JPS60120845A - １−（アセチルアミノフエニル）−２−アミノプロパノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な１−（アセチルアミノフェニル）−
２−アミノプロパノン誘導体に関する。

また、この発明は、第１に治療においてこれらの新規な
誘導体を使用すること、特に中枢神経系（ＣＮＳ）に対
する抗抑制剤として使用することに関し、第２に、その
製造方法に関する。

このように、新規な１−（アセチルアミノフェニル）−
２−アミノプロパノン誘導体は、治療において有用であ
るとして推奨されている。これらの新規な誘導体は、す
べてＣＮＳ　（中枢神経系、以下同じ）に作用し、特に
抗抑制剤として作用する。このグループの誘導体に共通
する抗抑制作用に加えて、これらの誘導体がＣＮＳに対
する興奮（すなわち発揚）作用を有することが解った。

さらに、これらの誘導体中の幾つかは、以下において述
べるように、有益な免疫学的および／または心臓血管系
への効果を有する。

本明細書中で推奨される新規な１−（アセチルアミノフ
ェニル）−２−アミノプロパノン誘導体は、 ａ）式Ｉで示される化合物と、 Ａｔ−Ｃｏ−ＣＨ（Ｃ１（３）−ＮＲ，Ｒ２・Ｔｂ）そ
れらの付加塩とからなる群から選択されるものである。

なお、式■において、ＲμまＣ，−Ｃ４アルキル基また
はＣ，−Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子
またはＣ，−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ５およびＲ２は
合わさって、それらが結合される窒素原子と共に５ない
し７員環のＮ複素環基を構成することができ、このＮ複
素環基は、（ｉ）特にＮ、０およびＳから選択される第
２の異種原子を含むことができ、かつ（ｉｉ　）置換さ
れることができ、前記複素環基ＮＲ，Ｒ２はピロリジへ
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、ヘキサ
メチレンイミノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、
４−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、４−フェニ
ルピペラジノおよび４−（ｐ〜クロロフェニル）ピペラ
ジノ基から成る群から選択されるものであり、かつＡｒ
は式 で表わされるアセチルアミノフェニル基を示し、式中Ｘ
はＣＨ３Ｃ０ＮＨであり、ＹおよびＺは同一でもよくあ
るいは異なるものであってもよく、それぞ、れが水素原
子またはハロゲン原子を示す。

群ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（
ＣＨ，）２、Ｃ（Ｃ馬）３　、ｃＩ■（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ４）２およびｃＨ２ｃＨ２ｃ
Ｈ２ｃＨ３は、特に、基Ｒ１およびＲ２の定義において
含まれるＣ、−Ｃ６アルキル基のものとして述べられ得
る。

基Ｒ２の定義で含まれるＣ、−Ｃ，シクロアルキル基に
は、特に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシル基が挙げられ得る。

この発明による好ましいＮ複素環基ＮＲ，Ｒ２は、好ま
しくは飽和されている。これらは５ないし７員から成り
、Ｎ、０およびＳから成る群がら選択される第２の異種
原子を含むことができ、がっＣ，−Ｃ４アルキル基、Ｃ
，−Ｃ，ヒドロキシアルキル基（特にＣＨ２ＣＨ２０Ｈ
）またはアリルもしくはハロゲン化アリル基（特にフェ
ニルおよび４−クロロフェニル）により置換されること
ができる。

基ＹおよびＺの定義で含まれるハロゲン原子の中で特に
好ましいものとして、Ｆ、（１！およびＢｒを挙げるこ
とができ、本明細書中で推奨されるハロゲン原子はＣｌ
である。アセチルアミノ基Ｘ＝ＣＨ３ＣＯＮ　Ｈはオル
トの位置、メタの位置またはバラの位置に存在してよく
、メタおよびバラの位置が好ましい。好ましいＡｒ基は
、４−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノ−
３−クロロフェニル、４−アセチルアミノ−３，５−ジ
クロロフェニル、３−アセチルアミノフェニルおよび３
−アセチルアミノ−４−クロロフェニル基である。

「付加塩」なる表現は、本明細書中においては、第１に
無機酸または有機酸と上述の遊離の塩基の１つとを反応
することにより得られる酸付加塩を意味するものとして
、第２にアンモニウム塩を意味するものとして理解され
る。上述の遊離の塩基を塩化するのに用いられ得る酸に
は、特に、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、蓚酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸
、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸お
よびｐ−）ルエンスルホン酸が挙げられ得る。アンモニ
ウム塩を得ることを可能とする化合物には、特に、ＣＨ
３ＩおよびＣＨ，Ｃｌが挙げらし得ル。一般的には、酸
付加塩がアンモニウム塩よりも好ましい。゛ この発明による多数の化合物が、いずれにしても限定を
意味するものではないが、下記の第１表に示される。与
えられている融点は、コフラ・ベンチで決定された瞬間
的な融点である。

この新規な１−（アセチルアミノフェニル）−２−アミ
ノプロパノン誘導体は、それ自体公知の方法、すなわち
古典的な反応機構を用いることにより製造され得る。こ
れらの誘導体の製造にあたっては、下記の反応により図
解的に表わされる２種の合成方法が勧められる。

変形Ａ： （Ｉｌｌ）　（ＴＶ） 変形Ｂニ アセチル化 （Ｖ） 第１表 変形Ａは、式■のハロゲン誘導体（式中、Ａ「は上述の
ように定義されるものであり、かつＨａβはハロゲン原
子を示し、特にＣｌまたはＢｒであり、好ましくは収率
を上げるためには、（ｌである。）、式■のアミン（式
中、Ｒ２およびＲ２は上述したように定義されるもので
ある。）と反応させることから成る。

好ましくは、■１モル当たり１モル以上の■が用いられ
、アミン■は、反応のために、反応剤として、ならびに
溶媒もしくは共通溶媒として同時に加わるものである。

１−（アセチルアミノフェニル）−２−ハロゲン化プロ
パノン■と、アミン■との前記反応は、変形Ａにより、
好ましくは、少なくとも０．５時間１５℃とその反応媒
体の還流温度との間の温度にて行なわれる。

変形Ｂは、弐■の１−（アミノフェニル）−２−アミノ
プロパノン誘導体（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ，およびＲ２は上
述のように定義されるものである。）と、化学量論的条
件よりも過剰にあり、かつハロゲン化アロキル（好まし
くは収率を上げるためにはＣＨ３ＣＯＣＩりおよび無水
酢酸（ＣＨ３Ｃｏ）２０から成る群から選択されるアセ
チル化試剤を用いる、アセチル化反応に付すことから成
る。式■の化合物は、本件出願人の名において１９８４
年８月２０日付で出願されたフランス特許出願番号第８
４／１２゜９６２号に述べられている。

変形Ｂによれば、式■の誘導体は、好ましくは、Ｃｌ−
１３ＣＯ、Ｃｊｌ中で、少なくとも２時間、式■の化合
物１モル当たり少なくとも２モルのＣＨ，ＣＯＣ１（好
ましくは３ないし５モルのＣＨ，ＣＯＣ７りの割合いで
、少なくとも２時間、この反応媒体の還流温度にて反応
されるであろう。

一般には、全ての１−（アセチルアミノフェニル）−２
−アミノプロパノン誘導体の合成には、変形Ｂよりも変
形Ａを用いる方が好ましい。現実には、Ｙ＝Ｚ＝ハロゲ
ンである化合物についてのみ、変形Ｂが用いられる。

この１−（アセチルアミノフェニル）−２−アミノプロ
パノン誘導体は治療において有用である。

これらは全てＣＮＳに作用し、より正確には抗抑制剤と
して作用する。これらは、神経精神薬理学的面において
発揚剤成分すなわち興奮剤成分を有する。ＣＮＳに対す
るこれらの効果に加えて、これらの誘導体の幾つかは、
価値のある免疫学的性質をも有する。特に、実施例７（
ＣＲＬ４１２２０）、実施例１２　（ＣＲＬ４１２４２
）　、実施例１４（ＣＲＩ、４１２４７）、実施例１５
（ＣＴ？Ｌ。

４１２５４）および実施例１７（ＣＲＬ４１２６２）は
、不十分な免疫反応しか有しない患者の処理において、
有益な免疫変成効果を有し、これらの免疫学的性質の点
において最も価値のある生成物は、実施例？　（ＣＲＬ
４１２２０）　、実施例１２　（ＣＲＬ４１２４２）お
よび実施例１７（ＣＲＬ４１２６２）の生成物である。

この発明によれば、治ｉ用組成物は、生理学的に許容さ
れ得る賦形剤と、主反応物としての少なくとも１個の１
−（アセチルアミノフェニル）＝２−アミノプロパノン
誘導体またはその非毒性添加塩の１個とから成るものが
推奨される。

もちろん、この形式の組成物において、活性化合物は、
製薬学的に有効な量存在する。

この発明のさらに他の効果および特徴は、一方では製造
された実施例の、他方では薬理学的試験結果の以下の記
載を読むことによりより明瞭に理解されるであろう。こ
れらのデータは、全体として、限定的意味合いを有する
ものではな（、例示として与えられるものである。

人スｑ製遺 １ （実施例７：コード番号　ＣＲＬ４１２２０）２８ｇの
１−（４−了ミノフェニル）−２−イソプロピルアミノ
プロパノンが１００ｍ１の蒸留水中に熔解される。一方
では、この溶液は１０℃の温度に保たれ、他方では０．
２モルのＣＮ、がバブリングにより添加される。この混
合物は、２時間の間攪拌され、次に減圧下に蒸発・乾固
される。この蒸発残渣は茶色の固形であるが、酢酸中に
取り出され、再結晶により１１ｇ（収率：３５％）の二
ｔ！［１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）
−２−イソプロピルアミノプロパノンを与える。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＞　２６０℃ このようにして得られた生成物のｌ１ｇと、５０ｍ１の
ＣＨ：ｊＣＯＣりとの混合物を４時間の間ｉ’ｔｌ流下
において加熱する。この過剰の塩化アセチルは、次に、
減圧下に蒸発される。蒸発残渣は、エタノールで取り出
されて９ｇ（収率；２５％）のＣＲＬ４１２２０を与え
る。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＞　２６０℃ −エチルアミ　プロパノンの１−造 （実施例８：コード番号　ＣＲＬ４１２２４）９２ｇ　
（０，７２モルの２−クロロプロピオニル・クロライド
（Ｃｊ！　−ＣＯ−ＣＨＣＮ　−ＣＨｓ）が、４０分の
間、５４ｇ　（０，４０モル）のアセトアニリド、１６
０ｇ　（１，２０モル）の塩化アルミニウムおよび４０
０＋ｗｌの二硫化炭素から成る懸濁液内を通過される。

この反応媒体は、１時間の間遠流下において加熱され、
次に希塩酸で酸性化された水−氷混合物内へ注ぎ込まれ
、さらに、この混合物は周囲温度（１５−２５℃）にて
−夜攪拌される。生成された沈殿物は、ろ過により回収
され、さらにベンゼンから再結晶されて精製され、７８
ｇ（収率１６．５％）の１−（４−アセチルアミノフェ
ニル）−２−クロロプロパノンを与える。

融点（ｔｎｓｔ、　）　＝　１２０℃ Ｃｂ１）　ＣＲＬ４１２２４ ３３０　ｇ／リットルのエチルアミン水溶液１６４ＩＩ
ｌｌ（１，１０モル）中に２５ｇ　（０，１１モル）の
１−（４−アセチルアミノフェニル）−２−クロロプロ
パノンを含む溶液が、１時間の間、約６０−７０℃に加
熱される。この過剰のエチルアミンは減圧下で蒸発され
、この蒸発残渣が数部の酢酸エチルにより抽出され、次
に乾燥された酢酸エチル相は、エタノール中に塩化水素
を含む溶液で処理される。生成された沈殿物は、加熱無
水エタノールで洗浄することにより精製され、１３゜３
ｇ（ｂ階段での収率：４４．１％、全収率：３８．７％
）のＣＲＬ４１２２４を与える。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　２３０℃（分解を伴なう）
−ピペ１ジ　ロバノンの　゛ （実施例１１：コード番号：ＣＲＬ４１２４０）１８ｇ
　（０，０７９８モル）の１−（４−アセチルアミノフ
ェニル）−２−クロロプロパノン、７８．８ｍｌ　（０
，７９８０モル）のピペリジンおよび５０ｍ１の水から
成る溶液が通常の環境温度（１５−２５℃）にて１時間
攪拌され、さらに０゜５時間の間還流される。これは、
減圧下において蒸発乾固され、この蒸発残渣は酢酸エチ
ルにより取り出される。酢酸エチル相は、水により洗浄
され、Ｎａ２Ｓ０４ｉ？乾燥され、この溶媒は蒸発によ
り取り除かれて、２５ｇのオレンジ色ないし茶色のオイ
ルを与える。このオイルは、酢酸エチル中において、エ
タノール中に塩化水素を含む溶液で処理される。

再結晶および無水エタノール中においてカーボンブラッ
ク（ＣＸＡブラック）による処理で精製すると、１９．
８ｇ（収率ニア９．９％）のＣＲＬ４１２４０を与える
。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　２４０℃（分解を伴う）−
２−（４−メチルピペラジノ　−プロパノンの］［（実
施例１２；コード番号：ＣＲ１，４１２４２）６０＋＋
＋１の水に１８．５ｇ　（０，０８２モル）の１−（４
−アセチルアミノフェニル）−２−クロロプロパノンお
よび９１ｍｌ　（０，８２０モル）の４−メチルピペラ
ジノから成る混合物が、周囲温度で１時間の間攪拌され
、さらに０．５時間還流される。この反応媒体は、１０
０１のＲ２０で取り出され、ろ過により１１．６ｇの１
−（４−アセチルアミノフェニル）−２−（４−メチル
ピペラジノ）−プロパノンが分離される。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　９０℃ このようにして得られた遊離塩基は、無水エタノール中
で熔解され、カーボンブラック（ＣＸＡブラック）によ
り処理され、さらにエタノール中に塩化水素を含む溶液
で処理される。精製された沈殿物は、濾過により分離さ
れて、１４．１ｇ（収率：４７．５％）のＣＲＬ４１２
４２を与える。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　２３０℃（分解を伴う）（
実施例６：コード番号　ＣＲＬ４１２１９）（ａ　−４
−セチルアミ　−３−ロロ ェニル）−２−クロロプロパノン ４５ｇ　（０，１９９モル）の１−（４−アセチルアミ
ノフェニル）−２−クロロプロパノンが、４００ｍ１の
ＣＨＣＮ３中に分散される。０．２モルＣ１２が、バブ
リングにより導入される。このことにより黄色の溶液と
なり、この黄色の溶液は蒸発乾固される。この蒸発残渣
のトルエンからの再結晶は２６ｇ（収率：５０％）の１
−（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニル）−２−
クロロプロパノンを与える。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　１１８℃ （ｂ）　ＣＲＬ４１２１９ ２６ｇの１−（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニ
ル）−２−クロロプロパノンが、１００ＬＩｌｌのピロ
リジンおよび２０ｍ１の水からなる混合物中に溶解され
る。この溶液は、約２時間の開運流下において加熱され
、過剰のピロリジンが減圧下に蒸発除去される。オイル
状蒸発残渣は、Ｃ，Ｎ５０　Ｈにより取出され、ＨＣＩ
ガスによって沈殿される。

これは、８ｇ（収率：２４％）のＣＲＬ４１２　］９を
与える 融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　２６０℃ −ピペリジノプロパノンの璽゛ （実施例１７：コード番号　ＣＲＬ４１２６２）３０．
４ｇ　（０，１９モル）の臭素が、微量のＡ　Ｉ　Ｃ６
，の存在下に、３００ｍ１のテトラヒドロフランおよび
３００ｍｌのジエチルエーテルからなる混合物中に３７
ｇ　（０，１９モル）の１−（３−アセチルアミノフェ
ニル）プロパノンを含む溶液中に周囲温度にて２．５時
間の間通過される。この反応媒体は、窒素流により約４
０ｔの温度で脱気され、減圧下で蒸発乾固される。この
蒸発残渣は、酢酸エチルから結晶化することによりネｎ
製されて、２６．５ｇ（収率：５１．６％）の１−（３
−アセチルアミノフェニル）−２−ブロモプロパノンを
与える。

融点Ｕｎｓｔ、　）　＝　１３３℃ （ｂ）　ＣＲＩ−４１２６２ １８，５ｇ　（０，０６８５モル）の１−（３−アセチ
ルアミノフェニル）−２−ブロモプロパノン、６８ｍ１
　（０，６８５モル）のピペリジンおよび４５ｍ１の水
からなる混合物が、周囲温度にて１時間攪拌される。こ
の反応媒体が減圧下において蒸発乾固され、蒸発残渣は
酢酸エチルで取出され、かつ不溶物質は濾過により除去
される。この濾過物は、水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥され、さらに塩化水素−エタノール溶液で処理され
る。生成された沈殿物は、Ｃ２Ｈ，ＯＨ／　ＣＮ３０　
Ｈ混合物（３：５容量比）にて再結晶することにより精
製されて、１５ｇ（収率１０．７％）のＣＲＩ、４１２
６２を与える。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　２４５℃（分解を伴う）−
イソプロビルアミノプロパノンの　゛（実施例１：コー
ド番号　ＣＲＬ４１１５２）（ａｌｌ−（４−アセチル
アミノフェニル）−２−クロロプロパノン ２７ｇのアセトアニリドが、３５℃−４５℃の温度にて
、６７ｇのＡ　Ｉ　ＣＮ、および７６．８ｇの２−クロ
ロプロピオニルクロライド（ｃｌ−ｃ。

−ＣＨＣｌ　−ＣＭ、］からなる混合物中に導入される
。すべてのアセトアニリドが溶解するまで、この混合物
は攪拌される。このようにして得られた反応媒体は、破
砕された水中に注がれ、精製された沈殿物は濾過により
回収され、洗浄物のｐＨが７になるまで水で洗浄され、
かつ乾燥されて３９ｇ（収率８６％）の１−（４−アセ
チルアミノフェニル）−２−クロロプロパノンを与える
。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　１２４℃ （ｂ）　ＣＲＬ４１１５２ このようにして得られた３９ｇの１−（４−アセチルア
ミノフェニル）−２−クロロプロパノンが２００ｍ１の
イソプロピルアミンに熔解される。

生じた反応媒体は６時間の間遠流下で加熱される。

この過剰のイソプロピルアミンは減圧下に蒸発除去され
る。粘性のあるオイル状の蒸発残渣は、２００蒙１の無
水エタノールで取出され、かつ塩化水素はＨ（ｌガス流
により沈殿される。エタノールによる再結晶は、４０ｇ
（収率７０％）のＣＲＴ、４１１５２を与え、これは極
めて水に熔解し易い白色粉末である。

融点−２４０℃ ■ （実施例３：コード番号　ＣＲ１１１１２）（ａｌｌ−
（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニル）−２−ク
ロロプロパノン ４５ｇの１−（４−アセチルアミノフェニル）−２−ク
ロロプロパノンが４００ｍ１のＣＨＣＪ、に分散される
。０．２１のＣｅ２がバブリングにより導入される。生
じた黄色の溶液は蒸発乾固される。

トルエンでの蒸発残渣の再結晶は、２６ｇ（収率５０％
）の１−（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニル）
−２−クロロプロパノンを与える。

融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　１１８℃ （ｂｌ　ＣＲＬ　４１１９２ このようにして得られた２６ｇの１−（４−アセチルア
ミノ−３・−クロロフェニル）−２−クロロプロパノン
が、１５０ｍ１のイソプロピルアミンに？８解される。

この溶液は、４時間の間遠流下において加熱され、かつ
過剰のイソプロピルアミンが減圧下に蒸発除去される。

この蒸発残渣はオイル状であるが、エタノールにより取
出され、かつ塩化水素がＨＣｌガス流により沈殿される
。

これば、９．６ｇ（収率１５％）のＣＲ１１１１９２を
与える。

融点＝２６０℃ この発明による化合物について行なわれた試験結果が、
以下に要約される。

次に記載する神経精神薬理学的試験では、蒸留水溶液（
ｐＨ６）でのＣＲＬ４１２２４が、オスのマウスに対し
て２０ｍ１／ｋｇおよび５＋＋＋Ｉ／ｋｇの量を腹腔内
投与される。

土−［ オスのマウスでは、腹腔内吸収によるＬＤ−０（最大非
致死量）は２５６＋ｎｇ／ｋｇより大き（，５１２ｍｇ
／ｋｇより小さい。

コ片到肱枢」でｌｄ聞ル ３匹の動物からなるグループが、ＣＲｒ、４１２２４の
投与前、ならびに投与後０．２５時間、０゜５時間、１
時間、２時間、３時間および２４時間後に観察される。

次の観察が行なわれる：（１）マウスにおいて ２および８ｍｇ／ｋｇの投与量では、行動、反応性およ
び瞳孔径の変化、ならびに直腸温度、全ての項目が蒸留
水のみを吸収した対照グループのそれと実質的に比較さ
れ得る。

３２ｍｇ／ｋｇの投与量では、３時間の間の興奮、２お
よび３時間の間続く雷同症、２および３時間の間の接触
に対する反応ならびに筋肉の緊張の増大。

１２８ｍｇ／ｋＨの投与量では、３時間の興奮、２およ
び３時間の間続く雷同症、２４時間の間の接触および筋
肉の緊張に対する反応の増大、２および３時間の間の過
温症（＋０．９℃）、ならびに３時間の間の緩やかな散
瞳。

望二二Ｌｚ」（ＪＬにＸ□ １ｍｇ／ｋｇの投与量では、ＣＲＬ４１２２４の投与０
．５時間後に現われる、わずかの散瞳、４ｍｇ／ｋｇの
投与量では、２時間続く散瞳、１６ｍｇ／ｋｇの投与量
では、３時間の雷同症、および３時間続く散瞳、 ６４ｍｇ／にｇの投与量では、１時間の興奮、３”間の
雷同症、１時間の起毛、３時間の接触および筋肉の緊張
に対する反応の増加、３時間の間の過温症（＋１．５℃
）、ならびに３時間の間のｆｉｌｌ童。

６匹のマウスから成る群が、１ま娼ま１６ｍｆＸ／ｋｇ
のアポモルフインの皮下注入のＱ　、５　Ｒｆｆｊ１ｎ
ｉｔ４こＣＲＬ４１２２４を吸収する。８ｍｇ／ｋｇの
投与量、３２ｍｇ／ｋｇの投与量ならびに１２８ｍｇ／
ｋｇの投与量において、正向行動おらび常同症的行りｊ
を変イヒさせることなく、アポモルフインＧこより引起
こされる過温症に抗することが認められる。

図−立り工校並公工 ＣＲＬ４．１２２４は、アポモルフイン０．５ｍｇ／ｋ
ｇの皮下注入の０．５時間前Ｇこ６匹のう・ントの群に
吸収される。１６ｍｇ／ｋｇの投与量、特に６４ｍｇ／
ｋｇノ投与量では、ＣＲＬ４１２２４が゛ｚ；モルフイ
ンにより引き起こされる雷同症の相剰作用を引き起こす
。

■、ンフエ　ミンとのＵ亙詐且 ６匹のラットから成る群に、ＣＲＬ４１２２４の吸収の
３０分後に、アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）が、腹腔
内に注入される。１６ｍｇ／に一投与量では、特に６４
ｍｇ／ｋｇの投与量では、ＣＲＬ４１２２４が、アンフ
ェタミンより引き起こされる雷同症の相刺作用を引き起
こすことがわかる。

Ｎ、レセルピンとの　互乍ｌ レセルピン２．５■／　ｋｇをｌｌ！腔内に注入して４
時間後に、６匹のマウスから成るグループＲＬ４１２２
４を与える。

２■／ｋｇの投与量から、ＣＲＬ４１２２４が、レセル
ピンより引き起こされた過温症に拮抗することがわかる
。この拮抗作用は、３２ｍｇ／ｋｇおよび１２８■／ｋ
ｇの投与量に対して意味を持ち、１２Ｂ■／　ｋｇの投
与量では、ＣＲＬ４１２２４しま、レセルピンにより引
き起こされる上眼瞼下垂の程度を減じる。

■．オキソ　レモ１ンとの　ー オキソトレモリン０．５■／ｋｇの腹腔内注入の０、５
時間前に、６匹のマウスから成るり゛ルーフ。

にＣＲＬ４１２２４が投与される。

但−瓜度会皇作里 ２ｍｇ／ｋｇおよび８＋＋＋＋ｙ／ｋｉｒの投与量、特
Ｇこ３２１■／ｋｇおよび１２８■／　ｋｇの投与量Ｇ
こお（１）で、ＣＲＬ４１２２４は、オキソトレモリン
の過温１乍ＪＴＩ　Ｌこ拮抗することが解る。

盗−奏ｉえ会血作朋 ８　Ｉｌ１ｇ／　ｋｇおよび３２■／ｋｇの投与量では
、特Ｇこ１２８■／ｋｇの投与量では、Ｃ　Ｒ　Ｔ．、
　４　１　２　２　４番、）、明らかにオキソトレモリ
ンにより引き起こされ５六−ふるえの程度を減じること
が分かる。

週−床朋コＪ受ｆｆｌｉ訃怒閃咀 現実に、ＣＲＬ４１’２２４が、オキ゛ノトレモ１．１
ンにより引き起こされた末梢コリン性刺激の徴（１５ｉ
に変化を与えないことが認められろ。

この試験は、ＣＲＬ４１２２４の投与後３０分後に、１
０匹のマウスから成るグループ行われる。

１２８■／　ｋｇの投与量では、強打された数の増大を
引き起こし、主たる運動の不能を招き、痙彎発現効果を
悪化せず、かつ電気ショックの致死効果を変化させない
ことが解る。

■、　・　゛　への ＣＲＬ４１２２４を投与されて０．５時間後に、マウス
（投与は６匹：対照動物は１２匹）は、アクチメーター
内に配置され、そこでは後等の固有運動性が３０分の間
記録される。

８■／ｋｉｒ、特に３２■／ｋｇおよび１２８■／ｋｓ
ｒの投与量では、−ｃＲＬ４１２２４がマウスの自発的
運動活性を増加することが認められる。

■　グループ日の　へのＶ里 不透明な仕切りにより分割されたケージ内の２個の半領
域に、３週間の間、３匹のマウスから成るグループが居
住した後、ＣＲＬ４１２２４を投与される。半時間後、
仕切りを取り去ることによって、２グループは一緒にさ
れ、１０分間に発生した喧嘩の数が記録される。この試
験の半分は通常のマウス（ＮＭＲＴ、Ｃ，Ｅ、Ｒ，１月
）により行われ、他の半分は、ＮＭＲ［（Ｉｆｆａ　Ｃ
ｒｅｄｏ）マウスについて行われる。

１２８■／ｋｇの投与量では、ＣＲＬ４１２２４は喧嘩
の数を減らすことが分かる １８時間の間アクチメータ内で居住した後、マウス（投
与は６匹、対照動物は１２匹）がＣＲＬ４１２２４を受
け入れる。彼等は、それぞれのエンクロージャーに直ち
に戻り、かつ半時間後、その固有運動性が３０分の間記
録される。

３２■／ｋｇおよび１２８−■／ｋｔｒの投与量では、
ＣＲＬ４１２２４が、それぞれのエンクロージャーに慣
れたマウスの運動活性における明瞭な回復をもたらすこ
とが認められる。

（２）　に　°　じ゛　る　゛　ｔ ＣＲＬ４１２２４を受け入れた後、半時間後に、（投与
は１０匹、対照動物は２０匹の）マウスが、急性低比重
性酸素欠乏症〔９０秒間の６００ｍＨｇ（即ち約８　Ｘ
　１０’Ｐ　ａ　）の減圧：４５秒間の真空の解放〕に
さらされ、次にアクチメータ内に置かれ、そこでは彼等
の固有運動性が１０分間記録される。

８■／ｋｇ、３２■／ｋｇおよび特に１２８■／ｋｇの
投与量では、ＣＲＬ４１２２４は、減圧されたエンクロ
ージャー内での短い期間、その運動性が抑圧されたマウ
スにおける運動回復の明らかな改善をもたらすことが認
められる。

旦−１Ｌ肛隨聚欠乏症 １０匹のマウスから成るグループが、３２■／ｋｇのト
リエトヨウ化ガラミン（標準クラーレ作用薬）の腹腔内
投与の半時間前にＣＲＬ４１２２４を受け入れる。

ＣＲＬ４１２２４は、クラーレ作用薬により引き起こさ
れる窒息剤酸素欠乏症に続き生じる痙彎および死に致る
までの時間を変化させないことが認められる。

リエノくルビ　−ルとの ＣＲＬ４１２２４の投与半時間後に、１０匹のマウスか
ら成るグループが、バルビツール（２２０■／ｋｇ）の
腹腔内注入を受ける。

２■／ｋｇの投与量において、ＣＲＬ４１２２４がバル
ビツールににより引き起こされる眠りの期間を短縮する
こと（全拮抗作用は、３２■／　ｋｇで得られるが）が
解る。

ｘ■■、「′−・色　」への ＣＲＬ４１２２４を受け入れた半時間後、６匹のマウス
から成るグループが、６ｃＴ１１の高さまで水を充たさ
れたビーカー内に置かれる。浸漬に続き、２分および６
分の問罪可動性の全期間が記録される。

８ｍｇ／ｋｇならびに特に３２ｍｇ／ｋｇおよび１２８
■／　ｋｇの投与量では、ＣＲＬ４１２２４は、強制的
に浸されてきたマウスの非可動性期間を減じることが認
められる。

Ｕ月呈Ｊｍ− 上記の神経精神薬理学的試験全体は、ＣＲＬ４１２２４
が以下の効果を有することを示す。

ＪＬＭＶ’１Ｍ　：アポモルフイン、レセルピンまたは
オキソトレモリンにより引き起こされる過温症への拮抗
作用ならびに非移動性もしくは「絶望」の期間の短縮。

！ＡＪｕＪＪ！Ｌ：マウスにおける興奮、マウスおよび
ラットにおける雷同症的運動の存在、アポモルフインお
よびアンフェタミンにより引き起こされる雷同症の相剰
作用、運動能の増大、減圧されたエンクロージャー内で
短い期間その固有運動性が抑圧されてきたマウスにおけ
る運動回復の改善、エンクロージャーに慣れたマウスの
運動活力の明らかな回復、ならびに、 −ＩＬ　＋？二１」シナ１しηＰｌ炊毘Ｊｌ　ニレセル
ピンにより引き起こされる散瞳および上眼瞼下垂に対す
る拮抗作用。

上記より、ＣＲＬ４１２２４がＣＮＳへの抗抑制剤とし
て機能することが解る。抗抑制効果は、同投与量では、
明らかな刺激成分に関連される。

ＢＣＲＬ　−’　の　９ 皿を玉に敗 ＣＲＬ４１２１９の神経精神薬理学的研究は、ＣＲＬ４
１２２４について上記されたように行われた。この結果
が以下に与えられる。

オスのマウスへの腹腔内投与により、Ｌｒ）−３０（試
験された動物の３０％が死に敗る投与量）は、１２８■
／ｋｇの大きさであり、ＬＤ−５０は約２００Ｑｒ／に
ぎの大きさである。

要約すれば、ＣＲＬ４１２１９は下記の作用により特徴
づけられる面を有する。

貝１作里： マウスにおいて： 反応亢進を伴う興奮、 機能亢進、自発的運動能の増加、エンクロージャーへ慣
れた後の運動能の回復、低酸素攻撃後の運動回復の改善
、および４プレート試験で強打を与えられた数の増大、 雷同症の遅い発現、 バルビツールにより引き起こされる眠りへの拮抗作用。

ラットにおいて： 興奮（反応亢進を伴う） アポモルフインおよびアンフェタミンにより引き起こさ
れる雷同症的運動の存在および雷同症の相刺作用。

撫舶町Ｙ里： アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトレモリンに
より引き起こされろ過温症への拮抗作用、非移動性ある
いはいわゆる「絶望」の減少、ならびに、 胴α−アドレナリン用゛を　る　ニ レセルピンにより引き起こされる上眼瞼下垂への拮抗作
用、 散瞳、 オキソトレモリンにより引き起こされる、ふるえへの拮
作用、 さらに、ＣＲＬ４１２１９は、痙彎発現剤の作用に好ま
しく、すなわちこれに相剰的に作用するように思える（
電気ショックの致死効果の悪化、窒息剤酸素欠乏症に続
き起こる痙彎および死に敗るまでの時間の短縮）。

これらの効果全体は、ＣＲＬ４１２１９が抗抑制作用、
刺激作用および覚醒作用を有する物質であることを示す
。

ＣＲＬ４１２２Ｑの神経精神薬理学的実験は、ＣＲＬ４
１２２４についての上記された手順にしたがって行われ
た。

土−産性 オスのマウスに対する腹腔内投与においては、ＣＲＬ４
１２２０は下記のＬ　Ｄ　−０、ＬＤ−３０およびＬＤ
−５０を有する： ＬＤ−０：１２８■／ｋｇより大 ｔ、ｎ−３ｏ：約２５０■／　ｋｇの大きさｔ、ｏ−５
ｏ：約５００■／ｋｇの大きさＩＴ、　（、ＮＳへの ＣＲＬ４１２２０は、抗抑制作用および興奮作用を有す
る。

■、／ゝｍへの・ ネンブタールで麻酔された（平均重量：１３゜８　ｋｇ
の）４匹の犬が、十二指腸内投与により５、ＣＲＬ　４
１２２０を連続的にＯ，１■／ｋｇＳＯ，５■／　ｋｇ
、１■／ｋｇ、　２．５■／　ｋｇ、　５　ｍｇ／　ｋ
ｇｓおよび１０■／　ｋｇ投与される。血圧、心拍、大
腿動脈の血流速度、を椎動脈の血流速度ならびに直腸温
度および／または皮膚温度が測定され、皮膚および胆汁
（胆汁は、のう胞管を結紮した後胆管にカラーチルを挿
入して回収される）の色が観察される。

十二指腸内投与されると、ＣＲＬ４１２２０は、下記の
作用を果たすことが解る。

０．５■／　ｋｇの投与からを椎動物の流速、１■／ｋ
ｇの投与で大腿動脈゛の流速ならびに２．５■／ｋｇで
心拍数を増大させ、　□ １０■／　ｋｇの投与では血圧低下作用を有し、４匹の
犬において呼吸刺激を招き、 直腸温度および皮膚温度を高める。

蓄積投与量１９．１　ｍｇ／　ｋｇニおけるＣＲＬ４１
２２０の十二指腸内投与を試験されたイソプレナリンの
作用は、心拍数に関しては変わらず、かつ拡張期血圧に
関しては若干変化する。すなわち、１０μｇ／ｋｇのイ
ソプレナリンを投与した場合、１１２＋ｗ／Ｈｇ　（す
なわち約１．４９Ｘ１０Ｐａ）が、対照動物における１
　５８　ｗｍｌｌｇ　（すなわち約２゜ｌＸ１０Ｐａ）
に対して４７　＋ｎ１１ｇ　（すなワチ約６゜２６Ｘ１
０Ｐａ）に変化し、かつ心拍数は、対照動物において１
７５拍／分から２８０拍／分に変わり、２２１拍／分か
ら２７５拍／分に変化する（この試験において用いられ
る犬は、対照動物としても用いられる）。

ノルアドレナンより引き起こされるＷ１目Ｉｎｍ荒が軽
減される。すなわち、ノルアドレナリン２ｔ１ｇ／　ｋ
ｇを投与した場合、収縮期血圧は、対照動物にａ）から
３２３　ｍＨｇ　（すなわち約４．．３Ｘ１０１）ａ）
に変化するのにもかかわらず、ＣＲＬ４１２２０の十二
指腸内投与では２０２ｍｍ＋）Ｉｇ　（すなわち約２．
６９Ｘ１０Ｐａ）から２７２　ｍｍ１１ｇ　（ずな才）
ち約３．６２ｘｌ　０Ｐａ）へ変化する。

要約すれば、ＣＲＬ４１２２０は、血圧隆下剤として作
用する（拡張期血圧における低下により生じる血圧降下
作用）。この試験終了時に１■／に、のプロピルアルコ
ールの注入により全てのＣＲＬ４１２２０の作用が抑圧
されるので、この生成物は、β−アドレナリン性レセプ
タを興奮させることにより心臓血管系に作用するものと
考えられる。

ｙ−免疫３］月１賢 Ｉｍｍｕｎｏ１ｏｇｙ第１４巻第５９９−６０１頁（１
９６８）に記載された「細胞を形成する単一の抗体を検
出するための結晶板試験における一層の改良」と題され
るエイ・ジェイ・カニンガム（Ａ、Ｊ。

ＣＵＮＮＩ　ＮＧＨＡＭ）らの技術による熔解領域を形
成する改良についての試験、ならびに国立ガン研究所ジ
ャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏ
ｎａｌＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）第５１巻第
５号、第１６６９−１６７６頁（１９７３）に記載の「
羊赤血球に対する応答のＴ３ＣＧＩＩ変性による免疫相
剰作用」と題される論文におけるティ・イー・ミラー（
Ｔ。

Ｅ、ＭＩＬＬＥＲ）らの技術による羊の赤血球について
の遅れた感作性過度の強度の測定は、ＣＲＬ４１２２０
の免疫変成興奮能を表わすことを可能とした。

ｖ、？ｉｕ１友狼 次に記載する実験成績により、ＣＲＬ４１２２０が、マ
ウスにおける唯一のガン研究において活性であることが
示された。

！８）動物：血縁のメスのマウス（Ｃｓ７　Ｂ　Ｌ６　
）（ｂ）感染細胞−動物の背中に皮下注入された１０個
の細胞 （Ｃ）週２度にわたるｉ！瘍の測定における腫瘍の成長
を観察すること。

（ｄ）ボーインの固定液における死んだ動物の肺の固定
後の肺転移の評価。

これらの操作条件下において、用いられたＣＲＬ４１２
２０自信は不活性であると思われるが、一方、１００■
／ｋｇの投与量においてシクロフォスホアミド（標準抗
癌剤）が処理された動物の生存を改善することはないが
、肺への転移の数を減らし、かつ腫瘍の拡がるのを若干
軽減させ、他方、１５０■／　ｋｇの投与量では、感染
性細胞の投与により開始されたプロセスに明瞭に抗する
（６匹の動物の内、２匹生存）。

同一の手法を用いて、シクロフォスホアミド１５０■／
　ｋｇとＣＲＬ４１２２０との組み合わせは、下記の第
２表に記載された結果を与える。

立−蕩床拭験 （ゼラチンカプセルまたはタブレット当たり）２５０な
いし５００ｍｇの投与量で人に経口投与されたＣＲＬ４
１２２０は、循環性疾病を伴い、かつ例えば、回帰性ヘ
ルペス、リウマチ性多発関節炎および麻疹の強い形態の
ような不十分な免疫反応を有する患者の処置において良
好な結果を与える。

ＣＲＬ４１２３２の神経精神薬理学的試験が、ＣＲＬ４
１２２４についての上記のような手法に従って行なわれ
た。

土−毒性 第２表 オスのマウスに腹腔内投与されると、ＣＲＬ　４１２３
２は、１２８ｍ／ｋｇより大きなＬＤ−０および約２５
０■／　ｋｇの大きさのＬＤ−３０を示す。

ｎ、ｃ半影さｑ作置 要約すると、ＣＲＬ４１２３２は下記の作用を有する。

Ｍ　抑１１Ｊ咀：アボモルフィン、レセルピンおよびオ
キソトレモリンにより引き起こされた過温症、ならびに
非移動性および「絶望」の期間の短縮。

興奮在朋：マウスにおける興奮、マウスおよびラットに
おける雷同症的運動の存在、アポモルフインおよびアン
フェタミンにより引き起こされる雷同症の相刺作用、運
動能の増大、減圧エンクロージャｉ内での短い期間続く
、その固有運動性が抑圧されてきたマウスにおける運動
の回復の改善、ならびにエンクロージャーに慣れたマウ
スの運動活性の回復。

末梢α−アドレナ１ン生　ニレセルピンにより引き起こ
される散瞳、眼球突出および上眼瞼下垂の拮抗作用。

ＣＲＴ、４１２３２は、全体としてＣＮＳに対する興奮
剤および抗抑制剤として機能する。

ＣＲＬ４１２３６の神経精神薬理学実験が、ＣＲＬ４１
２２４について上で与えられた手法に従って行われた。

上−毒性 オスのマウスに腹腔内投与されると、ＣＲＬ　４１２３
６は、２５６■／ｋｇより大きいＬＤ−〇、および約５
００■／ｋｇの大きさのＬＤ−−３０を示す。

Ｉｌ、ＣＮＳ八例へ 要約すると、ＣＲＬ４１２３６は下記の作用を有する。

Ｊｄ’［Ｉ　ｉｌｉ！Ｉｌｌ　：アポモルフイン、レセ
ルピンおよびオキソトレモリンにより引き起こされろ過
温症への拮抗作用、ならびに非移動性もしくは「絶望」
の軽減。

ｍ：反応亢進を伴うが雷同症的運動の存在しない興奮、
機能亢進（自発的固有運動性の増大、ならびにエンクロ
ージャーへ慣れた後の運動活性の増大）、低酸素攻撃後
の運動回復の改善、４プレートテストにおいて強打され
た数の緩やかな増加、アポモルフインおよびアンフェタ
ミンにより引き起こされる雷同症の相剰作用、ならびに
バルビツールにより引き起こされる眠りへの１１抗作用
。

末」肖α−アドレナ旦■ニレセルピンにより引き起こさ
れる上眼瞼下垂への拮抗作用および散瞳。

のみならず、ＣＲＬ４１２３６は、電気ショックの致死
効果を悪化させると思われる。

結局、ＣＲＬ４１２３６は、興奮作用および覚醒作用を
有する抗抑制剤としてふるまう。

ＣＲＬ４１２２４の試験について上記された手法に従い
、次の特性が観察された。

］髪： オスのマウスに腹腔内投与されると、Ｃｒ２　Ｌ　４１
２４０は２５６■／　ｋｇより大きなＬ　Ｄ−Ｑを示す
。

Ｉｔ、ＣＮＳへの作用 要約すると、ＣＲＬ４１２４０は下記の作用を有する。

ｒ−朋＝アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトレ
モリンにより引き起こされた過温症の拮抗作用、非移動
性または「絶望」期間の短縮（この短縮は、多分、興奮
成分に関連づけられる）。

臂およびｌ　：マウスおよびラットにおける雷同症運動
ならびにアポモルフインおよびアンフェタミンにより引
き起こされる雷同症の相剰作用による興奮、運動活性の
増加、減圧エンクロージャー内での短い期間続く、その
固有運動性が抑圧されてきたマウスにおける運動回復の
改善、エンクロージャーに慣れたマウスの活力の回復、
ならびにバルビツールにより引き起こされた眠りの極め
て明瞭な拮抗作用。

α−′し　１ン　ニレセルビンによ り引き起こされた散瞳、眼球突出および上眼瞼下垂への
拮抗作用。

商投与Ｉ−で４す友鹿１」Ｌ肪：電気シヨツクの痙彎作
用への拮抗作用および酸素欠乏性痙彎が生じるのに要す
る時間の増大。

したがって、ＣＲＬ４１２４０は、ＣＮＳに対して抗抑
制剤および興奮剤としてふるまうことになる。

ＣＲＬ４１２４２の神経精神薬理学的試験は、注入され
るべきＣＲＬ４１２４２の水溶液のｐＨが下記の第３表
に示すように濃度の関数として変化することを除いては
、上述のＣＲＬ４１２２４についての手法に従って行わ
れた。

土−毒且 オスのマウスに腹腔内投与されたとき、ＣＲＬ４１２４
２は、２５６■／ｋｇより大きいＬＤ−０、および約５
００■／ｋｇの大きさのＬＤ−６０を示す。

第３表 ＣＲＬ４１２４２の濃度の関数としての注入される水溶
液のｐＨ 要約すると、ＣＲＬ４１２４２は高投与量では下記の作
用を有する。

Ｕ作置（下記により発現される）： ０反応性の低下およびマウスでの過温症による鎮静。

０自発的固有運動性およびマウスでの４プレート試験で
強打された数の減少によるもの。

０マウスにおけるグループ間攻撃の減少。

Ｏマウスでのバルビツールにより引き起こされた眠りの
期間延長。

Ｏ窒息酸素欠乏症に続いて痙彎および死が起きるのに要
する時間の増大。

Ｍｔｎｌ制詐月−（下記により発現される）：Ｏオキソ
トレモリンにより引き起こされろ過温症への極めて緩や
かな拮抗作用。

Ｏ強制的に浸漬されていたマウスの非移動性期間の若干
の短縮。

また、ＣＲＬ４１２４２は、低投与量にて極めておだや
かな興奮作用も有する。

見−逸遺ヱ前札狡 ＣＲＬ４１２４２は、免疫刺激物質として特に価値を有
することが示された。

ＴＶ、ＣＲＩ−４１２４５（−・施剖」」Ｊどし葭宵）
ＣＲＬ４１２４５の神経精神薬理学的実験は、ＣＲＬ４
Ｌ２２４について上記された手法に従って実施された。

土−毒性 オスのマウスに腹腔内投与されたとき、ＣＲＬ４１２４
５は、２５６■／ｋｇより高いＬ　Ｄ　−０および５１
２■／ｋｇより低く、もしくは等しいＬＤ−１００を示
す。

０アポモルフイン、レセルピンおよびオキソトレモリン
により引き起こされた過温症の拮抗作用。

０強制的に浸漬されていたマウスの非移動性期間の短縮
（多分、興奮成分に関連づけられる。）。

および−作用： ０マウスおよびラットにおける反応亢進による興奮。

０エンクロージヤーに慣れたマウスの運動活力の回復に
よるマウスの自発的運動活力の増大、急性酸素欠乏症に
さらされたマウスにおける運動回復の改善。

０マウスでの４プレートテストにおいて強打された数の
増大。

Ｏバルビツールにより引き起こされた眠りの期間の短縮
。

０マうスおよびラットにおける常開症運動の存在、なら
びにラットにおけるアポモルフインおよびアンフェタミ
ンにより引き起こされた雷同症の相剰作用。

末穐隻二ヱ尤と±斐Ｚ札見奮： ０マウスおよびラットにおける起毛。

０ラツトにおける散瞳。

０マウスにおいてレセルピンにより引き起こされた上眼
瞼下垂の軽減。

のみならず、ＣＲＬ４１２４５は次の作用を示す。

０高投与量での電気ショックの痙彎効果に対する全拮抗
作用。

０高投与量でのオキソトレモリンによるふるえの程度の
軽減。

０グル一プ間攻撃の低下。

結論として、ＣＲＬ４１２４５は、強力な興奮成分を有
する抗抑制剤としてふるまう。

ＣＲ’Ｌ４１２５４の神経精神薬理学的試験が、ＣＲＬ
４１２２４について上記された手法により行われた。

高投与量では、ＣＲＬ４１２５４は、穏やかな抗抑制作
用（アポモルフインおよびオキソトレモリンにより引き
起こされた過温症への拮抗作用−しかし、レセルピンに
よっては過温症への拮抗作用は生じない）ならびに弱い
興奮作用（第１に、バルビツールにより引き起こされる
眠りの期間の短縮、第２にエンクロージャーに慣れたマ
ウスの運動活力の緩やかな回復）。

Ｌ２１１Ｌ眞性ｌ− １■／ｋｇの投与量では、ＣＲＬ４１２５４は、羊の赤
血球による免疫を行った後溶解領域を形成するセルにつ
いての試験（ｒＰＦｃＩｇＭＪテスト）によれば統計的
に意味のある免疫興奮活性を有する。この試験方法は、
免疫学（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）第１４＠第５９９−６
０１頁（１９６８年）にエイ・ジェイ・カニンガム（Ａ
、Ｊ、ＣＵＮＮＩＮ−ＧＨＡＭ）等により述べられてい
るものである。

また、１０ないし１００ｗ／ｋｇの経口投与量では、テ
ィ・イー・ミラー（Ｔ、Ｅ、ＭＩＬＬＥＲ）等により、
国立癌研究会ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　ＮａｔＩｏｎａＩ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕ
ｔｅ）第５１巻く第５号）、第１６６９−１６７６頁（
１９７３）に述べられた、羊の赤血球についての遅延さ
れた感作性温度の強度についての測定によれば、統計的
に意味のある免疫興奮活性を有する。

ＣＲＬ４１２６２は、ＣＮＳに対する抗抑制作用および
興奮作用を有する。上述したＰＦＣＩｇＭ試験によれば
０．１■／ｋｇ、１０■／　ｋｇおよび１００■／　ｋ
ｇの投与量において免疫興奮活性を有するので、ならび
に羊の赤血球についての遅延感作性温度の強度の上記測
定によれば、経口投与された１０および１００■／ｋｇ
において免疫興奮活性を有するので、免疫製造剤として
特に価（ｉ＋’ｊのあるものであることが示された。

ＣＲＬ４１２４７についての神経精神薬理学的研究は、
ＣＲＬ４１２２４について上記した手法により行われ、
試験されるべきＣＲＬ４１２，１７は、蒸留水に溶かし
たｐＨ４，５−５，５の溶液である。

上−４１ オスのマウスに腹腔内投与された時、ＣＲＴ、、　４１
２４７は５１２■／　ｋｇより大きな■、Ｄ＝０を示し
、約１０００■／　ｋｇの値のＬＤ−６０を示す。

ＩＴ　ＣＮＳへの　− 高投与量外に限れば、ＣＲＬ４１２４７は、アポモルフ
インおよびオキソトレモリンにより引き起こされろ過温
症に対する緩やかな拮抗作用（しかしながら、レセルピ
ンにより引き起こされる過温症に対しては拮抗作用は存
在しない）、ならびに強制的に水につけられたマウスの
非移動性期間の短縮により発現される弱い坑Ｉ刊１作囲
−１ならびにエンクロージャーに習慣づけられた後、か
つ急性酸素欠乏症の後にマウスの運動活性における増大
により発現される具１作置を有する。

また、高投与量では、ＣＲＬ４１２４７は、（２５６ｍ
ｇ／ｋｇのＣＲＬ４１２４７の腹腔内投与後３０分後に
−３，３℃の）過温症を生み出し、電気ショックの致死
効果の低減ならびにアンフェタミンにより引き起こされ
る雷同症の相剰作用を生み出すことが認められる。

見−免疫ヱ悠牲Ｉ ＣＲＬ４１２４７は、ティ・イー・ミラー（Ｔ。

Ｅ、ＭＩＬＬＥＲ）等の上述した技術による細胞活性を
刺激することが認められる。

Ｌ、　＋１−５の　に　るーｙ 腹腹腔膜投与れたとき、この発明によるＣ　ＲＬ４１１
５２　（実施例１）、ＣＲＬ４１１７７　（実施例２）
　、ＣＲＬ４１１９２　（実施例３）、ＣＲＬ４１２１
２　（実施例４）およびＣＲＬ４１２１７　（実施例５
）は、全て次の作用を有する。

＋１．１　以下のように表される興奮作用：マウスにお
ける反応交信を伴う興奮 マウスにおける自発的運動の増加、 エンクロージャーに慣れたマウスの運動活性の回復、 急性酸素欠乏症後のマウスの運動回復の改善、ラットに
おける雷同症的運動、 バルビクールにより引き起こされる睡眠に対する拮抗作
用、ならびに、 マポモルフィンあるいはアンフェタミンにより引き起こ
される常同症相剰作用。

（２）以下のようにあられされる抗抑制作用：アポモル
フイン、オキソトレモリンあるいはレセルピンにより引
き起こされる過温症に対する拮抗作用、ならびに、 非移動性あるいはいわゆる「絶望」の減少。

（３）よだれ症及び眼球突出のようなα−アドレナリン
性興奮の他の徴候は存在しないが、末梢アドレナリン性
興奮（特に散瞳、レセルピンにより引き起こされる上眼
瞼下垂への拮抗作用およびオキソトレモリンにより引き
起こされるふるえへの拮抗作用）の反映する作用。

ＣＲＬ４１１５２、ＣＲＬ４１１７７、ＣＲＬ４１１９
２、ＣＲＬ　４．１２１２およびＣＲＬ４１２１７は、
全て次の事実によりアンフェタミンと異なるものである
。すなわ−ち、これらが、フラットにおいて引き起こす
雷同性運動は、アルファーメチルチロシンの予め行う注
入により抑圧されないという事実である（このアルファ
ーメチルチロシンは、カテコールアミンの合成を阻害す
る標準物質であり、この環境は、アンフェタミンにより
引き起こされる常開症の発現を阻止する）。

のみならず、ＣＲＬ４１１９２およびアンフェタミンと
は対照的に、ＣＲＬ４１１５２、ＣＲＬ４１１７７、Ｃ
ＲＬ４１２１２およびＣＲＴ、４１２１７ば、孤立化さ
れたマウスに比べられるグループ化されたマウスに対し
ての毒性を増加さ・ｌない。

最後に、ＣＲＬ４１１５２、ＣＲＬ４１１９２およびＣ
ＲＬ４１２１２は、電気ショックにより特に引き起こさ
れる痙彎に対して抗痙中作用を有するが、ＣＲＬ４１１
７？およびＣＲＴ、４１２１７は、電気シロツクによる
痙彎効果を相開する。

さらに、ＣＲＬ４．１１７７は、（蒸留水に熔かされた
溶液にて２０ｍ１／ｋｇの容量で）オスのマウスに投与
された時、（１）自発的運動性への作用、および（２）
バルビタールとの相互作用が、腹腔内投与の場合よりも
大きくなることが認められる。

臨床試験では、ＣＲＬ４１１５２は、１０当たり２回の
投与量の割合いで、５■の活性成分をそれぞれ含む、錠
剤またはゼラチンカプセルの形態で、ヒトにおける抗抑
制のための優れた薬品であることが示された。ならびに
ＣＲＬ４１１７７は、１日当たり２ないし３錠剤または
ゼラチンカプセルの割合いで、それぞれが２■の活性成
分を含む錠剤またはゼラチンカプセルの形態で優れた抗
抑制薬品であることが示された。

出願人　ソシエテ　アノニム　デイトウラボラトワル　
エル　ラフオン 代理人　弁理士　樋口　豊治 弁理士　植木　久− 他２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式Ａ　ｒ−Ｃｏ−ＣＨ（ＣＨ，）　−ＮＲ，Ｒ２
   （１）で表わされる化合物および該化合物の塩からなる
   群から選択され、該式において、Ｒ１は、ｃ、−ｃ４ア
   ルキル基またはＣ８−５シクロアルキル基を示し、 Ｒ２は、水素原子またはＣ，−０４アルキル基を示し、 Ｒ１およびＲ２は共になって、自身が結合される窒素原
   子と、（ｉ）Ｎ、０およびＳから特に選択される第２の
   異種原子を含むことができ、かつ（ｉｔ）ｉｔ換される
   ことのある、５ないし７員のＮ複素環が基を形成するこ
   とができ、前記複素環基ＮＲ，Ｒ２はピロリジノ基、モ
   ルフォリノ基、チオモルフォリノ基、ピペリジノ基、ヘ
   キサメチレンイミノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペ
   ラジノ基、４−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基
   、４−フェニルピペラジノ基および４−（ｐ−クロｌ＝
   １フェニル）ピペラジノ基から特に選択されるものであ
   り、かつＡｒ−は、次式 で表わされるアセチルアミノフェニル基をボし、式中、
   ＸはＣＨ，Ｃ０ＮＨ，ＹおよびＺは同一でもよく異なる
   ものでもよく、各々が水素もしくはハロゲン原子を示す
   、１−（アセチルアミノフェニル）−２−アミノプロパ
   ノン誘導体。 （２）上記Ａｒは、４−アセチルアミノフェニル基、４
   −アセチルアミノ−３−クロロフェニル基、４−アセチ
   ルアミノ−３，５−ジクロロフェニル基、３−アセチル
   アミノフェニル基、または３−アセチルアミノ−４−ク
   ロロフェニル基を示す特許請求の範囲第１項記載の１−
   （アセチルアミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘
   導体。 （３）１−（４−アセチルアミノ−３，５−ジクロロフ
   ェニル）−２−イソプロピルアミノプロパノンおよびそ
   の塩からなる群がら選択される特許請求の範囲第１項記
   載の１−（アセチルアミノフェニル）−２−アミノプロ
   パノン誘導体。 （４）１−　（４−アセチルアミノフェニル）−２−エ
   チルアミノプロパノンおよびその塩からなる群から選択
   される特許請求の範囲第１項記ｆｌａの１−（アセチル
   アミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体。 （５）１−　（４−アセチルアミノフェニル）−２＝ピ
   ペリジノプロパノンおよびその塩からなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の１−（アセチルアミノ
   フェニル）−２−アミノプロパノン誘導体。 （６）１−　（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニ
   ル）−２−ピロリジノプロパノンおよびその塩からなる
   群から選択される特許請求の範囲第１項記載の１−（ア
   セチルアミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体
   。 （７）１−　（３−アセチルアミノフェニル）−２−ピ
   ペリジノプロパノンおよびその塩からなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の１−（アセチルアミノ
   フェニル）−２−アミノプロパノン誘導体。 （８）１−　（４−アセチルアミノフェニル）−２−イ
   ソプロピルアミノプロパノンおよびその塩からなる群か
   ら選択される特許請求の範囲第１項記載の１−（アセチ
   ルアミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体。 （９）１−　（４−アセチルアミノフェニル）−２−第
   ３級−ブチルアミノプロパノンおよびその塩からなる群
   から選択される特許請求の範囲第１項記載の１−（アセ
   チルアミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体。 （ｌＯ）生理学的に受容し得る賦形剤と組み合わされ、
   特許請求の範囲第１項に記載された１−（アセチルアミ
   ノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の少なくと
   も１種、またはその非毒性塩の少な（とも１種を含む治
   療用組成物。 （１１）特許請求の範囲第１項記載の１−（アセチルア
   ミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造方
   法であって、 式Ａ　ｒ　ＣＯＣＨ（ＣＲ３）　Ｈａ　ｌ　（Ｉｌｌ　
   ）で示されるハロゲン誘導体（式中、Ａ「は、下記のア
   セチルアミノフェニル基を示し、ここにおいて、ＸはＣ
   Ｍ、Ｃ０ＮＨ，ＹはＨ，Ｆ。 ＣＺもしくはＢｒ、、ＺはＨ，、ＦＳＣｌもしくはＢ　
   ｒ　ｓならびにＨａｌはＣｌもしくはＢｒを示す。）を
   、 弐ＨＮＲ，Ｒ，（ＩＶ） のアミン（式中、Ｒ１はＣ１−０４アルキル基またはｃ
   ａ−ｃ６シクロアルキル基を、Ｒ２は水素原子またはＣ
   ｌ−０４アルキル基を示す。）と、１５℃と該反応媒体
   の還流温度との間の温度にて、少な（とも０．５時間、
   ハロゲン誘導体の１モル当たり１モル以上のアミン■の
   割合で反応させることからなる、１−（アセチルアミノ
   フェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造方法。 （１２、特許請求の範囲第１項記載の１−（アセチルア
   ミノフェニル）−２−アミノプロパノンの製造方法であ
   って、式 で表わされる１−（アミノフェニル）−２−アミノプロ
   パノン誘導体（式中、ＹはＩ−Ｔ、Ｆ。 Ｃ１、もしくはＢｒ５ＺはＨ，Ｆ、　Ｃ７！もしくはＢ
   ｒ５Ｒμよｃ、−Ｃ４アルキル基もしくはＣ３−Ｃ，シ
   クロアルキル基、Ｒ２は水素原子もしくはＣ，−０４ア
   ルキル基を示す。）を、化学量論的条件で過剰でありか
   つハロゲン化アセチルおよび無水酢酸からなる群から選
   択されるアセチル化試剤により、少なくとも２時間、反
   応媒体の還流温度にてアセチル化する、１−（アセチル
   アミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造
   方法。