JPS63258862A - １−［（１，１−ジフェニル）−１−アルケニル］ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

１−［（１，１−ジフェニル）−１−アルケニル］ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物

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JPS63258862A
JPS63258862A JP63089163A JP8916388A JPS63258862A JP S63258862 A JPS63258862 A JP S63258862A JP 63089163 A JP63089163 A JP 63089163A JP 8916388 A JP8916388 A JP 8916388A JP S63258862 A JPS63258862 A JP S63258862A
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LE LAB MERAMU SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−　（（１，１−ジフェニル）−１−アルケ
ニル〕ヒ堅うジン誘導体に関するものである。又本発明
はこれら誘導体の薬理的に許容される塩に関するもので
ある。更に又本発明はそれらの製造方法ならびにそれら
を含有する薬剤組成物に関するものである。
本発明の誘導体は中枢神経系に作用する有効な薬理学的
性質、特に抗うつ作用を有するが、鎮静活性は全くない
か又はほとんどない。
本発明の誘導体は下記一般式（りで表わすことが出来る
。
（式中、Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同−又は
異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級　。
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基又は
トリフルオロメチル基であり、 ｎは１〜３の整数であり、 ｍはθ〜３の整数であり、 Ｚは水素原子、低級アルキル基又は下記式で表わされる
了り−ル基であり、ここでＲ６はＲ１、Ｒ２、Ｒ３又は
Ｒ４と同じ意味であり、そしてＡは酸素原子又は基−Ｃ
−である。
本文において、「低級アルキル」とは１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素基を
意味するものであって、本発明の目的に好適なアルキル
基はメチル基である。又「低級アルケニル」とは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の不飽和脂肪族
炭化水素基を意味するものであって、そして「低級アル
コキシ」とは上記低級アルキル基によって置換されたヒ
ト９０キシル基を意味するものである。
本発明の化合物は、一般式（Ｕ） 〔式中、２％ｍおよびＡは前記の意味であり、そしてＸ
はトシル基又はノ１０ゲン原子（例えば臭素又は塩素）
〕 で表わされる誘導体と、一般式（Ｉ［［）（式中、Ｒ□
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記の意味である） で表わされる置換ピはラジジとを、よう化ナトリウム又
はカリウムおよび１当量の炭酸ナトリウム又はカリウム
の存在下に反応させることにより得られる。
この反応は適当な溶媒、例えばトルエン又はベンゼンの
様な芳香族炭化水素中で、又は例えばメチルエチルケト
ンの様な別の溶媒の中で加熱することにより行なわれる
。
一般式（１）の誘導体は、一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記の意味であり、モし
てＹは臭素又は塩素原子である）で表わされる誘導体と
、式（Ｖ） Ｈ−１１−Ｈ（Ｖ） で表わされる無水ピペラジンとを反応させることＫより
容易に得ることが出来る。
一般に、式（ＩＶ）の化合物１当量につき４当量の式（
Ｖ）の化合物を使用する。
この縮合反応は例えばはンゼンやトルエンの様な芳香族
炭化水素の様な適当な溶媒中で還流させることにより行
なう。
式（Ｆ／）　＋７）化合物Ｇｔ　ＤＡＶ工Ｓ　等ノ［Ｊ
、　Ｍｓｄ、Ｃｈｅｍ、Ｊｌｏ　、　（４）　６２７−
６３５．１９６７　　に記載の方法により作ることが出
来る。
式（ＩＩ）においてｍが２であり、Ａが酸素原子であり
、Ｚがアリール基であり、Ｘが塩素原子であり、ソシテ
Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が上記の意味である
化合物は、下記の反応工程に従って、５ＬＩＷＡ等の「
Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａ、　Ｊ、　１９
７２．４−、１５４０−１５４４に記載の方法によって
も得ることが出来る。
式（Ｖ）においてＡが酸素原子であるその他の化合物は
、ジハロゲノアルキル化合物にフェネートを付加する常
法により得ることが出来る。これらの化合物のあるもの
は市販されており入手可能である。
式（Ｕ）においてＡが基−Ｃ−である化合物は、周知の
７リ一デルクラフト反応により得ることが出来る。
本文後記の実施例中におい℃は、市販のパラフルオロゾ
チロフェノンクロライドを使用した。
本発明の式（Ｉ）の誘導体の酸付加塩は、薬理的に許容
される塩の製造に通常使用される酸、例えば塩酸、メタ
ンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸又はフマール酸を使
用して常法により作ることが出来る。
前記した様に、本発明の誘導体は中枢神経系に作用する
有効な薬学的性質、特に抗うつ作用を有している。
従って本発明は又、本発明の誘導体を活性成分として含
有し、モして薬理的に許容される担体な組合わせて成る
薬剤組成物に関するものである。
本発明の組成物は経口的に又は注射により投与すること
が出征る。これらは溶液、錠剤、ゼラチンカプセル、先
刻又は注射剤の形態をとることが出来る。
次に本発明を実施例により更に詳細に説明する。
これらの実施例において、製造した誘導体はそのＮＭＲ
スペクトル、赤外スペクトルならびにその元素分析によ
り同定し特性決定した。
出発物質として使用したピイラジン誘導体は次の様にし
て製造した。
合成例 ３４．４９の無水ピイラジンの１１０　ｍ　）ルエン中
の溶液を２５０−の反応容器中に入れた。これを還流温
度にまで加熱し、モして２＆７ｇの４−プロモー１．１
−ジフェニル−１−ブテンの１５ａｗ７）ルエン中の溶
液を滴下した。混合物を１時間攪拌した。
溶液を冷却した。ろ過後に、これを１００ｄの水で採取
しそしてデカンチーシランした。トルエン相を５０ｄの
７％酢酸溶液で３回抽出した。抽出物を１００ｄのＣＨ
２Ｃｌ１２の存在下に炭酸ナトリウムで中和した。有機
相をデカンテーシヨンし、乾燥しそして溶媒を留去した
。２２．５９の褐色油状物が得られた。これを粗生成物
のまま次の実施例で使用した。
実験式”　０２Ｏ２ＯＨ２４Ｎ ２ＯＮスイクトル（溶媒ＣＤＣｌ３、標準　ＴＭＳ　）
１．２Ｐ（ｓ）、　ＩＨ，ＮＨ；　２−２−２ｒｌＰ（
、８Ｈ。
ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ；　Ｚ７ｒＩｇｍ
６ｎ）、　　４Ｈ。
Ｈ−Ｎ−ＯＨ２；　５．８＋１ｐ１１（ｔ）、　ＩＨ，
Ｃ＝ＣＨ；　７．ＯＩｌｌｆｍ（鴎１０Ｈ１φ。
メチルエチルケトン１５０ｄ中の、合成例で得られた１
　−（１，１−ジフェニル−１−ブテン−４−イル）ピ
ーラジン１３．３３９の溶液と１０ｔの２−プロモー１
−（４−フルオロ−フェノキシ）エタント９．４５９の
Ｎａ２Ｇｏ３と０．１ｇの無水ＮａＩとを２５０コの反
応容器中に入れた。
反応混合物を１８時間還流させてから冷却した。
ろ過後に、溶液を８０＋ｗＪの水で２回洗浄した。
これをデカンテーシヨンし、乾燥し、そして溶媒を留去
した。１０．５９の黄色油が得られた。
生成物を製精するために、その塩酸塩を作りこれをア七
トンから再結晶した。
ＩＮ塩酸溶液１００ｄを先に得られた粗油状物７９に加
えた。混合物を加分間攪拌した。ろ過しそして５０ｄの
水で２回洗浄した後に、得られた塩酸塩を３０ｍのア七
トンかも晶析させた。
その塩基は５０ｍの水と５０ｄの（１２ＣＪ２の存在下
にＮａ　２ＣＯａで遊離した。有機相をデカンテーシヨ
ンし、乾燥し、そして溶媒を留去すると、６．３ｇの油
状物が得られた。
４ｇの生成物のエーテル溶液と１．８９のメタンスルホ
ン酸とを反応させてジメタンスルホン酸塩とした。これ
は固体状であって融点が１５０℃でありそして下記の実
験式を有する。
実験式”　Ｃ２８Ｈ３□ＦＮ２０・２　（ＯＨ４０３Ｓ
　）塩基のＮＭＲス４クトル（溶媒ＣＤＣ７３、標準Ｔ
ＭＳ　）２．５解（ロ）、　１４Ｈ，＝ｃ−ＣＡ２−鮒
２−Ｎ−島一聞２；４．０Ｐ（ｔ）、　２Ｈ，０−ＣＨ
２；　６．Ｏｐｐｍ（ｔ）、　　ＩＨ，ｃ＝ｃＨ；′１
．〇四（ｍ）、　１４Ｈｔφ。
ＩＲスペクト／ｌ／　ＣＫＢｒ中　１チ）２５００ｃｍ
−’　（Ｎ”−Ｈ）　；　１２００ｍ−１（ＳＯ２）　
；１０６０ｃｔｒ’　（ＳＯ２）一 実施例　２〜１７ 前記実施例１の方法と同様にして、下記の表■に記載の
化合物屑２〜１７を製造した。
これらの化合物のＮＭＲスペクトル（溶媒ｃｎｃｚ３、
内部標準ＴＭＳ）を下記に示す。
誘導体ス：　２．．３卿（５）、　３Ｈ，ＣＨ３；　２
．５Ｐ（ロ）、　１４Ｈ。
輿−０Ｈ２−Ｎ−島一島−Ｎ　；　４．１四（ｔＬ　２
）１゜０−ＣＨ，；　６．１ｐｐ（ｔ、）、　ＩＨ，Ｃ
＝ＣＨ；　７．０１１１１１１（ｍ）。
１４Ｈ９φ。
誘導体３　：　２．５酵（（６）、１４Ｈ，以ち−ｑち
−Ｎ−Ｃ’）ち−島−Ｎ；４．０Ｐ（ｔ）、　２Ｈ，０
−ＯＨ２；　６．ＯｐＩｍ（ｔ）、　ＩＨ。
Ｃ＝ＣＨ；　７．ＯＩｌｐｍ（ｍ）、　１４Ｈ、φ。
誘導体４　：　１３ｐａ（ｍ）、　１６Ｈ，ＯＨ，−０
％−Ｎ−ＯＨ，−ＣＨ，−Ｎ−Ｃ馬；：ｚ４ｐＰ（ｓＬ
　３Ｈ，ＯＨ３；　５．１酵（ｉ）、　ｔＨ，ＣＨ−０
；５．９１ＪＰ（ｔ）、　ＩＨ，ＣＦ−ＯＨ；　７．１
碧（→、１９Ｈ，φ。
誘導体ｓ　：　１４Ｐ（ｍ）、　１６Ｈ，０％−ＣＨ，
−Ｎ−０％−ＯＨ，−Ｎ−（４；５．１騨（ｔ）ｔ　Ｉ
Ｈ，０−ＯＨ；６．０ＧＰ（ｔ）、　ＩＨ，Ｏ＝（ト）
；７、Ｏｐｐｍ（ｍ）、　１９Ｈ，φ。
誘導体ｅ　：　ＺＯｐｐ（ｍ）、　２Ｈ，Ｃ−ＣＨ，−
Ｃ−０；　２．：ｌｌｌ（ｍ）、　１４Ｈ。
０Ｈ２−ＯＨ２−Ｎ　；　３．７　ｐｐｍ（ｔ）、　２
Ｈ，０−ＣＨ２；５．８　Ｐｐｍ（ｔ）、　ＩＨ、Ｃ＝
ＣＨ；　６．５　”−１７，２１１１１０６ｎ）ｊ１４
Ｈ１φ。
誘導体ユニ　１．６〜ｚｓ　ｐ（ｍ）、　１６Ｈ、ＣＨ
２−ＣＨ，−Ｎ　；　ｔ、ｓ　ｐｐ（ｔ）。
２Ｈバ八−ａ＝ｏ　；　５０ｇ酵（ｔ）、　２Ｈ，Ｃ＝
ＣＨ：６．５〜７２１１４（ｍ）　、　１４Ｈ、φ。
誘導体８　：　１．８ｐＩｌｌ（ｍ）、　４Ｈ，Ｎ−０
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ−０；２．３ｐｐｍ（ｍ）　、　
１２Ｈ、０Ｈ２−Ｎ　；　３．７１１Ｐ（ｔ）、　２Ｈ
。
０−ＣＨ２；　５．８Ｐ（ｔ）、　ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ；　
６．５〜７．４−（ロ）、　１４Ｈ，φ。
誘導体９　：　２．４　ｐｐｍ（ｍ）　、　１４Ｈ、Ｃ
Ｈ２−０Ｈ２−Ｎ−ＣＨ２−ＯＨ，−Ｎ−ＣＨ□；４．
０卿（ｔ）、　２Ｈ、ＣＨ２Ｏ；　６．ＯＰ（ｔ）ｔ　
ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ；７．２Ｐ（ｍ）、１５Ｈ，φ。
誘導体用：　１．２ｐｌ”（ｓ）＊　９Ｈ，ＣＨ３；　
１．９−回）、凪、Ｃ−−ド；２．３　Ｐ（ｍ）、　１
４Ｈ、ＣＨ２−Ｎ　；　４．ＯｐＨ１ｌ（ｔ）、　２Ｈ
、ＣＨ，Ｏ；６、Ｏｐｐｍ（ｔ）、ＩＨｌい開；ｔｏｐ
ｐ（榊、１４Ｈ，φ。
誘導体１１　：　ｘ、ｓｐ（ｍ）、２Ｈｐ　（１２；　
２．４ｐｐｍ６ｎ）ｙ　１４Ｈ，ａｚＮ；３．９ｐｌｍ
（ｔ）、２Ｈ２ＣＨ２ｏ；６．Ｏｐｐｍ（ｔ）、ＩＨ２
ｃ＝ＣＨ；ｚｏ　ｐｐｌ（４１４Ｈ＃φ。
誘導体１２　：　２−３２−３ｐｐ　１６Ｈ＊　ＣＨ２
−Ｎ−０％　；　３−５９ＦＩ（ｓ）、　３）（−四３
０　；　３．７ｐｌｍＫ　２Ｈｔ　ＣＨ２Ｏ；　５．９
ｐＰ（ｔ）、１Ｈｔｃ＝ｃＨ；　６．７〜？、４１）ｌ
）Ｉ（回、１４Ｈ，φ。
誘導体１３　：　１．７〜２．４　Ｐ（ｍ）、　１８Ｈ
、０Ｈ２−Ｎ、　ＣＨ２；　３．８ｍｔ）。
０Ｈ２０；　ｓ、ｏｐｐ（ｔ、）、　ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ；
　６．８〜７２１１４（ｍｌ。
１４Ｈ１φ。
誘導体１４　：　ｔ、ｓｐｐｍ（ｍ）ｔ　４）！、　Ｎ
−Ｃ−ＣＨ，−ＯＨ，−Ｃ−０；　２．４＋ＭＱｓ）。
３Ｈ，ＯＨ３：　２．３〜２．６騨（→、　１４Ｈ、Ｃ
Ｈ２−Ｃ馬−Ｎ−ＣＨ２−（Ｈｚ−Ｎ−（）Ｌ、　：　
３．９ｐｐｍ（ｔ、）、　２Ｈｔ　ａ（２−０：・６．
０Ｐ（ｔ）、　ｌ）１．　ｃｕ＝ｃ　；　６．５〜Ｌｚ
ｐｐｌ（ｍ）＊　１４Ｈ。
φ。
誘導体１５　：　１．２ｒｐ１（ｓ）、　９Ｈ，ＯＨ８
；　Ｌ７ｐＧｌｌ（ｍ）、　４Ｈ，Ｎ−Ｃ−Ｃ：馬−Ｃ
Ｈ２−Ｃ−０；　２．１〜２．６Ｐ（ｎｏ、　１４Ｈ，
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＯＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２；　
３．８ｐＰ（ｔ）、　２Ｈ，ＣＨ□−０；６．０四（ｔ
）ｔ　ＩＨ，ＣＨ＝Ｑ；　６．３〜７３騨（→、１４Ｈ
。
φ。
誘導体凹：１６６〜３．３ｐＧｌｌ（ｍ）、　１６Ｈ、
０Ｈ２−ＣＨ２−Ｃ馬−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ
２−Ｇ−０；　４．０μ（ｔ）、２Ｈ９ＣＨ２−０；６
、ＯｐＧ”（ｔ）ｐ　ＩＨｙ　ＣＨ＝Ｇ　；　６，７〜
７．４ｐｌＩＩ（（６）、１４Ｈ。
φ。
誘導体１７　：　１２−４７１１１％（！Ｅｌ）、　１
４Ｈ，ＯＨ，−Ｎ、　Ｃ馬−ｃ＝ｃ　；４、ＯＦ（ｔ）
ｔ　２Ｈ，ａｎ２−ｏ　；　６．０Ｐ（ｔ）、　ＩＨ，
ＣＨ＝ｃ；ａ８〜７．４１１１１１（ｍ）、　１３Ｈ、
φ。
■毒性試験 本発明の化合物の毒性を下記の試験により測定した。
マウスにおける５０％致死投与量（ＬＤ５０）の測定被
験化合物を５匹の雄マウスと５匹の雌マウスとから成る
群に、体重１０９につき０．１ｄの割合で腹腔内投与し
た。
投与量は下記の通りである。
１００−１５０−２００−３００−４００■・ｋｇ（Ｉ
Ｐ）観察された死亡率から得られたＬＤ５ｏを下記の表
■に記載した。尚ここに公知の抗うつ薬であるアミネプ
チンおよびイミプラミンの値も記載した。
■薬理試験 下記の試験により本発明の化合物の薬理的性質を測定し
た。
試験法 １、自発運動性の研究 ＢｏｉｓｓｉｅｒおよびＳ　１Ｉｎｏｎの光電光量計を
使用してマウスの運動能を測定した。
マウスを５匹ずつの群にしてふたで密閉した箱の中に入
れこれに２本の直交する光線を通す。マウスが動（とこ
れらの光線を横切ることになる。
その動きをカウンターで数え、被験化合物の投与後加分
と１時間目にこれを読み取る。
２探査性向 本発明の誘導体を腹腔内投与してから３０芥後に、各マ
ウスを自動有孔板上に５分間置き、マウスが探査した孔
の数を毎分測定する。
得られた結果から５０％有効投与量を算出する。
１筋肉弛緩作用（牽引試験） この試験は、前足を水平なワイヤーにしばりつけたマウ
スの平衡回復能の有無を調べるものである。
５秒以内にその後ろ足の一方でワイヤーをつかむことの
出来ないマウスの数を数える。
得られた結果から５０チ有効投与量を算出する。
４、直腸体温 マウスの直腸体温をＥｌｌａｂ、　ｃｔｄ　８５電気温
度計を使用して測定する。
被験化合物の注射直前に第１回目の測定とする。
次いで注射後に加分、１時間、２時間、３時間および４
時間目にそれぞれ測定する。
５、末梢沈痛活性 フェニルインゾキノン（ＰＢＱ）の腹腔内注射によって
マウスに腹膜痛を起こさせる。
ＰＢＱの投与Ｉ分前に被験化合物を注射することにより
、腹部をねじる様な動きをする痛みの症状の減少の程度
を調べる。
コントロール群と比べてその痛みの症状の減少した割合
（パーセント）から５０％有効投与量を算出する。
この試験では、まず試験開始前加分に被験化合物でマウ
スを処置し、これをω℃に加熱した板上においてその上
で経過した時間の増加を測定することにより活性の評価
をする。
加熱板上での経過時間（足をなめたり、あるいは場合に
よっては、とび上がったりする）の増加割合（ノソーセ
ント）から５０％有効投与量を算出する。
Ｌ　ベンドパルビタールとの相互作用 この試験では、インドパルビタール（３７，５ＷＶｋｇ
）の腹腔内投与の５分前に被験化合物を腹腔内投与する
ことによってバルビッール酸塩により誘発された催眠性
の増加があるかどうかを調べる。
得られた結果から５０％有効投与量を算出する。
８、オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリンはコリン作用性受容体の作動薬である
ので、これを投与す為ことにより誘発される震えや低体
温症や末梢症状（唾液分泌過多、立毛）に拮抗する物質
は抗コリン作用剤であると考えることが出来る。
オキソトレモリンの腹腔内注射の加分前に被験化合物を
投与する。
９、ヨヒンビン試験 ヨヒンビン＜　２５　ｍｔｙＡｙ　、　ＩＰ　）　の注
射間分前に被験化合物を投与する。
ヨヒンビンの注射後冴時間での死亡数を数える。
１０、アポモルフイン試験 アポモルフインの注射（９）分前に被験化合物を腹腔内
投与する。
アポそルフィンと１６■／ゆの割合で皮下注射する。
次いでマウスを小さなかごの中に隔離する。
マウスの整復性、雷同性を調べ、そしてその直腸体温を
測定する。
１１、レセルピン試験 被験化合物を腹腔内投与する。
マウスを個々のかごの中に入れる。
被験化合物の注射の加分後にレセルピン（２，５Ｍｇ／
に９）を腹腔内注射する。
レセルピンの注射後に、まぶたの閉じ具合な加分毎に調
べ、そして２時間、３時間および４時間。
目に直腸体温を測定する。
１２、プロクロロにラジン（ｐｃｐｚ）による抗カタレ
プシー試験 被験化合物をラットに注射して各ラットを個々のかごの
中に入れる。
（９）分径に２５■／ｋｌ？のｐｃｐｚを注射する。
加分毎に各ラットを１枚のろ紙の上におき、その前足と
後ろ足とを同じ側に交差させる。
１３、　Ｐｏｒｓｏｌｔ、試験 試験開始ω分前に被験化合物を腹腔内投与する。
次にマウスを水を半分入れたビーカー中に６分間入れる
。　　　゛ 水中でマウスが動いて経過した時間を測定する。
１４、尾部固定試験（ＴＳＴ） 全く逃げることの出来ないようにして（その尾部を吊す
ことにより）いやがる状態においたげつ歯動物は、即座
にその逃げる動作が減退する傾向にある。
本試験装置は、２つの吊り下げ部と中央制御部と実験者
の指示を司さとりそして統計計算を行なうマイクロコン
ビ−ターとから成っている。
マウスを固定する（９）分前に被験化合物を腹腔内投与
する。
程々のノラメーター（運動しない時間、全エネルボー量
、運動力」を６分間自動測定する。
結果 得られた結果を下記の表■にまとめて示した。
これらの結果から、本発明の化合物は中枢神経系に有効
に作用しそして特に抗５つ作用を有することがわかる。
比較試験 比較のために、抗うつ作用を有することが知られている
公知物質であるアミネプチン、イミプラミンおよびミア
ンセリンについて上記の試験を行なった。得られた結果
を表■に一緒に記載した。
これらの結果から、本発明の化合物（特に化合物／ｌ６
１）は公知の抗うつ剤よりも高い抗５つ活性を有するこ
とがわかる。
次に実施例１の化合物について更に下記の試験によりそ
の抗セロトニン作用を試験した。
試験法 頭部景縮 被験動物：雄マウス（体重２５±１ｇ）３時間前Ｋ　１
００ｍｇ／ｋｌ？のパルギリンを腹腔内注射した。
加分前に被験化合物又は蒸留水（コントロール）を腹腔
内注射した。
Ｏ時間口に５−ＨＴＰを４■／時の投与量で腹腔内注射
した。
マウスの唆れんした頭部の動きの全数を１２分毎に１分
間観察測定した。
動きの数の平均値を計算してコントロール群と比較した
。
被験動物：雄マウス（体重２５±１９）３時間前に１０
０１１！ＩｉＡのパルギリンを腹腔内注射した。
加分前に被験化合物又は蒸留水（コントロール）を腹腔
内注射した。
０時間口に５−　ＭｅＯＤＭＴを４■／時の投与量で腹
腔内注射した。
頭部青線の数を観察測定した。
その数の平均値を計算してコントロール群と比較した。
３、アポモルフインによルハニス勃起 ０．２０■／ｋｌ？のアポモルフインの腹腔内注射の（
９）分前に被験動物を透明なかごの中に入れたラットに
非経口的又は経口的投与した。
アポモルフイン注射後３０分間にニス勃起の数を測定し
た。
コントロール群ランドの勃起数と比較して統計的研究結
果とした。
４、トリプタミン試験 トリプタミンはラットに特徴的な痙撃発作を起こさせる
。
トリプタミンの静脈内注射（４０■／ｋｇ）の１時間前
に被験化合物を腹腔内投与した。
痙景発作の強度および（または）持続時間を減少させる
作用について被験化合物を調べた。
コントロール群のラットと比較することによって統計値
の算出をした。
５、　　Ｇｒａｈａｍｅ　Ｓｍ１ｔｈ試験被験動物：塩
ラット（体重２００±１０９　）加分前に被験化合物を
腹腔内投与した。
０時間口にＭＡＯＩを腹腔内投与した（トラニルシプロ
ミン、２０■／に９）。
２０分後に２５０■／ｋｇのトリプトファンを投与した
（ｒｐ）。
ラットの体温を２００分間の間加分毎に測定し、そして
種々の臨床的所見（運動筋肉興奮、過流流、尾部カタト
ニー、知覚過敏、尾のスラッシング等）を０〜１０尺度
で観察した。
測定した平均体温と平均症状を、コントロール群と比較
して算出した。
結　　果 得られた結果を下記の表■にまとめて示した。
これらの結果から実施例１の化合物が抗セロトニン活性
を有していることが明らかである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
    は同一又は異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、
    低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基
    又はトリフルオロメチル基であり、 ｎは１〜３の整数であり、 ｍは０〜３の整数であり、 Ｚは水素原子、低級アルキル基又は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアリール基であり、ここでＲ＿６はＲ＿１
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４と同じ意味であり、そして
    Ａは酸素原子又は基▲数式、化学式、表等があります▼
    である） で表わされる、１−〔（１，１−ジフェニル）−１−ア
    ルケニル〕ピペラジン誘導体、およびその薬理的に許容
    される塩。 ２）１−〔（１，１−ジフェニル）−１−ブテン−４−
    ）イル〕−４−〔１−（２−（４−フルオロフェノキシ
    ）エチル〕−ピペラジンである特許請求の範囲第１項に
    記載の誘導体。 ３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｚ、ｍおよびＡは前記の意味であり、そしてＸ
    はトシル基又はハロゲン原子（例えば臭素又は塩素）〕 で表わされる誘導体と、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｎは前
    記の意味である） で表わされるピペラジンとを、よう化ナトリウム又はカ
    リウムおよび１当量の炭酸ナトリウム又はカリウムの存
    在下に反応させ、そして所望によっては得られた化合物
    をその薬理的に許容される塩に変えることから成る、特
    許請求の範囲第１項に記載の誘導体の製造方法。 ４）特許請求の範囲第１項に記載の誘導体を活性成分と
    して含有しそして薬理的に許容される賦形剤として組合
    わせて成る、薬剤組成物。 ５）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４又はＲ＿５は
    同一又は異なってそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基又
    はトリフルオロメチル基であり、 ｎは１〜３の整数であり、 ｍは０〜３の整数であり、 Ｚは水素原子、低級アルキル基又は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアリール基であり、ここでＲ＿６はＲ＿１
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４と同じ意味であり、そして
    Ａは酸素原子又は基▲数式、化学式、表等があります▼
    である） で表わされる１−〔（１，１−ジフェニル）−１−アル
    ケニル〕ピペラジン誘導体又はその薬理的に許容される
    塩の中枢神経系に活性な薬剤の製造への用途。
JP63089163A 1987-04-14 1988-04-13 １−［（１，１−ジフェニル）−１−アルケニル］ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 Pending JPS63258862A (ja)

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