CN101941907A - 4-叔丁基苄基-3,4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法。该化合物具有式I所示结构，其具有重要的神经元保护作用，因此其具有较高的临床应用价值和良好的开发前景，可用于神经元损伤及其相关疾病等的预防与治疗。该化合物的制备方法以咖啡酸为原料，采用相对简便的合成路线实现了工业化生产，产率较高，为药物制剂生产和临床应用提供了有力的保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有神经元保护作用的化合物及其用途和制备方法，具体涉及4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯及其用途和制备方法。
背景技术
神经元损伤会导致多种疾病，目前尚无任何有效的神经保护药物能够治疗这些疾病，仅有一些药物可以通过提高剩余神经元的功能来缓解这些疾病，而有些药物还会产生不好的副作用。因此，开发具有神经元保护作用的新型药物具有十分重大的意义。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种具有神经元保护作用的化合物，其可以用于有效预防和/或治疗神经元损伤及其相关疾病。
用于实现上述目的的技术方案如下：
式I所示化合物，
式I所示化合物的化学名称为4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯，其为白色细小晶体，分子式为C20H22O4，分子量为326克/摩尔，熔点为139～141℃。
本发明经药理试验研究发现，4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯具有重要的神经元保护作用，因此其具有较高的临床应用价值和良好的开发前景，可用于神经元损伤及其相关疾病等的预防与治疗。
基于上述研究成果，本发明还提供了式I所示化合物在制备预防和/或治疗神经元损伤及其相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一目的是提供一种简便且适合于大量合成式I所示化合物(4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯)的方法。
用于实现该目的的技术方案如下：
式I所示化合物的制备方法，该制备方法包括式II所示化合物与式III所示化合物在碱存在下，在六甲基磷酰三胺中反应生成式I所示化合物，
在上述制备方法中，碱优选为碳酸钠。式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比可以为1∶1至1∶1.5，优选为1∶1.1。
在上述制备方法的一个具体实施方案中，该制备方法包括以下步骤：
(1)依次将式II所示化合物和碳酸钠溶于六甲基磷酰三胺(HMPA)；
(2)将式III所示化合物溶于六甲基磷酰三胺；
(3)混合步骤(1)和(2)制得的溶液进行反应；
(4)分离反应产物，得到式I所示化合物。
其中，优选地，步骤(3)为将步骤(2)制得的溶液缓慢滴加到步骤(1)制得的溶液中。优选地，步骤(3)中的反应温度低于20℃，反应时间为20小时。
其中，步骤(4)可以包括以下步骤：
(a)将反应产物置于冰水中，调节pH为6，采用乙酸乙酯萃取；
(b)依次用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥后除去溶剂；
(c)采用色谱柱纯化或重结晶得到式I所示化合物。
优选地，步骤(a)中采用1N盐酸调节pH。
优选地，步骤(c)中的色谱柱纯化为硅胶柱分离纯化，并且以体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂洗脱；步骤(c)中的重结晶为采用乙酸乙酯重结晶。
具体来说，本发明的合成路线如下：
即将咖啡酸(caffeic acid)加入到HMPA溶剂中，室温下充分搅拌，加入无水碳酸钠固体，室温继续搅拌1小时，再将4-叔丁基溴苄溶于HMPA的溶液缓慢滴入到上述反应液里；控制温度在20℃下，搅拌反应20小时，TLC确定反应完全后，将反应液倒入冰水中，加1N HCl酸化至pH为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用1N HCl和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥3小时；减压蒸除溶剂，硅胶柱分离纯化(洗脱溶剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂)，或用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体。
本发明以咖啡酸(即式II所示化合物)为原料，采用相对简便的合成路线实现了4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯的工业化生产，产率较高，为4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯的药物制剂生产和临床应用提供了有力的保障。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对谷氨酸(Glutamate)诱导的大鼠原代培养神经元死亡的抑制作用；其中，PAR-007：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯；CAPE：咖啡酸苯乙酯；Glu：谷氨酸；Control：对照组。
图2：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对6-羟基多巴胺(6-OH-DA)诱导的大鼠原代培养神经元死亡的抑制作用；其中，PAR-007：4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯；CAPE：咖啡酸苯乙酯；6-OHDA：6-羟基多巴胺；C：空白对照组；Phenol：培养基对照组。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯的制备：
将咖啡酸(5.0g，27.8mmol)加入到HMPA(60ml)溶剂中，室温下充分搅拌，溶液呈黄色透明，加入无水碳酸钠固体(3.5g，33.4mmol)，室温继续搅拌1小时，再将4-叔丁基溴苄(5.6ml，30.5mmol)溶于HMPA(10ml)的混合液缓慢滴入到上述反应液里。控制温度在20℃下，搅拌反应20小时，TLC确定反应完全后，将反应液倒入100ml冰水中，加1NHCl酸化至pH为6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用1N HCl40ml和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥3小时。减压蒸除溶剂，硅胶柱分离纯化(洗脱溶剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂)，或用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体7.4克，产率为82％。
结构表征：
熔点：139～141℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.45(brs，2H，2×OH)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H，C3-H)，6.76～7.42(m，7H，Ar-H)，6.32(d，J＝15.6Hz，1H，C2-H)，5.16(s，2H，CH2)，1.28(s，9H，3×CH3)
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实施例2
4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对谷氨酸(Glutamate)诱导的大鼠原代培养小脑颗粒神经元死亡的抑制作用
方法与步骤：
首先进行小脑颗粒状神经元(cerebellar granule neurons，CGN)的原代培养。培养7天后，在细胞培养液中分别加入4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)和咖啡酸苯乙酯(CAPE，终浓度为10μM)。然后，再在细胞培养液中加入神经毒素谷氨酸(Glutamate，终浓度为30μM)，将细胞置于CO2孵箱(37℃，5％CO2)中继续培养24小时，最后用FDA/PI double staine法检测细胞存活率。结果显示(见图1)，30μM的谷氨酸(Glutamate)可诱发CGN神经细胞的显著死亡，而4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)可以显著抑制神经元的死亡，显著保护神经细胞。
实施例3
4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯对6-羟基多巴胺(6-OH-DA)诱导的大鼠原代培养中脑多巴胺神经元死亡的抑制作用
首先进行中脑多巴胺神经元的原代培养。培养7天后，在细胞培养液中分别加入4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)和咖啡酸苯乙酯(CAPE，终浓度为10μM)。然后，再在细胞培养液中加入神经毒素6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，终浓度为50μM)，将细胞置于CO2孵箱(37℃，5％CO2)中继续培养24小时，最后用MTT法检测细胞存活率。结果显示(见图2)，50μM的6-羟基多巴胺可诱发中脑多巴胺神经细胞的显著死亡，而4-叔丁基苄基-3，4-二羟基肉桂酸酯(PAR-007，终浓度为10μM)可以显著抑制神经元的死亡，显著保护神经细胞。
Claims (12)
1.式I所示化合物，
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物在制备预防和/或治疗神经元损伤及其相关疾病的药物中的用途。
3.根据权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法，该制备方法包括式II所示化合物与式III所示化合物在碱存在下，在六甲基磷酰三胺中反应生成式I所示化合物，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1∶1至1∶1.5，优选为1∶1.1。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)依次将式II所示化合物和碳酸钠溶于六甲基磷酰三胺；
(2)将式III所示化合物溶于六甲基磷酰三胺；
(3)混合步骤(1)和(2)制得的溶液进行反应；
(4)分离反应产物，得到式I所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为将步骤(2)制得的溶液缓慢滴加到步骤(1)制得的溶液中。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的反应温度低于20℃，反应时间为20小时。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)包括以下步骤：
(a)将反应产物置于冰水中，调节pH为6，采用乙酸乙酯萃取；
(b)依次用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥后除去溶剂；
(c)采用色谱柱纯化或重结晶得到式I所示化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中采用1N盐酸调节pH。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的色谱柱纯化为硅胶柱分离纯化，并且以体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂洗脱。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的重结晶为采用乙酸乙酯重结晶。
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| 《合成化学》 20041231 夏春年等 天然抗癌药--咖啡酸苯乙醇酯的合成进展 545-550 3-12 第12卷, 第6期 * |
| 夏春年等: "天然抗癌药——咖啡酸苯乙醇酯的合成进展", 《合成化学》 * |
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| CN105732405A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-07-06 | 南阳师范学院 | 一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途 |
| CN105732405B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-08-24 | 南阳师范学院 | 一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途 |
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