CN104086463B - 一种1,4-丁二磺酸精品及其溶液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种1,4-丁二磺酸精品及其溶液的制备方法，属于有机合成技术领域，一种1,4-丁二磺酸精品的制备方法，其特征在于：1,4-丁二磺酸钠在有机醇溶剂中与氯化氢气体进行酸化反应，经除氯化氢、有机酸结晶得1,4-丁二磺酸粗品，粗品在有机酸中重结晶得到1,4-丁二磺酸精品，精品配制成可稳定存放的溶液。本发明制备方法工艺条件温和，精制方法易于控制，收率高，精品含量高，精品溶液稳定，生产成本低和环境污染少，产品稳定性高，利于工业化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1,4-丁二磺酸精品及其溶液的制备方法。
背景技术
腺苷蛋氨酸，简称SAM，自1975年起使用于德国、意大利、俄罗斯等国家。美国雅培制药公司生产的丁二磺酸腺苷蛋氨酸，中文商品名为“思美泰”于1997年进入中国市场。腺苷蛋氨酸为体内天然物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过转巯基通路作为合成牛磺酸、半胱氨酸及谷胱甘肽的前体，临床主要用于肝病、胰腺炎和抑郁病的治疗，特别用于治疗肝硬化前和肝硬化所致的肝内胆汁淤积，妊娠期肝内胆汁淤积。
1,4-丁二磺酸是制备丁二磺酸腺苷蛋氨酸的关键中间体。丁二磺酸腺苷蛋氨酸的活性成分为腺苷蛋氨酸阳离子，1,4-丁二磺酸作为阴离子与其配对达到稳定其结构的作用。
1,4-丁二磺酸的合成在国内外专利中尚未见报道，只有制备1,4-丁二磺酸钠的专利，如中国专利200710191894.7《1,4-丁二磺酸钠的制备方法》，200710194915.0《1,4-丁二磺酸钠的制备工艺优化》。
1,4-丁二磺酸的合成可以先合成1,4-丁二磺酸钠，1,4-丁二磺酸钠再酸化成1,4-丁二磺酸，1,4-丁二磺酸是合成丁二磺酸腺苷蛋氨酸的直接中间体，1,4-丁二磺酸的合成需要解决1,4-丁二磺酸难结晶和不稳定的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,4-丁二磺酸精品及其溶液的制备方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
1,4-丁二磺酸的合成路线如下：
一种1,4-丁二磺酸精品的制备方法，以1,4-二氯丁烷为原料，与无水亚硫酸钠经过磺化反应形成1,4-丁二磺酸钠，1,4-丁二磺酸钠在有机醇溶剂中与氯化氢气体进行酸化反应，经除氯化氢、结晶得1,4-丁二磺酸粗品，粗品在有机酸中重结晶得到1,4-丁二磺酸精品。
所述有机醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
所述酸化反应温度为10—50℃。
所述结晶和重结晶中有机酸为甲酸、乙酸和丙二酸中的至少一种。
所述有机酸与1,4-丁二磺酸粗品的质量比为1—5:1。
将上述所制得的1,4-丁二磺酸精品配制成可稳定存在的溶液。
所述溶液中，溶剂为水、乙醇或甲醇。
所述溶液中溶质质量分数为50%—80%。
本发明制备方法工艺条件温和，精制方法易于控制，收率高，精品含量高，精品溶液稳定，生产成本低和环境污染少，产品稳定性高，利于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
1.酸化反应
在反应瓶中加入1,4-丁二磺酸钠285g(1.09mol)，900g无水乙醇，制备的氯化氢气体经干燥净化系统进入反应瓶，控温在10～20℃，酸化至反应液中氯化氢含量＞10wt%时说明酸化反应结束，减压浓缩。用无水乙醇多次减压蒸馏带出氯化氢，再高真空浓缩带出氯化氢。加入甲酸500g，结晶，过滤，干燥，得白色晶体1,4-丁二磺酸粗品213g。产率90%，HPLC含量＞90%。
2.精制
反应瓶中加入1,4-丁二磺酸粗品213g，甲酸800g，升温至回流，再自然降温至20℃结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯漂洗，干燥，得白色晶体1,4-丁二磺酸精品200g，HPLC含量＞98%。室温向200g精品加入200g水，搅拌均匀，得到50wt%水溶液，该溶液可稳定存放1年。
实施例2
1.酸化反应
在反应瓶中加入1,4-丁二磺酸钠285g(1.09mol)，900g无水异丙醇，制备的氯化氢气体经干燥净化系统进入反应瓶，控温在30～40℃，酸化至反应液中氯化氢含量＞10wt%时说明酸化反应结束，减压浓缩。用无水异丙醇多次减压蒸馏带出氯化氢，再高真空浓缩带出氯化氢。加入丙二酸500g，结晶、过滤、干燥，得白色晶体1,4-丁二磺酸粗品205g。产率86.6%，HPLC含量＞90%。
2.精制
反应瓶中加入1,4-丁二磺酸粗品205g、丙二酸1025g，升温至回流，再自然降温至50℃结晶，过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗、干燥，得白色晶体1,4-丁二磺酸精品185g，HPLC含量＞98%。室温向185g精品加入无水乙醇185g，搅拌均匀，得到50wt%乙醇溶液，该溶液可稳定存放1年。
实施例3
1.酸化反应
在反应瓶中加入1,4-丁二磺酸钠285g(1.09mol)，900g无水甲醇，制备的氯化氢气体经干燥净化系统进入反应瓶，控温在40～50℃，酸化至反应液中氯化氢含量＞10wt%时说明酸化反应结束，减压浓缩。用无水甲醇多次减压蒸馏带出氯化氢，再高真空浓缩带出氯化氢。加入冰乙酸500g，结晶、过滤、干燥，得白色晶体1,4-丁二磺酸粗品215g。产率90.8%，HPLC含量＞90%。
2.精制
反应瓶中加入1,4-丁二磺酸粗品215g、冰乙酸215g，升温至回流，再自然降温至40℃结晶，过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗、干燥，得白色晶体1,4-丁二磺酸精品200g，HPLC含量＞98%。室温向精品200g加入甲醇50g，搅拌均匀，得到80wt%甲醇溶液，该溶液可稳定存放1年。
Claims (3)
1.一种1,4-丁二磺酸精品的制备方法，其特征在于：1,4-丁二磺酸钠在有机醇溶剂中与氯化氢气体进行酸化反应，经除氯化氢、有机酸结晶得1,4-丁二磺酸粗品，粗品在有机酸中重结晶得到1,4-丁二磺酸精品，所述结晶和重结晶中有机酸均为甲酸、乙酸和丙二酸中的至少一种，且重结晶中有机酸与1,4-丁二磺酸粗品的质量比为1—5:1。
2.根据权利要求1所述的1,4-丁二磺酸精品的制备方法，其特征在于：所述有机醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的1,4-丁二磺酸精品的制备方法，其特征在于：所述酸化反应温度为10—50℃。
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