CN101941907B - 4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 - Google Patents
4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101941907B CN101941907B CN201010209751.6A CN201010209751A CN101941907B CN 101941907 B CN101941907 B CN 101941907B CN 201010209751 A CN201010209751 A CN 201010209751A CN 101941907 B CN101941907 B CN 101941907B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- compound shown
- compound
- described step
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 abstract description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 6
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 abstract description 5
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 abstract 1
- -1 4-t-butylbenzyl-Caffeic acid Chemical compound 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法。该化合物具有式I所示结构，其具有重要的神经元保护作用，因此其具有较高的临床应用价值和良好的开发前景，可用于神经元损伤及其相关疾病等的预防与治疗。该化合物的制备方法以咖啡酸为原料，采用相对简便的合成路线实现了工业化生产，产率较高，为药物制剂生产和临床应用提供了有力的保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有神经元保护作用的化合物及其用途和制备方法，具体涉及4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法。
背景技术
神经元损伤会导致多种疾病，目前尚无任何有效的神经保护药物能够治疗这些疾病，仅有一些药物可以通过提高剩余神经元的功能来缓解这些疾病，而有些药物还会产生不好的副作用。因此，开发具有神经元保护作用的新型药物具有十分重大的意义。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种具有神经元保护作用的化合物，其可以用于有效预防和/或治疗神经元损伤及其相关疾病。
用于实现上述目的的技术方案如下：
式I所示化合物，
式I所示化合物的化学名称为4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯，其为白色细小晶体，分子式为C20H22O4，分子量为326克/摩尔，熔点为139～141℃。
本发明经药理试验研究发现，4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯具有重要的神经元保护作用，因此其具有较高的临床应用价值和良好的开发前景，可用于神经元损伤及其相关疾病等的预防与治疗。
基于上述研究成果，本发明还提供了式I所示化合物在制备预防和/ 或治疗神经元损伤及其相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一目的是提供一种简便且适合于大量合成式I所示化合物(4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯)的方法。
用于实现该目的的技术方案如下：
式I所示化合物的制备方法，该制备方法包括式II所示化合物与式III所示化合物在碱存在下，在六甲基磷酰三胺中反应生成式I所示化合物，
在上述制备方法中，碱优选为碳酸钠。式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比可以为1∶1至1∶1.5，优选为1∶1.1。
在上述制备方法的一个具体实施方案中，该制备方法包括以下步骤：
(1)依次将式II所示化合物和碳酸钠溶于六甲基磷酰三胺(HMPA)；
(2)将式III所示化合物溶于六甲基磷酰三胺；
(3)混合步骤(1)和(2)制得的溶液进行反应；
(4)分离反应产物，得到式I所示化合物。
其中，优选地，步骤(3)为将步骤(2)制得的溶液缓慢滴加到步骤(1)制得的溶液中。优选地，步骤(3)中的反应温度低于20℃，反应时间为20小时。
其中，步骤(4)可以包括以下步骤：
(a)将反应产物置于冰水中，调节pH为6，采用乙酸乙酯萃取；
(b)依次用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥后除去溶剂；
(c)采用色谱柱纯化或重结晶得到式I所示化合物。
优选地，步骤(a)中采用1N盐酸调节pH。
优选地，步骤(c)中的色谱柱纯化为硅胶柱分离纯化，并且以体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂洗脱；步骤(c)中的重结晶为采用乙酸乙酯重结晶。
具体来说，本发明的合成路线如下：
即将咖啡酸(caffeic acid)加入到HMPA溶剂中，室温下充分搅拌，加入无水碳酸钠固体，室温继续搅拌1小时，再将4-叔丁基溴苄溶于HMPA的溶液缓慢滴入到上述反应液里；控制温度在20℃下，搅拌反应20小时，TLC确定反应完全后，将反应液倒入冰水中，加1N HCl酸化至pH为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用1N HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥3小时；减压蒸除溶剂，硅胶柱分离纯化(洗脱溶剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂)，或用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体。
本发明以咖啡酸(即式II所示化合物)为原料，采用相对简便的合成路线实现了4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯的工业化生产，产率较高，为4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯的药物制剂生产和临床应用提供了有力的保障。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对谷氨酸(Glutamate)诱导的大鼠原代培养神经元死亡的抑制作用；其中，PAR-007：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯；CAPE：咖啡酸苯乙酯；Glu：谷氨酸；Control：对照组。
图2：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对6-羟基多巴胺(6-OH-DA)诱导的大鼠原代培养神经元死亡的抑制作用；其中，PAR-007：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯；CAPE：咖啡酸苯乙酯；6-OHDA：6-羟基多巴胺；C：空白对照组；Phenol：培养基对照组。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯的制备：
将咖啡酸(5.0g，27.8mmol)加入到HMPA(60ml)溶剂中，室温下充分搅拌，溶液呈黄色透明，加入无水碳酸钠固体(3.5g，33.4mmol)，室温继续搅拌1小时，再将4-叔丁基溴苄(5.6ml，30.5mmol)溶于HMPA(10ml)的混合液缓慢滴入到上述反应液里。控制温度在20℃下，搅拌反应20小时，TLC确定反应完全后，将反应液倒入100ml冰水中，加1NHCl酸化至pH为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用1N HCl40ml和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥3小时。减压蒸除溶剂，硅胶柱分离纯化(洗脱溶剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂)，或用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体7.4克，产率为82％。
结构表征：
熔点：139～141℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.45(brs，2H，2×OH)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H，C3-H)，6.76～7.42(m，7H，Ar-H)，6.32(d，J＝15.6Hz，1H，C2-H)，5.16(s，2H，CH2)，1.28(s，9H，3×CH3)
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.5，150.5，148.5，145.6，145.5，133.5，128.0，125.5，125.2，121.5，115.7，114.9，113.7，65.2，34.3，31.1
MS(ESI+)：[M+NH4]+ m/z 344
IR(KBr)：3496cm-1(OH)，1685cm-1(C＝O)
实施例2
4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对谷氨酸(Glutamate)诱导的大鼠原代培养小脑颗粒神经元死亡的抑制作用
方法与步骤：
首先进行小脑颗粒状神经元(cerebellar granule neurons，CGN)的原代培养。培养7天后，在细胞培养液中分别加入4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)和咖啡酸苯乙酯(CAPE，终浓度为10μM)。然后，再在细胞培养液中加入神经毒素谷氨酸(Glutamate，终浓度为30μM)，将细胞置于CO2孵箱(37℃，5％CO2)中继续培养24小时，最后用FDA/PI double staine法检测细胞存活率。结果显示(见图1)，30μM 的谷氨酸(Glutamate)可诱发CGN神经细胞的显著死亡，而4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)可以显著抑制神经元的死亡，显著保护神经细胞。
实施例3
4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对6-羟基多巴胺(6-OH-DA)诱导的大鼠原代培养中脑多巴胺神经元死亡的抑制作用
首先进行中脑多巴胺神经元的原代培养。培养7天后，在细胞培养液中分别加入4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)和咖啡酸苯乙酯(CAPE，终浓度为10μM)。然后，再在细胞培养液中加入神经毒素6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，终浓度为50μM)，将细胞置于CO2孵箱(37℃，5％CO2)中继续培养24小时，最后用MTT法检测细胞存活率。结果显示(见图2)，50μM的6-羟基多巴胺可诱发中脑多巴胺神经细胞的显著死亡，而4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)可以显著抑制神经元的死亡，显著保护神经细胞。
Claims (13)
1.式Ⅰ所示化合物，
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物在制备预防和/或治疗神经元损伤疾病的药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物的制备方法，该制备方法包括式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱存在下，在六甲基磷酰三胺中反应生成式Ⅰ所示化合物，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1至1:1.5。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)依次将式Ⅱ所示化合物和碳酸钠溶于六甲基磷酰三胺；
(2)将式Ⅲ所示化合物溶于六甲基磷酰三胺；
(3)混合步骤(1)和(2)制得的溶液进行反应；
(4)分离反应产物，得到式Ⅰ所示化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为将步骤(2)制得的溶液缓慢滴加到步骤(1)制得的溶液中。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的反应温度低于20℃，反应时间为20小时。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)包括以下步骤：
(a)将反应产物置于冰水中，调节pH为6，采用乙酸乙酯萃取；
(b)依次用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥后除去溶剂；
(c)采用色谱柱纯化或重结晶得到式Ⅰ所示化合物。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中采用1N盐酸调节pH。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的色谱柱纯化为硅胶柱分离纯化，并且以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂洗脱。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的重结晶为采用乙酸乙酯重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010209751.6A CN101941907B (zh) | 2010-05-28 | 2010-06-25 | 4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010185947.6 | 2010-05-28 | ||
| CN201010185947 | 2010-05-28 | ||
| CN2010101859476 | 2010-05-28 | ||
| CN201010209751.6A CN101941907B (zh) | 2010-05-28 | 2010-06-25 | 4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101941907A CN101941907A (zh) | 2011-01-12 |
| CN101941907B true CN101941907B (zh) | 2015-04-01 |
Family
ID=43434146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010209751.6A Active CN101941907B (zh) | 2010-05-28 | 2010-06-25 | 4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101941907B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105732405B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-08-24 | 南阳师范学院 | 一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1589137A (zh) * | 2001-12-10 | 2005-03-02 | 杜燕生 | 神经退化性及心血管疾病之治疗方法 |
-
2010
- 2010-06-25 CN CN201010209751.6A patent/CN101941907B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1589137A (zh) * | 2001-12-10 | 2005-03-02 | 杜燕生 | 神经退化性及心血管疾病之治疗方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 天然抗癌药——咖啡酸苯乙醇酯的合成进展;夏春年等;《合成化学》;20041231;第12卷(第6期);545-550 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101941907A (zh) | 2011-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114292272A (zh) | 一种核苷类化合物及其用途 | |
| CN102584795B (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN109207531B (zh) | 甲砜霉素与氟苯尼考关键中间体的生物制备方法 | |
| CN113321700B (zh) | 一种降解靶蛋白的双功能化合物及其用途 | |
| CN106966947B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN109134434B (zh) | 喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106928236A (zh) | 一种瑞博西尼的合成工艺 | |
| CN107311907A (zh) | 一种维格列汀异构体杂质的制备方法 | |
| CN110791538A (zh) | 一种适用于酶法合成磷酸西格列汀的生产方法 | |
| CN105237532B (zh) | 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体 | |
| CN101941907B (zh) | 4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 | |
| CN104098505A (zh) | 一种沙格列汀的制备方法 | |
| CN108707115B (zh) | 一种丙烯酸衍生物的合成方法 | |
| CN102702310B (zh) | 海洋肽类化合物及其在制备血管增生药物中的应用 | |
| CN109134331A (zh) | 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法 | |
| CN107151246B (zh) | 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法 | |
| CN112358467B (zh) | 一种吡咯替尼的制备工艺 | |
| CN103351346A (zh) | 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法 | |
| CN105461606B (zh) | 高纯度雷迪帕韦中间体的制备方法 | |
| CN104262201A (zh) | 一种手性光学纯(s)-3-氨基戊酸的合成方法 | |
| CN104178540B (zh) | 一种生物催化法合成腺苷蛋氨酸的方法 | |
| CN107698589B (zh) | 一种阿德呋啉的制备方法 | |
| CN102093254B (zh) | 一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法 | |
| Nath et al. | Extraction of amino acid (L-aspartic acid) from aqueous stream using trioctylamine | |
| JP2004083570A (ja) | 低酸素応答誘導剤およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANJING AIPIKA BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: PAEDIE AG Effective date: 20121217 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; TO: 210009 NANJING, JIANGSU PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20121217 Address after: 01, building 5, Metro 69, 210009 Olympic Sports Avenue, Jianye District, Jiangsu, Nanjing Applicant after: NANJING AIPIKA BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: indiana Applicant before: Pardi Inc. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MAO TENGSHU Free format text: FORMER OWNER: NANJING AIPIKA BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20131217 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210009 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 100096 HAIDIAN, BEIJING |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20131217 Address after: 100096 Beijing Haidian District City Garden 68 Building No. 305, producing up new Applicant after: Mao Tengshu Address before: 01, building 5, Metro 69, 210009 Olympic Sports Avenue, Jianye District, Jiangsu, Nanjing Applicant before: NANJING AIPIKA BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160725 Address after: 100102 Beijing city Chaoyang District Dongyuan Wangjing No. 523 building 13 layer 11610 Patentee after: Beijing pulse Medical Technology Co., Ltd. Address before: 100096 Beijing Haidian District City Garden 68 Building No. 305, producing up new Patentee before: Mao Tengshu |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180327 Address after: 100096 Beijing Haidian District City Garden 68 Building No. 305, producing up new Patentee after: Mao Tengshu Address before: 100102 Beijing city Chaoyang District Dongyuan Wangjing No. 523 building 13 layer 11610 Patentee before: Beijing pulse Medical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180608 Address after: 100102 13 floor 11610, Wangjing East Garden 523, Chaoyang District, Beijing. Patentee after: Beijing pulse Medical Technology Co., Ltd. Address before: 100096 305, 68 / F, new West Garden, Haidian District, Beijing. Patentee before: Mao Tengshu |