JPS61183266A - ３―ヒドロキシ―３―フェニルピペリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新らしい工業製品として、３−ヒドロキシ
−３−フェニルピペリジン誘導体、即ち後述する分子式
■及びその付加塩類の１−アルキル−３−ヒドロキシ−
３−フェニルピペリジン類に関する。この発明はまた、
（１）中間化合物としておよび、（１１）中枢神経系統
（ＣＮＳ）に作用する抗抑うつ特性の観点から特に治療
に効果のある物質として有用なこれら新製品の製造方法
にも関する。

〔従来の技術〕 フェニル環が常にハロゲン原子、アルキル基及び／又は
アルコキシ基により置換された３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルピペリジン誘導体が過去に合成中間製品として提
案されたことはすでに公知である。

特に、フランス特許第２．４　９　６，０　９　９号は
Ｎ−アルキル−３−（メトキシフェニル）−１２．　５
．　６−テトラヒドロピリジンの製造における中間化合
物として３−ヒドロキシ−３．−（３−メトキシフェニ
ル）−ピペリジン及び３−ヒドロキシ−３−（３，４−
ジメトキシフェニル）−ピペリジンを開示している。ま
た米国特許第４，２　６　３．４　３　８号は、フェニ
ル環が二位置々換（オルト位置にＯＨ、アルコキシある
いはフェノキシ基またパラ位置にアルキレン・オキシア
ルキル基）された３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリ
ジン形成のいくっがの他の誘導体について述べている。

また、フランス特許第１．４ｓｄ，ｓ２ｓ号は中間化合
物トしてＮ−アルキル−４−（ハロケノフェニ／ｌ／　
）　−　４−ヒドロキシピペリジンに言及している。

そこでこの発明によるさ、前記先行技術の製品と構造が
異なり、医薬品特にＣＮＳの抗抑うつ剤として興味ある
特性を表わし、また合成中間化合物としても有用な、新
らしい１−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピ
ペリジン誘導体を提供するのを目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

この発明による新らしい誘導体は、 ａ）化学式 タソし、ｋはＣ２−Ｃ４アルキル基の１−アルキル−３
−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジンおよび ｂ）その付加塩類 からなるグループから選択することを特徴としている。

〔作用〕

“付加塩類”なる表現は、こ＼ではまず第一番目に分子
式■の遊離塩基を無機あるいは有機酸と反応させてえら
れる酸付加塩類、第二番目にアンモニウム塩を指すもの
と理解される。塩酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、こはく酸
、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸
、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスル
フォン酸および、Ｐ−）ルエンスルフォン酸がとくに分
子式■の塩基を塩化するために使用できる酸として挙げ
られる。ＣＨ３ＩおよびＣＨ３Ｃｌはアンモニウム塩を
得ることを可能とする化合物としてとくに挙げることが
できる。一般的な意味よして、酸付加塩類の方がアンモ
ニウム塩より好ましい。

この発明による多くの化合物が以下表１にまとめられて
いるが、これは何らの限定をするものではない。

表　　Ｔ この発明による適当なｋの０２−０４アルキル基のなか
では、特ニＣＨ２ＣＨ３，Ｃｌ−１，（ＣＩ−Ｉ３）２
．　及びｃ（ＣＨ３）３基が挙げられる。

その治療特性からみて、この発明による好ましい化合物
は、１−エチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリ
ジンとその非毒性付加塩類である。

この発明による化合物は、古典的な反応メカニズムを応
用してそれ自体公知の方法にしたがって製造できる。こ
＼に推奨される方法は、分子式たゾしＸはハロゲン原子
（特にＣＩ、　Ｂｒ　　またはＩ或いは好ましくはＢｒ
） のフェニルマグネシウムハロゲン化物を、分子式たゾし
ｋは上記に同じ の３−ピペリジノン化合物と、特にエーテル（ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
など）、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物から
選択した不活性溶媒中で、窒素雰囲気で０°Ｃ〜２５°
Ｃの温度範囲で少なくとも０．２５ｈ反応させることか
らなる。

実際には、不活性溶媒にあらかじめ溶解された３−ピペ
リジノンをその溶媒と同じあるいは異なる不活性溶媒に
よるフェニルマグネシウムハロゲン化物の溶液中へ、前
記３−ピペリジノン注入期間中温度はＯ’Ｃに維持して
注入し、次に反応媒体は室温（１５−２０℃）まで戻し
て放置される。

一般に化学量的には過剰のＣ６Ｈ５ＭｇＸ、特に■の２
−３モルが■の１モルに対して使用される。

別に、分子式■の化合物は反応式 たゾし、Ｙはハロゲン原子（特にＦ、　Ｃ１，Ｂｒある
いはＩで好ましくは■）、技は上記に同じ、により製造
できる。

分子式■の化合物はＣＮＳ抗抑うつ剤として有用であり
、これに対応する分子式 ％式％（） のＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，６＝及び
１、４．５．６．−テトラヒドラピリジン誘導体よりも
毒性が少ない利点を有するが、後者の分子式のものは１
９８５年２月１日付フランス特許出願第８５０１１１０
号に開示されており、ＣＮＳ作用があり（主として鎮静
剤として）、脱水反応により分子式■の上記化合物から
製造できる。

この発明によると、生理学的に許容される賦形剤ととも
に、作用物質として分子式■の少なくとも１つの化合物
あるいはその非毒性付加塩の１つを含む治療用組成物が
提供される。

勿論、このタイプの組成物中では有効物質は医薬的に有
効な量として存在している。

一方、ヒトの治療において抑うつ及び抑うつ状態に対し
て使用するＣＮＳ抗抑うつ薬物を得るため分子式■の化
合物およびその非毒性付加塩類の利用が推奨される。

〔実施例〕

発明の他の利点および特徴は、製造例および薬理試験結
果の以下の説明を読めばより明瞭に理解される。これら
データは全体として限定を意味するものではなく、例示
として与えられるものである。

製造１ １−エチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン
・ハイドロクロライドの入手 （例２、コード番号：　ｃｉＬ４１０９８）別名：Ｎ−
エチル−３−フェニル−３−ピペリシノール・ハイドロ
クロライド 臭化フェニルマグネシウムの３Ｍジエチルエーテル溶液
６２ｍ１　を、氷＋塩浴で冷却された１−エチル−３−
ピペリジノンの０．１５３モル　ジエチルエーテル溶液
中へ窒素雰囲気中で注ぎ込む。

Ｃ６Ｈ−５Ｍｇ　Ｂ　ｒ　３　Ｍを添加した後、反応媒
体は温度が室温へ上昇するまで放置され、次に水と氷の
混合液中へ注入された。傾瀉後、エーテル相が集められ
、水で洗浄され、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させた後渥過された
。得られたｒ液から予想されたハイドロクロライドがＨ
Ｃｌを含むエタノールにより沈殿した。

アセトン・エタノール（容積比コニ１）混合物から再結
晶させて、ＣＲＬ　４１０９８　１．０７　ｇ　（収率
：２．７％）が得られた。融点（瞬間）＝１６１℃。

製造■ １−イアフロピルー３−ヒドロキシ−３−フェニルピペ
リジン・ハイドロクロライドの入手（例１） 別名二Ｎ−イソプロピルー３−フェニル−３−ピペリジ
ツール・ハイドロクロライド 製造■に示された手順にしたがって、】−エチル−３−
ピペリジノンを１−イソプロピル−３−ピペリジノンに
置き換えて、１−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−
フェニルピペリジンが得られた。

融点（瞬間）＝１９４°Ｃ（分解を伴なう）製造■ １−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペ
リジン・ハイドロクロライドの入手（例１） ３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン２８．３ｇ（
ｏ、１３２モル）、ヨウ化イソプロピル２４．７７ｇ　
（０，１４６モル）、Ｃ０３Ｎａ２４６．４　ｇ　（０
，４３８モル）およびＨ２Ｈ２Ｏ３０Ｏからなる反応媒
体が４時間、還流温度に保持された。冷却、エーテル抽
出、水洗浄ＭｇＳＯ４による上記エーテル層の乾燥、Ｍ
ｇＳＯ４の沖過後、予想されたハイドロクロライドが、
得られた濁液からＨ，Ｃｌを含むエタノールの添加によ
り沈殿した。アセトン・エタノール（容積比１：１）か
ら再結晶させて、１−イソプロピル−３−ヒドロキシ−
３−フェニルピペリジン・ハイドロクロライド２３ｇ（
収率：６８％）が得られた。融点（瞬間）−１９４℃（
分解を伴なう）。

この発明による好ましい化合物である実施例２（ＣＲＬ
　４１０９８）　の製品で試みられた試験の結果を以下
にまとめた。これらの試験では、特記しない限り、雄ハ
ッカネズミに対し２０　ｍｌ／ｋｇの量でｐＨ５の蒸溜
水溶液としてこの製品を腹腔内注射した。

■、毒性 １６　ｍｇ／ｋｇ　−１２８ｍｇ／ｋｇ　ノ投与量で雄
ハツカネズミに腹腔内注射されたＣＲＬ　４１０９８は
、動物の死亡を惹き起さないことが確認された。ＬＤ−
ｏ（最大非致死量）はしたがって１２８　ｍｇ／に’ｇ
よりも大きい。ＬＩ）−５０値は約２５０　ｍｇ／ｋｇ
程度である。

比較すると、脱水反応により分子式■の化合物から得ら
れたテトラハイドロピリジン誘導体ニより毒性が強い。

特に雄ハツカネズミに腹腔内注射すると、（１）ＣＲＬ
　４１２４４　［Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１
，２，５，６−（あるいは１．４．　ｓ、　６−）テト
ラヒドロピリジン・ハイドロクロライド〕のＬＤ−Ｑ及
びＬＤ−５０ハそれぞれ３０　ｍｇ／ｋｇ及び９０　ｍ
ｇ／ｋｇ程度であり、（Ｉｔ）　ＣＲＬ　４１１２４　
ＣＮ＝エチル−３−フェニル−１，２，５，６−（また
は１，４゜５．６−）テＩ・ラヒドロピリジン・ハイド
ロクロライド〕のＬＤ−３Ｑは約６０　ｍｇ／ｋｇ程度
である。

６匹の動物のグループをＣＲＬ４１０９８　の投与前お
よび投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間お
よび２４時時間−観察する。ハッカネズミで、次の投与
量でなされた観察は： １および４．　ｍｇ／ｌｃｇ −水だけを摂取する対照動物に比較し て行動、反応性、直腸温度変化及び 瞳孔直径変動に目立った変化はない。

１６　ｍｇ／ｋｇ　ニ ー投与後０．５時間鎮静作用および、 −３時間ハイポサーミア（体温低下） （最高：２，５°Ｃ低下、投与後０．５時間）６４　ｍ
ｇ／ｋｇ　ニ ー約０．５時間鎮静作用 一３時間ハイポサーミア（体温低下） （最高：２．７°Ｃ低下、投与後０．５時間）■、直腸
温度に対する作用 ハッカネズミの直腸温度（投与量ごとに６匹の動物）を
腹腔内注射てＣＲＬ４１０９８を投与後３時間、３０分
毎に測定する。１６　ｍｇ／ｋｇ及び（主として）　６
４　ｍｇ／ｋｇ　ノ投与量テＣＲＩ−４１０９８カ１時
間（１６ｍｇ／ｋｇ　）から１．５時間（６４ｍｇ／ｋ
ｇ）持続するハイポサーミアを誘発することが見出され
た。

■、アポモルヒネとの相互作用 ６匹のハッカネズミのグループがアポモルヒネ１あるい
は１６　ｍｇ／ｋｇの皮下注射の半時間前にＣＲＬ　４
１０９８（７）投与を受ける。６４　ｍｇ／ｋｇの投与
量では、アポモルヒネにより惹き起される立直ミアに対
抗することが見出された。

■、レセルピンとの相互作用 レセルピン２．５　ｍｇ／ｋｇの皮下注射から４時間後
に、６匹のハッカネズミのグループが、腹腔内注射によ
りＣＲＬ　４１０９８を投与する。６４　ｍｇ／ｋｇお
よび２５６　ｍｇ／ｋｇノ投与量でｃＲＬ　４１０９８
はレセルピンにより誘発されるハイポサーミアに対抗す
る。しかし、１６および６４　ｍｇ／ｋｇの投与量で明
らかに拮抗作用が現われる。レセルピンで誘発される下
垂症はさして改善されない。

■、オキソトレモリンとの相互作用 ＣＲＬ　４１０９８がオキソトレモリンの０．５　ｍｇ
／ｋｇ　腹腔内注射の半時間前に６匹のハッカネズミの
グループに投与された。

１°）体温に対する作用 ４．１６および６４　ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＣＲＬ４
１０９８　　はオキソトレモリンのハイポサーミア作用
に拮抗する。

オキソトレモリンに起因する震えは、ＣＲＬ　４１０９
８　によりさして改善されない。

ＣＲＬ４１０９８はオキソトレモリンにより誘発される
末梢コリン作動性刺激徴候を変化させない。

ＣＲＬ４１０９８を投与して半時間後にハツカネズミ（
各投与毎に６匹、対照動物１２匹）がアクチメーターに
入れられ、３０分間、行動が記録された。１６、主とし
て６４　ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＣＲＬ　４１０９８は
ハツカネズミの自発行動をいちじるしく減退させる。

すべての結果は抗抑うつ剤としてのＣＲＬ４．１０９８
　の有利性を明らかにしている。」１記ＣＲＬ４１０９
８の神経精神病薬理効果で、鎮静作用も観察された。

神経精神病薬理結果を完全なものとする別の実験も行な
った。

奇形発生調査 ウサギ（投与量毎に１０匹の雌動物のグループ；１５匹
の対照動物）で試みられた分析では下記の記録の通りで
ある。

一妊娠５〜１８日目にＣＲＬ４．１０９８を０゜１０．
５０および１００　ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日腹式胃栄
養法による投与、ついて −妊娠２８日目に実施された帝王切開、これにより公知
例で知られる特定の３−フェニルモルフォリン誘導体と
異なり、ＣＲ，４，１０９８は奇形発生作用のないこと
が明らかにされた。

特許出願人　　ラボラドワール　エル　ラフオン同　代
理人　鎌　１）文　二 手続補正書（吐） 昭和６１年　４月１４日 ２、発明の名称 】−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジ
ン誘導体及びその製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）ラボラドワール　エル　ラフオン５゜ 昭和　　　　　年　　　　　月　　　　　日　　（発送
日）６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書 ８、補正の内容 別紙の通り 補　　正　　の　　内　　容 １、　明細書第９頁第１３〜１５行目の化学反応式を下
記の通りに補正します。

記 」 ２　同第１０頁第５〜６行目の「第８５０１１１０号」
を「第８５０１４１０号」と補正します。

３、同第１４頁第１４行目の「テトラハイドロ」を「テ
トラヒドロ」と補正します。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）ａ）分子式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） たゞし、ＲはＣ＿２−Ｃ＿４アルキル基の１−アルキル
   −３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジンおよび、 ｂ）上記の付加塩類 から成るグループから選択されることを特徴とする３−
   ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン誘導体。
2. （２）ＲがＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、
   またはＣ（ＣＨ＿３）＿３であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の３−ヒドロキシ−３−フェニ
   ルピペリジン誘導体。
3. （３）１−エチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペ
   リジン及びその付加塩類。
4. （４）１−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フェニ
   ルピペリジン及びその付加塩類。
5. （５）生理学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、特
   許請求の範囲第１項に記載の分子式 I の化合物もしく
   はその非毒性付加塩類の１つの薬理作用量を含む治療組
   成物。
6. （６）抑うつ治療を必要とするヒトに特許請求の範囲第
   １項による分子式 I の化合物もしくはその非毒性付加
   塩類の１つを抗抑うつに有効な量投与することからなる
   抑うつ治療方法。
7. （７）抗抑うつ化合物が１−エチル−３−ヒドロキシ−
   ３−フェニルピペリジンもしくはその非毒性付加塩類の
   １つであることを特徴とする特許請求の範囲第６項に記
   載の抑うつ治療方法。
8. （８）分子式 Ｃ＿６Ｈ＿５ＭｇＸ（II） ただし、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであるフェニルマグネシ
   ウム・ハロゲン化物を、分子式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） たゞし、Ｒは特許請求の範囲第１項で定義されたもので
   あるピペリジノンと、不活性溶媒中で、窒素雰囲気内で
   ０〜２５℃の温度範囲で少なくとも０．２５ｈ反応させ
   ることからなる特許請求の範囲第１項に記載の分子式
   I の１−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペ
   リジン化合物の製造方法。