostat的制备
将化合物9(10g，0.02154mol)和THF(50mL)加入第六反应器中，反应器保持在 -5℃～0℃条件下，同时缓慢加入2N氢氧化钠溶液(35mL)，然后将混合物保持在室温 条件下并搅拌2小时。反应结束后，缓慢加入浓盐酸溶液调节pH值至3～4，然后加入 乙酸乙酯(500mL)至得到的混合物中，有机相分别采用水(150mL)和饱和氯化钠溶液 (150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体，然后将所得固体用甲基叔 丁基醚(50mL)洗涤，再经过滤并干燥，得到最终产物化合物1(epacadostat，8.21g， 收率87.0％)，HPLC纯度：99.4％。
实施例18：Epacadostat的制备
将化合物9(10g，0.02154mol)和THF(50mL)加入第六反应器中，反应器保持在 0℃～5℃条件下，同时缓慢加入2N氢氧化钠溶液(45mL)，然后将混合物保持在室温条 件下并搅拌1小时。反应结束后，缓慢加入浓盐酸溶液调节pH值至3～4，然后加入乙 酸乙酯(500mL)至得到的混合物中，有机相分别采用水(150mL)和饱和氯化钠溶液(150 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体，然后将所得固体用甲基叔丁基醚 (50mL)洗涤，再经过滤并干燥，得到最终产物化合物1(epacadostat，8.29g，收率87.8％)， HPLC纯度：99.5％。
在说明书中，除非另外指明或限制，否则诸如“第一”和“第二”之类的术语在本文中用 于描述的目的，并不意图指示或暗示相对重要性或重要性。
在整个说明书中对“一个实施方案”、“一些实施方案”、“其中一个实施方案”、“另一个 实施例”、“一个实施例”、“具体实施例”或“一些实施例”的引用意味着特定特征、结构、材 料或结合实施方案或实施例描述的特性被包括在本发明的至少一个实施方案或实施例中。 因此，诸如“在一些实施方案中”，“在其中一个实施方案中”、“在一个实施方案中”、“在另 一个实施例中”、“在一个实施例中”、“在具体实施例中”、“在一些实施例中”、在本说明书 中的各处不一定指代本发明的相同实施方案或实施例。此外，特定特征、结构、材料或特 性可以以任何合适的方式在一个或多个实施方案或实施例中组合。
虽然已经显示和描述了解释性实施方案，但是本领域技术人员将会理解，上述实施方 案不能被解释为限制本发明，并且可以在不脱离本发明精神、原理和范围的情况下对实施 方案进行改动、变型和修改。

Claims (19)

1.一种制备式1的epacadostat的方法，包括：
(1)使式2化合物与亚硝酸钠和盐酸羟胺接触，得到式3化合物；
(2)使式3化合物与式4化合物接触，得到式5化合物；
(3)使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑接触，得到式6化合物；
(4)使式6化合物与乙烯亚胺接触，得到式7化合物；
(5)使式7化合物与式8化合物接触，得到式9化合物；和
(6)使式9化合物与氢氧化钠接触，得到式1的epacadostat；
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)包括：
(1-1)在约10℃条件下将式2化合物和亚硝酸钠溶于水中，在低于15℃的温度条件下向所得混合物中加入浓盐酸以获得第一混合物，并在室温条件下搅拌第一混合物约1小时至约3小时；
(1-2)向第一混合物中加入盐酸羟胺得到第二混合物，并搅拌第二混合物约1小时；
(1-3)将第二混合物在回流温度下加热约1小时至约3小时，然后将第二混合物的温度冷却至室温条件下，接着通过加入NaOH溶液将第二混合物的pH调节至7左右；
(1-4)将步骤(1-3)的所得反应产物离心以获得第一沉淀物；
(1-5)通过加热将第一沉淀物溶解在水、乙酸和盐酸的混合物中，并且在约-10℃至约10℃的温度范围内将亚硝酸钠水溶液加入到所得混合物中以获得第三混合物，并将第三混合物在室温条件下搅拌约1小时至约3小时以获得第二沉淀物；
(1-6)将第二沉淀物溶解在乙酸乙酯中以获得第四混合物；
(1-7)通过干燥和浓缩第四混合物的有机相获得油性物质；
(1-8)将油状物质溶解在甲基叔丁基醚中，得到第五混合物，并将第五混合物用活性炭脱色；
(1-9)将步骤(1-8)的所得反应产物浓缩以获得式3化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：(1.95-2.1):(2.8-3.1)。
4.根据权利要求3所述的方法，其中式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：1.99:3。
5.根据权利要求1所述的方法，其中式3化合物在回流条件下与式4化合物在乙醇中接触反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其中式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：(2-3.5)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中式3化合物与式4化合物之间的摩尔比为1：2.99。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在约60℃至约70℃的温度条件下使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑在乙酸乙酯中接触反应约1小时至约3小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其中式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1：(1-1.5)。
10.根据权利要求9所述的方法，其中式5化合物与N，N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1：1.11。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，在约-10℃至约5℃的温度条件下使式6化合物与乙烯亚胺在丙酮中接触反应约1小时至约3小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其中式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：(1-1.3)。
13.根据权利要求12所述的方法，其中式6化合物与乙烯亚胺之间的摩尔比为1：1.05。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(5)包括：
(5-1)在约120℃至约140℃的温度条件下，将式7化合物与式8化合物在三乙胺中用微波辐射接触约15分钟至约1小时以获得第六混合物；
(5-2)将第六混合物的温度冷却至室温，向第六混合物中加入乙酸乙酯，得到第七混合物；
(5-3)采用HCl水溶液洗涤第七混合物的有机相，用无水硫酸钠脱水第七混合物的有机相，然后浓缩第七混合物的有机相得到式9化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中式7化合物与式8化合物之间的摩尔比为1：(1.05-1.5)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中式7化合物与式8化合物之间的摩尔比为1：1.2。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(6)包括：
(6-1)在约-10℃至约5℃的温度条件下将化合物9溶于THF中；
(6-2)在室温条件下于步骤(6-1)得到的溶液中加入氢氧化钠溶液，得到第八混合物，搅拌第八混合物2小时；
(6-3)通过加入盐酸溶液将步骤(6-2)的第八混合物的pH值调节至3至4左右，并向第八混合物中加入乙酸乙酯以获得第九混合物；
(6-4)分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤第九混合物，浓缩第九混合物得到式1的epacadostat。
18.根据权利要求17所述的方法，其中式9化合物与氢氧化钠之间的摩尔比为1：(3.25-4.18)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中式9化合物与氢氧化钠之间的摩尔比为1：3.71。
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