CS216901B2

CS216901B2 - Způsob výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových

Info

Publication number: CS216901B2
Application number: CS9574A
Authority: CS
Inventors: Robert N Boyes; Benjamin R Duce; Emil R Smith; Eugene W Byrnes
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1973-01-08
Filing date: 1974-01-07
Publication date: 1982-12-31
Also published as: ZA74114B; JPS6154777B2; JPS58198452A; BE809440A; ATA7474A; AT339285B

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových¹anilidů kyselin aminoalkanových, které se osvědčily jako účinné prostředky proti srdeční arytmii.

Je známo mnoho anilidů, které se od anilidů zde popsaných strukturně liší. Některé jsou popsány v literatuře jako· terapeuticky použitelné prostředky, srov. švédské pat. spisy č. 147 308, 147 309 a 153 705, švýcarské pat. spisy č. 318 077, 336 815 a 464 882, západoněmecký pat. spis č. 967 622, francouzský pat. spis č. 1 161 363, anglické pat. spisy č. 705 460, 726 080, 754 413 a 800 286, Chem. Abstr. 42, 7871 d (1948), 47, 1055 g (1958), americký pat. spis č. 3 542 850.

Po zavedení intenzivního koronárního léčení byla věnována pozornost hlavně léčení ventrikulární extrasystoly a jiných srdečních arytmii. Žádný konvenční prostředek se pro léčení takových arytmii neosvědčil jako zcela uspokojující. Používaná léčivá, jako například chinidin, prokainamid, Inderal ^R [l-siopropylamino-3-(l-naftoxypropan-2-ol) ] a difenylhydantoin [(henytoin (Brit. PiharmJ], však vykazují nežádoucí vedlejší účinky. Některé fenoxyderiváty aminopropanu byly rovněž zkoušeny, ale jejich účinek na centrální systém je podobný Phenytoinu, srov. Proceedings of the British Pharmacological Society, sv. 39, 183 (1970).

Dodatkem ke shora popsaným sloučeninám vykazují účinky proti arytmii také jiné farmaceutické přípravky. Například lokální anestetikum xylokain (lidokain), jehož chemický název je 2,6-xylidid kyseliny 2-dieťhylaminooctové, je účinným· prostředkem proti arytmii, vhodným k intravenózním nebo intramuskulárnímu použití, Parkinson P. I., a sp. Brit. Med. J., sv. 2, str. 29 až 30' (1970) a The Merck Index, 8. vydání (Merck and Company lne., Rahway, N. J., 1968), str. 618, ale orálně není účinný, pro nepatrné množství přípravku v krvi, viz Eisinger a Hellier, Lancet, 1969, II, 1303, a Boyes a sp., Clln. Pharmacol. Therap., 12, č. 1, str. 105 až 116i (1971). Když se podává lidokain orálně, dochází ke znatelné ztrátě léčiva, pravděpodobně na základě funkce jater, protože léčivo musí ihned po podání projít ze středního traktu játry.

Je tedy trvání hladiny lidokainu dosažené v krvi jenom velmi krátké, takže další ochrana je vyloučena.

Je též známo, že některé 2-aminotetraliny vykazují účinné vlastnosti proti arytmii, srov. Graeiff D. M. a sp., J. Med. Chem., svazek 14, str. 60 až 62 (1971).

Vynález se tedy týká způsobu výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových obecného vzorce I,

ve kterém značí

Ri atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R2 methylovou něho ethylovou skupinu,

R3 atom vodíku,

Rá atom vodíku, methylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

Re methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo· atom chloru,

R7 atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Re atom vodíku,

Rg atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rio atom vodíku a n buďto 0, nebo 1, přičemž

a) Rá může být jenom ethoxylová skupina nebo propoxylová skupina, když Ri značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 atom vodíku. R6 methylovou skupinu, R7 a Rs atom vodíku a n je rovno 0,

b) Re musí být ethylová skupina, když Ri značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 R4. R7 a Re atom vodíku a n je rovno 0,

c) Re musí být ethylová skupina nebo atom chloru, když Ri značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 a R4 atom vodíku, R7 methylovou skupinu a R8 atom vodíku a n je rovno 0, ale dj R6 může být také methylová skupina, kdvž je Ri, R3, R4 a R8 atom vodíku, R2 a R7 methylová skupina a n je rovno 0, za toho předpokladu, že v případu d) je rezultující anilid v opticky aktivní formě, jakož i jejich terapeuticky použitelných solí.

Bylo shledáno, že sloučeniny tohoto typu jsou účinnými dlouho působícími prostředky proti srdeční arytmii, které jsou zvláště užitečné, jsou-li podávány orálně.

Je zřejmé, že při určitých kombinacích substituentů R7, R8, R9, R10 a n se sloučeniny obecného vzorce I, včetně 2,6-xylididu kyseliny 2-aminopropionové, vyskytují ve stereoizomerních formách (optických izomerech nebo antipodech). Takovéto formy mohou být děleny konvenčními způsoby, například zpracováním racemátů s kyselinou 1- a d-vinnou, přičemž mohou být získány optické d- a 1-izomery.

Pojem „terapeuticky použitelná sůl“, který je zde používán, označuje adiční sůl kyseliny, která je fyziologicky neškodná, je-li podávána v takové dávce a takovém intervalu (například četnost podávání), které jsou účinné pro udávané terapeutické použití výchozí sloučeniny. Typické terapeuticky použitelné adiční soli kyselin shora uvedených sloučenin zahrnují, ale neomezují se pouze na ně, soli minerálních kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, fosforečné nebo sírové, a organických kyselin, jako například kyseliny jantarové a vinné, a kyselin sulfonových, například kyseliny methansulfonové.

V klinické praxi se podávají deriváty vyrobené podle vynálezu obvykle orálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují aktivní součást ve formě volné báze nebo ve formě některé terapeuticky použitelné soli, například hydrochloridu, spolu s farmaceuticky použitelným nosičem, který může být pevným, polopevným nebo tekutým zřeďovadlem nebo poživatelnou tobolkou. Obvykle obsahuje přípravek mezi 0,1 a 10 % hmot. účinné látky, například ve vodném roztoku ve formě její rozpustné soli s kyselinou, ačkoli v pevných přípravcích, tj. v tabletách nebo tobolkách, může koncentrace sloučenin vyrobených podle vynálezu dosáhnout až 100 % hmot. tablety nebo tobolky.

Farmaceutické přípravky ve formě jednotkových dávek pro orální použití mohou být vyráběny tak, že se buď báze, nebo sůl s kyselinou smísí s pevným práškovitým nosičem. Příkladem jsou laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol a škroby, jako například bramborový škrob, obilný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy a želatina. Nosič může sestávat také z kluzných látek, jako například ze stearátu hořečnatého nebo stearátu vápenatého·, z karbovosku nebo jiného polyethylenglykolového' vosku, lisuje se do tablet nebo zrn, která mohou být nato buďto potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může také obsahovat arabskou gumu, želatinu, talek nebo/a kysličník titaničitý, nebo která mohou být potahována střídavě nebo ve směsi organických rozpouštědel lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle. K těmto potahovým látkám mohou být přidávána barvivá. Tablety s depotním účinkem se získávají, použije-li se více vrstev aktivního· léčiva, které jsou od sebe odděleny pomalu se rozpouštějícími potahovými látkami. Jiný způsob výroby tablet s depotním účinkem spočívá v tom, že se rozdělí dávka aktivního léčiva do granulí s potahy o· různých tloušťkách a granule se spolu s nosičem lisují do tablet. Účinná látka může být také obsažena v pomalu se rozpouštějících tabletách, které se vyrábějí z tukových a voskových látek, nebo· může být rovnoměrně rozptýlena v tabletě nebo v nerozpustné látce, jako například ve fyziologicky netečné umělé hmotě, která je popsána v americkém pat. spise č. 3 317 394.

Měkké želatinové tobolky (uzavřené per216901 lové tobolky) a jiné uzavřené tobolky sestávají například ze směsi želatiny a glycerinu a mohou obsahovat směsi účinné látky s rostlinným olejem. Tvrdé želatinové tobolky obsahují granuláty účinné látky s pevnými práškovitými nosiči, jako například s laktózou, scaharózou, sorbitolem, manitolem, nebo se škroby, jako například s bramborovým škrobem, obilným škrobem nebo amylopektinem, nebo s deriváty celulózy nebo želatinou, jakož i se stearátem horečnatým nebo s kyselinou stearovou.

Pro injekční parenterální použití obsahují přípravky s výhodou vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky použitelné soli účinné látky s kyselinou a popřípadě stabilizující prostředek nebo/a pufrovací látku. Roztoky mohou být izotonizovány přídavkem chloridu sodného.

Při klinickém použití musí být množství účinné látky podávané pacientům pečlivě stanoveno podle individuálních potřeb každého případu. Avšak jako příklad pro objasnění vhodných dávkovačích požadavků se uvádí pro léčení akutních případů ventrikulární arytmie intravenózní podání asi 100 miligramů až asi 1000 mg hydrochlorldu 2,6-xylidinu kyseliny 3-aminomáselné člověku o hmotnosti 70 až 80 kg. 0'rálně podávaná denní potřeba se může pohybovat v rozsahu asi od 0,8 g asi do 8 g. Jednotková dávka sloučenin vyrobených podle vynálezu obsahuje nejméně 10 mg v případě tablet, tobolek a podobných pevných dávkovačích forem, s výhodou se pohybuje v rozmezí od 50 do 500 ímg.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tak, že se působí na anilid kyseliny alkanové obecného vzorce II,

au ve kterém

Ri až Rá a R6 až Rio a n mají výše uvedený význam a

X značí atom chloru, bromu, jodu nebo' p-toluensulfonyloxylovou skupinu, koncentrovaným vodným amoniakem, popřípadě v přítomnosti plynného amoniaku, načež se získaný 2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové, resp. ostatní získané racemáty, popřípadě rozdělí ve své optické antipody, nebo je-li to žádoucí, se převádějí získané anilidy kyselin aminoalkanových v terapeuticky použitelnou sůl.

Účinek sloučenin vyrobených podle vynálezu byl demonstrován tak, že byla pozorována ochrana, kterou poskytují proti fibrilaci vyvolané chloroformem u myší. Pokusy na myších byly prováděny podle obměny postupu popsaného J. W. Lawsonem „Antlarrythmic activity of some insoquinoline derivatives determinad by a rapid screening proceduře in the mouše“, J. Pharm. Exp. Therap., sv. 160, str. 22 až 31 (1968). Tento postup je založen na pozorování, že vystaví-li se neanestezovaná, nepremedikovaná myš parám chloroformu, její dýchání se brzy zastaví a v tomto okamžiku vykazuje elektrokardiografické i vizuální vyšetřování, že fibrilují srdeční síně. Je-li myš vhodným způsobem premedikována prostředkem působícím proti arytmii, není selhání dýchání doprovázeno ventrikulární fibrilací.

Skupiny 10 samiček švýcarských bílých myší (HAM/ICR), z nichž každá vážila 18 až 25 g, byly premedikovány čtyřmi různými dávkami sloučenin podle vynálezu, ve standardní době 20 minut, předtím než byly umístěny do 2000 ml kádinky obsahující 50 mililitru chloroformu a vatu. Bezprostředně po zastavení dýchání byla každá myš vyňata z kádinky, otevřen thorax a srdce bylo podrobeno vyšetření, zda došlo či nedošlo k ventrikulární fibrilaci. Druh srdečního rytmu byl nato potvrzen elektrokardicgrafickým záznamem. Vždy, pokud nebyla zaznamenána fihrilace, bylo srdce stimulováno dotekem pinzety. Srdce bylo považováno jako fibrilující, když se objevily na povrchu síní jemné chvějivé pohyby a trvaly nejméně 5 sekund po thorakotomii nebo po mechanické stimulaci. Jako ventrikulární fibrilace, která se nevyskytla, byl pokládán stav těch zvířat, u kterých zůstala zachována po uvedených dějích koordinovaná ventrikulární aktivita. Z těchto hodnot byla vynesena křivka dávka-reakce a takto získaná hodnota EDso byla srovnána s hodnotou ED50 pro lidokain jako standard. Relativní účinností je ED50 testované sloučeniny/EDso lidokainu. Druh aplikace byl subkutánní.

Testovaná sloučenina

2.6- xyl ďd kyseliny 2-aminopropionové [ ( — )forma]

2.6- xylidid kyseliny 2-aminopropionové [ ( + )iforma]

6-dlmethyl-4-propoxyanilid kyseliny 2-aminopropionové

4-buto .y-2,6-d:methylanilid kyseliny

2-am’noprop'onové 2-ethyl-&-methylanilid, kyseliny 2-aminopropionové

2.4.6- mesidid kyseliny 3-annnopropionové N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny aminoOctové

2.6- xylidid kyseliny 2-aminomáselné N-methyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové

N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové

2-ethyl-6-methylanilid kyseliny aminooctové

2.6- diethylanilid kyseliny 2-aminopropionovéi

N-methyl-2,6-xylidid kyseliny aminooctové

*) Hodnota mimo závorky označuje statistickou střední hodnotu. Čísla v závorkách jsou bezpečnostními mezními hodnotami (conf idence lirnits),

Byl testován větší počet sloučenin vyrobených podle vynálezu ke stanovení ochrany před fibrilaci vyvolanou chloroformem u morčat. Morčata (250 až 350 g) byla jednotlivě umístěna do řady 4000 ml kádinek, ve kterých byla vata a 100 ml chloroformu. Po zástavě dýchání bylo zvíře vyňato z kádinky, otevřen thorax a srdce bylo vyšetřeno·, zda došlo či nedošlo k ventrikulární fibrilaci. Druh srdečního rytmu byl potvrzen elektrokardiografickým záznamem; vždy, Testovaná sloučenina

2-amino-N-methyl-2‘,6‘-acetoxyxylidid

2-amino-N-methyl-2‘,6‘-propionoxylidid

2-amino-2‘,6‘-butyroxylidid

Pokusy za použití izolované srdeční tkáně (například Purkyňových vláken) ukazují stejně výhodné vlastnosti sloučenin připravených podle vynálezu.

Sloučeniny připravené podle vynálezu vykazují neočekávané účinky proti arytmn. Ve srovnání s lidokamem, známým anestetickým a antiarytmickým léčivem, mají slabý lokálně anestetický účinek.

Proti obecně v dosavadním stavu techniky dobře známé poučce, že antiarytmická aktivita a lokálně anestetický účinek spolu úzce souvisí a že primární aminy jako lokální anestetika jsou mnohem méně účinné než odpovídající sekundární aminy, vykazují slabá lokální anestetika vyrobená podle vynálezu silné antiarytmické vlastnosti. A,

Relativní účinnost*) dávka (mg/kg)

0,45 (0,26 až 0,78)

0,11 (0,06 až 0,21)

0,61 (0,40 až 1,1)

0,84 (0,48 až 1,5) « 0,7

0,30 (0,2 až 0,6)

1,02 (0,5 až 2,4)

0,35 (0,21 až 0,56)

0,36 (0,24 až 0,52)

0,73 (0,44 až 1,0)

0,27 (0,14 až 0,40)

0,48 (0,27 až 0,73)

0,51 (0,19 až 1,3) když nebyla zřejmá fibrilace, bylo srdce stimulováno dotykem pinzety. Za fibrilaci bylo považováno, když se objevily jemné chvějivé pohyby na povrchu síní a trvaly nejméně 5 sekund po thorakotomii nebo po mechanické stimulaci. Jako fibrilace, která nenastala, byl považován stav u těch zvířat, u kterých byla zachována po těchto dějích koordinovaná ventrikulární aktivita. Byla podávána jediná intraperitoneální dávka asi '1 až 5 ml každé testované sloučeniny s pomocí jehly velikosti 25, dvacet minut před tím, než byla zvířata dána do chloroformu.

Tabulka znázorňuje ochranu pozorovanou u jedné série dávkování testovaných Sloučenin:

% chráněných zvířat

328	100
165	90
200	87
63	50

P. Truant a B. Takman „Local Anestetics“, Drills, Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, Edition Mc-Graw-Hill Book Co., New York, (1965) a F. F. Doerge, „Local Anestetic Agents“, Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5. vydání od C. O. Wilsona a sp., Lippincott, Philadelphia, Pa., strany 597 až 598 (1966).

Jsou-li sloučeniny vyrobené podle vynálezu podávány savcům, nevytvářejí žádný methamoglobln v krevním oběhu zvířete. To je možno přičíst povaze substituentů, které tyto sloučeniny mají v orto-poloze benzenového kruhu.

Následující příklady provedení mají vynález blíže objasnit, aniž jej však omezují.

Příklad 1 d- a 1-izomery 2,6-xylidinu kyseliny 2-aminopropionové

A. Racemát 2,6-xylididu kyseliny 2-aminopropionové

Suspenze 50 g (0,195 mol) 2,6-xylididu kyseliny 2-brompropionové ve směsi 500 ml 95% alkoholu, a 400 ml koncentrovaného vodného amoniaku se nasytí při teplotě místnosti plynným amoniakem za mechanického míchání. Po 25 hodinách se směs ještě jednou nasytí plynným amoniakem. Potom se míchá při teplotě místnosti dále do celkové doby 116 hodin. Potom se odebere vzorek. Analýza plynovou chromatografií ukazuje, že je převedeno asi 95 % brómované sloučeniny na žádaný produkt. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme do 80 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 220 ml vody se odfiltruje nerozpuštěný materiál, promyje se 100 ml vody a potom se vysuší. Tento nerozpuštěný materiál váží 9,5 g a je to v podstatě nezreagovaná hromovaná sloučenina. K filtrátu se přidá 50 ml 7 N hydroxidu sodného, třikrát se extrahuje meťhylenchloridem v dávkách po 50 ml a 2:krát po 25 ml, vysuší se uhličitanem draselným a potom se odpaří. Výtěžek činí 26,8 g, což odpovídá 71,4 % teorie. Tento odparek je bezbarvý tuhnoucí olej a rozpustí se ve 200' ml chloroformu a vysuší. Bod tání 246 až 247,5 °C. Analýza plynovou chromatografií vykazuje pouze jednu sloučeninu.

Vypočtené hodnoty pro hydrochloríd 2,6-xylid.du kyseliny 2-aminopropionové jsou:

pro C.11H17CIN2O,	(mol. hmotnost	228,5):
vypočteno: 57,8 % C,	7,49 % H,	12,2%
15,5% Cl; nalezeno: 57,7 % C,	7,69 % H,	12,2 %

15,5 % Cl.

Analýza infračerveným spektrem (KBr tableta, hydrochloríd) vykazuje v 2000 až 1850 (široký pás s inflexí NH3⁺) 1670' (amid. I),

1540 (amid II),

1386, 1375 (symetrické methylové skupiny),

760 cm^-1 (3 sousední vodíky na fenylu).

B. Racemická směs 2,6-xylididu kyseliny

2-aminopropionové podle příkladu 1 se rozdělí v d- a 1-optické izomery podle následujícího postupu:

51,9 g (0,27 mol) racemátu se rozpustí v

95% ethanolu (184 ml) a přidá se horký, čirý roztok kyseliny di-p-toluoyl-d-vinné (104,3 g, 0,27 mol) v 95% ethanolu (300 ml). Vytvoří se téměř bezbarvá sraženina, která se po 48 hodinovém chlazení na teplotu 4 °C odfiltruje, promyje malým množstvím studeného 95% ethanolu a vysuší.

Sraženina se překrystalizuje z 95% ethanolu do konstantní otáčivosti ([q*]d^23,5 = = —114°). K vodnému roztoku získané soli se přidá 7 N roztok hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje methylenchlorldem. Po vysušení uhličitanem draselným se rozpouštědlo odpaří a získá se tuhnoucí olej (17 g) s [g?]d^23,5 = —24,6°.

Hydrochloríd se připraví z roztoku báze v Chloroformu a plynného· chlorovodíku Po rekrystalizaci z absolutního ethanolu a etheru (6:5) se získá 17,7 g soli, bod tání 26(4 až 265 °C (za rozkladu), [g-Jd²³ = = —44,1°.

Matečné loiuhy, které byly získány při postupu a při následujících rekrystalizacích diastereomerní soli, se spojí, odpaří a smísí se 7 N roztokem hydroxidu sodného, aby se uvolnila báze. Ta se dokonale extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným. Po odpaření se získá tuhnoucí olej (30,5 g).

Báze se rozpustí v 95% ethanolu (108 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina di-p-toluoyl-l-vinná (61,4 g, 0,159 mol), rozpuštěná v 95% ethanolu (176,6 ml). Vytvořená sraženina se izoluje z vychlazeného roztoku a rekrystalizuje se z 95% ethanolu do konstantní otáčivosti |»d²²'⁵ = + 115°, výtěžek 34,9 g.

Z vyčištěné soli se připraví báze a hydrochlorid stejným způsobem, jak je popsáno výše pro ( — )-antipody. Tímto způsobem se získá 11,0 g báze s [a]_D ²³’⁵ = + 24,9° a posléze 13,1 g hydrochloridu s bodem tání

264,5 °C (za rozkladu) s [gj]_d ^26,5 = + 43,7°: Příklad 2

N-methyl-2,6-xylidid!kyseliny aminooctové

K roztoku N-methyl-2,6-xylididu kyseliny chloroctové (10,0 g, 0,0474 mol) v 95% alkoholu (20 ml) v tlakové nádobě se přidá koncentrovaný vodný amoniak (30 ml, 0,459 mol) a zahřívá se na teplotu 7l5 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě 50 mililitrů) a upraví se 7 N roztokem hydroxidu sodného na pH 10, načež se báze extrahuje meťhylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Ze zbytku (8,2 g, 90 % výtěžek) se připraví d-vívan rozpuštěním v absolutním etheru a přidáním ekvivalentního množství kyseliny d-vinné, rozpuštěného v absolutním ethanolu, k tomuto roztoku. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje absolutním etherem a rekrystalizuje se z

li
95% ethanolu. rozkladu).	Bod tání 173 až	176 °C.	(za
Pro C15H22N2O7:
vypočteno: 52,6 % C,	6,48% H,	8,18 %	N;
nalezeno: 52,5% C,	6,25% H,	8,15 %	N.
Příklad 3
N-methyl-2,6-xylidid kyseliny pionové	2-aminopro-
Roztok N-methyl-2,6i-xylidinu	(19,4	g,

0,143 mol) v ledové kyselině octové (123 mililitrů) se ochladí na teplotu 13 °C. Přidá se bromid kyseliny 2-brompropionové (34,3 g 0,160 mol), promíchá se a ke směsi se přidá roztok trihydrátu octanu sodného (47,8 g) ve vodě (200· ml), který byl předtím ochlazen na 3 °C. Směs se třepe po dobu 30 minut. Po zředění vodou (1000 ml) se tvoří sraženina, která se odfiltruje a dobře promyje vodou a vysuší se. Výtěžek N-meťhyl-2,6-xylididu kyseliny 2-aminopropionové je 10,5 g, bod tání 78,5 až 80 °C.

Takto připravený N-methyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové (10,0 g, 0,037 mol) se suspenduje v alkoholu (50 ml) a přidá se koncentrovaný vodný amoniak (40 ml). Směs se nasytí při teplotě 25 °C amoniakem a potom při teplotě 50 °C se zahřívá pod tlakem. Během tohoto postupu se sleduje plynovou chromatografií vymizení výchozí látky. Potom co' zreaguje veškerý výchozí materiál, odpaří se rozpouštědla ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě (25 ml) a současně se roztek okyselí přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje třikrát etherem. Ether se odstraní a kyselý roztok se zalkalizuje 7 N roztokem hydroxidu sodného a nasytí se uhličitanem draselným. Uvolněná báze se extrahuje methylenchloridem, spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují se a nasytí plynným chlorovodíkem. Roztok se odpařením zahustí na objem asi 45 ml a přidá se ether (50 ml). Vytvoří se krystalická sraženina, která se odfiltruje. Výtěžek 8,68 g (97 %), bod tání 212 až 214 °C (za rozkladu).

Pro C12H19CIN2O:

vypočteno:

59,4% C, 7,89% H, 14,6 % Cl, 11,5% N;

nalezeno:

59,2 % C,

11,5 % N.

7,73% H, 14,5% Cl,

Příklad 4

4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-aminopropionové

A. 4-n-butoxy-2,6-dimethylazobenzen

K roztoku sodíku (2,0 g, 0,09 mol) v absolutním ethanolu (119 ml) se přidá 2,6-dimethyl-4-hydroxyazobenzen (18,3 g, 0,08 mol), připravený podle B. C. Saunderse a G. H. R. Watsona, Biochem. J., 46, 629 až 233 (1950). K takto získanému oranžově červenému roztoku se pomalu přidá dělicí nálevkou 1-brombutan (22,3 g, 0,162 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochladnutí se vyloučený bromid sodný odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme etherem a etherový roztok se extrahuje nejprve 0,5 N hydroxidem sodným a potom jednou vodou. Etherová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří k suchu. Výtěžek činí přes 90 %. Po re-

krystalizování z 47 až 47,5 °C.	95% ethanolu	je bod tání
Pro C18H22N2O:
vypočteno: 76,6% C,	7,85 % H,	9,92 % Ni
nalezeno: 76,7% C,	7,84% H,	9,86% N.
B. 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilin

Do baňky opatřené zpětným chladičem a míchadlem, obsahující 4-n-butoxy-2,6-dimethylazobenzen (53,4 g, 0,189 mol), se přidá 50% vodný ethanol (480 ml). Směs se za míchání zahřívá téměř k varu a přidává se po malých dávkách dithioničitan sodný (NaaSzOá, 121,4 g, 0,697 mol) po dobu 30 .minut. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 75 minut. Většina alkoholu se oddestiluje a oleijovitá vrstva aminu, která se během postupu utvoří, se vyjme etherem. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a všechny nízkovroucí podíly se odpaří za sníženého tlaku (rozpouštědlo a anilin), načež se zbytek frakcionuje ve vakuu. Frakce o bodu varu 105 až 108 °C (13,3 Pa) se jímá. Výtěžek 63%, n_D ²⁵ = 1,5337. [viz E. Honkanein, Ann. Acad. Sci. Fennicae, ser. A II, 99, (19160)].

C. 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-brompropionové

Ve dvoulitrové baňce se smísí 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilin (50,7 g, 0,263 mol) a ledová kyselina octová (224 ml) a směs se ochladí asi na 10 °C. K tomu se přidá 2216901

-brompropionylbroinid (62,4 g, 0,289 mol) a rychle se smísí, bezprostředně potom následuje předchlazený roztok 5 °C) trihydrátu octanu sodného (87,2 g) ve vodě (362 ml). Vše se silně protřepe, aby se zajistilo dokonalé promíchání všech součástí. Po 30 minutách mechanického třepání se odfiltruje sraženina a promyje se pečlivě vodou. Potom se vysuší. Výtěžek je 68,9 g (72 %). Po rekrystalizaci z 95 % ethanolu má bod tání

135,5 až 136 °C.

Pro Ci5H22BrNO2:

vypočteno:

54.9 % C, 6,75 % H, 24,3 % Br;

nalezeno:

55,1 % C, 6,22% H, 24,7% Br.

D. 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-aminopropionové

-Směs 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilidu kyseliny 2-brompropionové (14,0 g, 0,0426 mol), 95% ethanolu (109 ml) a koncentrovaného vodného amoniaku (87 ml) se nasytí za stálého míchání při teplotě místnosti plynným amoniakem. Vymizení výchozí sloučeniny se sleduje plynovou chromatografií. Po ukončení reakce se rozpouštědla odpaří a zbytek se po dobu 2 hodin míchá při teplotě místnosti ve směsi 3 N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a vody (400 ml). Nerozpuštěný materiál se odfiltruje a filtrát se extrahuje etherem. Ether se odstraní a vodný roztok se zalkalizuje na pH 11 7N hydroxidem sodným a úplně se vyextrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá jantarově zbarvený olej (9,3 g, 82%). Ten se převede plynným chlorovodíkem v etheru v hydrochlorid. Po rekrystalizování ze směsi alkoholu a etheru (1:1) je bod tání 225 až 226 °C. 'Sušením ve vakuu při zvýšené teplotě (266,60 Pa 100 °C) dojde k úbytku hmotnosti získaného monohydrátu hydrochloridu. Pro monohydrát hydrochloridu.

Ci5H27ClNáO3. HzO:

vypočteno:

HzO 5,65 %, nalezeno:

H2O 5,90’ %.

Pro bezvodý hydrochlorid C15H25CIN2O2: vypočteno:

159.9 % C, 8,38 % H, 11,8 % Cl,

9,31% N;

η fí lovon rv*

59,70/0 C, 8,48% H, 11,8% Cl, 9,52% N.

Příklad 5

2.6- xylidid kyseliny 2-aminom,áselné

Směs 35,0 g 2,6-xylididu kyseliny 2-brommáselné, 300 ml 95 % alkoholu a 300 ml koncentrovaného amoniaku se nasytí plynným amoniakem, předloží se do tlakové nádoby a zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 60 až 65 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 200 ml 1,5 N kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se roztok zalkalizuje na pH 11 7 N hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek činí 21,5 g (80%). Zbytek se rozpustí ve směsi etheru a chloroformu (2:1) a přídavkem etherického roztoku chlorovodíku se připraví hydrochlorid. Po rekrystalizování z ethanol-butanonu (1:1) je bod tání 213,5 až 214,5 °C.

Pro C12H19CIN2O:

vypočteno:

59,4 % C, 7,89 % H, 14,6 % Cl, 11,5% N;

nalezeno:

59.3 % C, 7,83 % H, 14,5 % Cl,

11.4 % N.

Příklad 6

2.6- dimeťhyl-4-n-propoxyanilid kyseliny 2-aiminopropionové

A. 2,6-dimethyl-4-n-propoxyazobenzen

K roztoku sodíku (2,0 g) v absolutním alkoholu (120 ml) se přidá 2,6-dimethyl-4-hydroxyazobenzen (18,3 g) a 1-brompropan (20 g). Směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a ponechá se stát při teplotě místnosti přes noc. Vyloučený bromid sodný se odfiltruje, promyje se trochou chladného absolutního ethanolu a odstraní se. Alkohol se odstraní z filtrátu destilací, zbytek se rozpustí v etheru (200 mi) a extrahuje se 2% roztokem hydroxidu sodného (4 X po 50 ml) a jednou vodou. Po vysušení síranem sodným a filtrací se etherový roztok odpaří k suchu, přičemž zůstane jako zbytek olejovitá látka (20,2 g), která je dostatečně čistá pro další reakční stupeň.

B. 2,6i-dimethyl-4-n-propoxyanilin ,2,6-dimethyl-4-n-propoxyazobenzen (20,2 gramu) ze stupně A se rozpustí v 95 % alkoholu (175 ml). Přidá se voda (160 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ke vroucímu roztoku se přidává po malých částech dithioničitan sodný (NaaSaOá, 44,8 g). Po ukončení tohoto při21 6 9 01 dávání se pokračuje ve varu pod zpětným chladičem¹ ještě po dobu 30 až 60 minut. Alkohol se odstraní destilací .za sníženého tlaku. Zbývající heterogenní zbytek se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Olejovitý zbytek se fracionuje destilací ve vakuu. Po přední frakci anilinu destiluje žádaný produkt při 101 °C (9i3,.3 Pa); n_D ²⁵ = 1,53193. Výtěžek 2,6-dimethyl-4-n-propoxýanilinu činí 6,86 g (51%).

Pro C11H17NO:

vypočteno:

73,7 % C, 9,56 % H, 8,93 % O;

nalezeno:

73,3 % C, 9,82 % H, 8,76 % O.

C. 2,6-dimethyl-4-propO'xyanilid kyseliny 2-brompropionové

Tato sloučenina se připraví obdobně jako odpovídající p-n-butoxyhomolog podle příkladu 4C. Dosáhne se výtěžku 88 % surové sloučeniny. Po rekrystalizování z methanolu má bod tání 147,5 až 148 °C.

Pro Ci4H20BrNO2:

vypočteno:

53.5 % C, 6,41 % H, 25,4 % Br;

nalezeno:

53.6 % C, 6,32 % H, 25,4 % Br.

D. 2,6-dimethyl-4-n-propoxyanilid kyseliny 2-aminppropionové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-aminopropionové podle příkladu 4D. Výtěžek surově báze činí 94 %, ta se převede na hydrochlorid a rekrystalizuje ze směsi absolutního alkoholu a etheru, bod tání je 22(6 až 277 °C.

Pro C14H23CIN2O2:

vypočteno:

58.6 % C, 8,08 % H, 11,2 % O;

nalezeno:

58,5 % C, 8,08 % H, 11,2 % O.

Příklad 7

2-ethyl-6-me'thylanilid kyseliny 2-aminopropionové

A. 2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 2-brompropionové

K dvoufázovému systému, složenému z vodného; roztoku hydroxidu sodného (20 g hydroxidu sodného ve 200 mil vody) a směsi

1B

13,5 g 2-ethyl-6-methylanilinu a 75 ml toluenu, ochlazenému na teplotu 8 °C, se přikape za míchání 25 g 2-brompropionylbromidu. Po tomto přidání se pokračuje v míchání po dobu 15 minut a utvořené krystaly se odfiltrují. (Přidáním petroletheru k filtrátu se vysráží další produkt, který je možno přidat k prvnímu podílu). Celkový výtěžek je 22,8 g (84%). Po rekrystalizování ze směsi etheru a petroletheru je bod tání 181 až 182 °C.

B. 2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 2-aminopropionové

Suspenze z 20,9 g 2-ethyl-6-methylanilldu kyseliny 2-brompropionové, 125 ml 95% alkoholu a 75 ml koncentrovaného amoniaku se nasytí plynným amoniakem a zahřívá se v tlakové nádobě po dobu 30 hodin na teplotu 55 °C. Realkční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 2 N kyselině chlorovodíkové a extrahuje se octanem ethylnatým. Kyselá fáze se zalkalizuje na pH 9 a extrahuje se methylenchloridem, tak se získá 15,5 g krystalizujícího oleje. Po rekrystalizování ze směsi etheru a petroletheru má 2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 2-aminopropionové bod tání 68,5 až 70 °C.

Pro C12II18N2O:

vypočteno:

69,8 % C, 8,79 % H, 13,6 % N;

nalezeno:

6(9,7 % «C, 8,72 % H, 13,5 % N.

Příklade

N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny amincoetové

Směs 34,6 g surového N-ethyl-2,6-xyliďidu kyseliny chloroctové (připraveného) obdobně jako v příkladu 7 A z chloracetylchlorldu a N-ethyl-2,6-xylidinu), 450 ml ethanolu a 650 ml koncentrovaného vodného amoniaku se zpracuje obdobně, jak je popsáno v příkladu 7 B. Hydrochlorid se připraví z etherového roztoku získané surové, nažloutlé, olejovité báze a chlorovodíku. Vzniklá sůl se překrystalizuje ze směsi methylenchloridu a ootanu ethylnatého, bod tání 173,5 až 176 °C. Výtěžek čistého N-ethyl-2,6-xylididu kyseliny aminooctové je

29,2 g.

Pro hydrochlorid C12H19CIN2O:

vypočteno:

50,3. % iC, 7,88 % H, 11,6 % Ni nalezeno:

59,5 % C, 8,03 % H, 11,5 % N.

Příklad 9

2-ethyl-6-meithylanilid kyseliny aminooctové

Obdobně jako v příkladu 7B s použitím 2-ethyl-6-methylanilidu kyseliny chloroctové jako výchozí látky se získá hydrochlorid ve výtěžku 66%. Po rekrystalizaci z alkoholetheru taje sůl při 248 až 250 °C.

Pro G11H17CIN2O:

vypočteno: 57,8 % 15,5 %	c, Cl;	7,49 % H,	12,3 %	N,
nalezeno:, 157,5 %	•C,	7,58 % H,	12,1 %	N,
15,7 % Příklad	Cl. 10·

N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové

A. N-ethyl-2,6-xýlidid kyseliny 2-broinpropionové

Dvoufázový systém, složený z roztoku N-ethylxylidinu (20,9 g, 0,14 mol) v toluenu (100 ml) a z roztoku uhličitanu draselného (40 g, 0,29 mol) ve vodě (200· ml) se silně míchá a během 15 minut se přikape 2-brompropionylbromid (53,0 g, 0,245 mol), přičemž se udržuje rea-kční teplota na 20 °C. Pák se míchá po dobu 40 minut při teplotě místnosti a produkt se oddělí extrakcí octanem ethylnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá téměř v kvantitativním výtěžku tuhnoucí olej, který se může rekrystalizovat z petroletheru, bod tání 64 až 66 °C.

B. N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové

Z výše popsané hromované sloučeniny se získá hydrochlorid žádané sloučeniny obdobně jako v příkladu 7B ve výtěžku 81 %. Po překrystalizaci ze směsi ethanolu a octanu ethylnatého taje při 195 až 196 °C.

Pro C13H21CIN2O:

vypočteno:

60,8 % C, 8,24 % H, 10,9 % N, 13,8% Cl;

nalezeno:

60,6 % C, 8,30 % H, 10,8 % N, 14,0% Cl.

Příklad 11

2,4,6-meSidid kyseliny 3-aminopropionové se připraví obdobně. Bod tání je 275,5 až 273,5 °C, pKa_a23 8,7 až 8,8.

Příklad 12

Syntéza 3-amino-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilidu

A. Příprava chloridu kyseliny 3-brommáselné;

101,5 g (0,6078 mol) kyseliny 3-brommáselné a 144,6 g (1,715 mol) čerstvě destilovaného thionylchloridu se zahřívají k varu pod zpětným· chladičem po dobu 5 hodin. Nadbytečný thionylchlorid se oddestiluje za vakua při teplotě místnosti a chlorid kyseliny 3-brommáselné se získá destilací při 45 až 65 °C na vodní vývěvě.

(V tomto pokuse nebyl hodnocen výtěžek).

B. Příprava 3-brom-2‘-chlor-6‘-inethylbutyranilidu

28,3 g (0,200 mol) čerstvě destilovaného 2-chlor-6-methylanilinu ve 200 ml toluenu a

65,6 g (0,78 mol) kyselého uhličitanu sodného v 500 ml vody se smísí a ochladí na teplotu nižší než 20 °C. 72,4 g (0,400 mol) chloridu kyseliny 3-brommáiselné (získaný v prvém stupni) se přikape během doby 30 minut za bouřlivého míchání, přičemž teplota se udržuje na teplotu nižší 20 °C. Po skončeném přidání chloridu kyseliny 3-brommáselné se ke směsi přidá 200 ml petroletheru (teplota· varu 60 až 110· °C) a směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 30 minut. Takto získaná žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje třikrát 500 ml vody, potom dvakrát 500 ml petroletheru (teplota varu 60 až 100 °C). Promytá sraženina se rozpustí v ethylacetátu a zfiltruje. K horkému filtrátu se přidá hexan a směs se ochladí. Takto získaný 3-brom-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilid se odfiltruje, čímž se získá

20,5 g (35,3 %).

C. 3-amlno-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilid

15,9 g (0,0547 mol) 3-brom-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilid se nasuspenduje do 150 ml 95% ethylalkoholu a 115 ml ,27 % hydroxidu amonného. Do směsi se uvádí bezvodý amoniak a směs se potom uzavře do autoklávu a zahřívá na teplotu 67 °C po dobu 45 hodin. Po ochlazení se autokláv otevře a rozpouštědlo se odpaří za vakua, čímž se získá bílý pevný zbytek. Zbytek se rozpustí ve 2N HC1 a promyje dvakrát 100 ml etheru. Hodnota vodného roztoku se potom upraví na pH 11 7M NaOH a extrahuje třikrát 200 mililitrů diethyletheru. Spojené etherové extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným·.

Zpracování suchého 3-amino-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilidu bezvodým chlorovodikem poskytne olej, který postupně ztuhne. Hydrochlorid se překrystaluje ze směsi bezvodý ethanolether. Získá se 8,2 g prodiuk216901 tu s následujícími fyzikálními a spektrálními vlastnostmi:

Teplota tání: 209 až 211,5 ^QC.

Pásy infračerveného spektra:

3230, 2980—2920 (široký),

12570, 2480, 1950 (široký),

1650, 1594, 1534, 1460, 1410,

1390, 11320, 1262, 1244, 1190,

1180, 1112, 1087, 1010, 960,

914, 872, 788, 704 cm“¹.

Příklad 13

Syntéza 2-amin0-2‘,e‘-diethylpropionanílidu

A. Příprava 2-brom-2‘,6‘-diethylpropionanilidu

Tato sloučenina se připraví reakcí 2,6-diethylanilinu a 2-brompropionylbromidu analogicky, jako je popsáno v příkladu 2, první odstavec.

Výtěžek: 80 %.

Po překrystalování z absolutního methanolu má sloučenina bod tání 197 až 199 °'C. Analýza:

vypočteno:

54,9 % C, 6,38 % H, 4,93 θ/ο N, 28,1% Br;

nalezeno:

54.8 % C, 6,19 % H, 5,02 % N,

27.9 % Br.

B. Příprava 2-amino-2‘,6‘-diethylpro!pionanilidu

Z hromované sloučeniny popsané výše se způsobem, který je uveden v příkladu 7B, získá žádaná sloučenina ve formě monohydrátu hydrochloridu s výtěžkem asi 85 %. Při zahřívání na 100 °C ve vysokém vakuu dochází ike hmotnostnímu úbytku, odpovídajícímu na jeden mol monohydrátu hydrochloridu úbytku jednoho molu vody.

Analýza pro· C13H23CIN2O2 vypočteno:

1Η2Ό 6,50 %;

nalezeno:,

H2O 6,83 %.

Analýza pro bezvodý hydrochlorid: 1C13H21CI2O vypočteno:

,60,8 % C, 8,24 % H, 10,9 % N;

nalezeno:

160,7 % C, 8,22 % H, 10,9 % N.

Claims

1. Způsob výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových obecného vzorce I, ve kterém značí

Ri atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R2 methylovou nebo ethylovou skupinu,

R3 atom vodíku,

Re methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom chloru,

R7 atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Re atom vodíku,

R9 atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R10 atom vodíku a n buďto 0, nebo 1, přičemž

a) Rá může být jenom ethoxylová skupina nebo propoxylová skupina, když Rt značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 atom vodíku, Re methylovou skupinu, R7 a Rs atom vodíku a n je rovno 0,

b) R₆ musí být ethylová skupina, značí-li Rt atom vodíku, R₂ methylovou skupinu, R₃, R₄, R₇ a R₈ atom vodíku a je-li n rovno 0,

c) Re musí být ethylová skupina nebo atom chloru, značí-li R_t atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 a Rá atom vodíku, R7 methylovou skupinu a Re atom vodíku a je-li n rovno 0, ale

d) R6 může být také methylová skupina, jestliže je R_x, R₃, R₄ a R_g atom vodíku, R₂ a R₇methylová skupina a n je rovno 0, za předpokladu, že v případu d) je rezultující anilid v opticky aktivní formě, jakož 1 jejích terapeuticky použitelných solí, vyznačující se tím, že se působí na anilid kyseliny alkanové obecného vzorce II, (// / ve kterém

Ri až Rá a R6 až Rio a n mají výše uvedený význam a

X značí atom chloru, bromu, jodu nebo p-toluensulfonyloxylovou skupinu, koncentrovaným vodným amoniakem, popřípadě v přítomnosti plynného amoniaku, načež se získaný 2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové rozdělí v optické antipody, resp. ostatní získané racemáty se rozdělí popřípadě ve své optické antipody, nebo je-li to žádoucí, se převádějí získané anilidy kyseliny aminoalkanových v terapeuticky použitelnou sůl.

.2. Způsob podle bodu 1 k výrobě nových anilidů kyselin aminoalkanových obecného ve kterém¹ značí

R/ atom vodíku, methylovou, ethylovou skupinu,

901

R₂‘ methylovou skupinu,

Rs‘ atom vodíku,

Rá‘ atom vodíku, methylovou, propoxylovou nebo butoxylovou skupinu,

Re* methylovou nebo ethylovou skupinu,

R7* atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rs‘ atom vodíku,

R9^l atom vodíku nebo methylovou skupinu, lRio‘ atom vodíku a n 0 nebo 1, s tou podmínkou, že když Re‘ značí methylovou skupinu, Ri‘ a Rz‘ značí atom vodíku a n je rovno 0, představuje R4* propoxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se působí na anilid alkanové kyseliny obecného vzorce Ha, ve kterém

Rt‘, R4^l, R6^l, R?‘, R9* a n mají výše uvedený význam' a

X značí atom chloru, bromu, jodu nebo p-toluensulfonyloxylovou skupinu, koncentrovaným amoniakem, popřípadě v přítomnosti plynného amoniaku, načež se získaný anilid kyseliny aminoalkanové, popřípadě rozdělí v optické antipody, nebo, je-li to žádoucí, se převádějí získané anilidy kyselin aminoalkanových v terapeuticky použitelnou sůl.