JPS58198452A - アミノアシルアニリド化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 知られている第１級アシルアニリド類に関する。

本明細書に６ピ載のものとは構造的に異なった多数のア
ニリドが知られている。いくつかのものは治療上の有用
性を有するものとして文献、たとえばスエーテ／％許第
１４７，３０８号、同第１４７、３０９号および同第１
５３　、７０５号各明細書、スイス特許第３１８　、０
７７号、同第３３６　、８１５号および同第４６４−、
８８２号各明細書、ドイツ特許オ９６７，６４２号明細
書、フタンス特許オｌ　、１６１　、３６３号明細書、
英国特許オ７０５，４６０号、同第７２６　、０８０号
、四オ７５４、４１３号および四オ８０９，２８６号各
明細書、ケミカルアズストラクツ第４２巻オ７８７１ｄ
　欄（　１９４８牛）、同第４７巻第１０５５１欄（１
９５８年）および米国特許第３．５４２，８５０号明細
書に記載されている。

集約的冠状脈治療の導入以来ずつと心室性期外収縮およ
びその他の心臓不整脈の治療が強調されてきた。いかな
る従来薬剤もか＼る不整脈の抑制のためには完全に十分
ではない。たとえばキニジン、グロカインアミド、グロ
プラノルオールおよびジフェニルヒダントイン（フエニ
トイ／、英国薬局方）のような薬剤が使用されてきたが
これらは望ましくない副作用を表わす１。

またアミノプロパンのある種のフェノキシ誘導体も研究
されたがこれらの中枢神経系における作用はフェニトイ
ンのそれと同様である（グロシーデインクス・オフ・ザ
・ブリテイ７ユ・ファーマコロジカル・ソサエティー第
３９咎第１８３頁（１９７０年）参照）。

上記の化合物の外に他の製薬製剤が抗不整脈の性質を示
す。たとえばその化学名が２−ジエチルアミノ−２′，
６′−アセトキシリダイドである局所麻酔剤のキンロカ
イン（リドカイン）は静脈内あるいは筋肉内に使用する
のに適している抗不整脈薬剤である（プリティッ／ユ・
メディカル・ジャーナル第２巻オ四〜関頁（１９７０年
）およびザ・メルク・インデックスオ８編（メルク社１
９６８年発行）オ６１８頁参照）。しかしながらこのも
のは経口的には血液内における薬剤レベルが低いために
有効ではない（ランセット１９６９年、ミオ１３０３．
頁およびクリニカル・アンド・ファーマコロジカル・テ
ラビー第１２巻第１号第１０５〜１１６頁（１９７１年
）参照）。リドカイ／が経口的に投与される場合おそら
くは肝臓の作用（薬剤の大部分は腸管からの吸収につい
で直ちに肝臓を通過せねばならない）によるものとおも
われるが薬剤の著しい損失がある。またリドカインで得
られる血液レベルの持続期間はかなり短いので長期の保
護はできない。

またある種の２−アミノテトラリン類が抗不整脈の性質
を示すことも知られている（ジャーナル・オフ・メデイ
シナル・ケミストリー第１４咎オ６０〜６２頁（１９７
１年）参照）。

（式中＝，は水素、メチル、エチルおよびプロピルから
なる群より選択され、Ｒ２はメチル、エチル、塩素、メ
トキシ、エトキシからなる群よシ選択され、Ｒ３は水素
およびメチルからなる群より選択され、瓜は水素、メチ
ルあるいは０１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群より選択
され、Ｒ６はメチル、エチル、塩素、メトキシおよびエ
トキシからなる群より選択され、Ｒ・２は水素、メチル
あるいはエチルであり、１（ＩＩは水素であり、１１９
は水素、メチルあるいはエチルであり、Ｒｌａは水素で
ありそしてｎは０あるいはｌであるが、ただし ａ）　　ｎが０の場合Ｒ８はさらにメチルであることも
でき、 ｂ）　　ｎが１の場合Ｒ７は水素でありそして民は水素
あるいはメチルでありついでＲ，Ｊはさらにメチルであ
ることもでき、 ｃ）　　Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、ｌ（ｊ
は水素で、Ｒ６はメチルで、Ｒ７は水素で、Ｒ８は水素
でそしてｎはＯで視はメチル、エトキシ、プロポキシあ
るいはブトキシであることができｃｉ）　　Ｒ１が水素
である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ４および尺ｌは水素で、
Ｒ・ｌはメチルで、バ、は水素でそしてｎは０で、つい
でＲ６はメトキ７、エトキ／、エチルあるいは塩素であ
り、 ｅ）　　）（１が水素である場合Ｒ２はメチルでＲ３お
よびＲ４は水素で、Ｒ６およびＲ，はメチルで１（うは
水素でそしてＩ）はＯであるものとする）で表わされる
第１級アミノアシルアニリド、これらの治療上許容し得
る塩類およびこれらの光学対掌体を使用することからな
り、ただし抗不整脈剤としての化合物２−アミノ−２′
、６′−プロピオツキ／リグイドのラセミ形態は除きそ
してラセミ体ではないが上記化合物の光学対掌体は本発
明の範囲内に包含される。この型の化合物は有効な擾期
持続性の心臓抗不整脈剤であることが見出された。これ
らの化合物は経口投与の場合特に有用である。またか＼
る化合物を含有する製薬製剤も本発明の一部を形成する
。

また本発明は構造式 （式中瓜は水素、メチル、エチルおよび７°ロビルから
なる群より選択され、Ｒ２はメチル、エチル、塩素、メ
トキ７、エトキシからなる群より選択され、Ｒ３は水素
およびメチルからなる群より選択され、瓜は水素、メチ
ルあるいはＣ１−Ｌａアルコキシ基からなる群より選択
され、Ｒ６はメチル、エチル、塩素、エトキシおよびエ
トキ／からなる群より選択され、馬は水素、メチルある
いはエチルであり、８日は水素であり、Ｒ９は水素、メ
チルあるいはエチルであり、Ｒｌａは水素でありそして
ｎはＯあるいは１であるが、ただし ａ）　　ｎが０の場合にはＲ８はさらにメチルであるこ
ともてき、 ｂ）　　ｎが１の場合には埒が水素でそしてＲ，が水素
あるいはメチルであり、ついで上（しはさらにメチルで
もあることができ、 ｃ）　　Ｒ１が水素である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ，５
は水素で、穐はメチルで、Ｒ７は水素で、Ｒ８は水素で
そしてｎは０でついで瓜はエトキシあるいはプロポキシ
であり、 ｄ）　　Ｒ１が水素でちる場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３、
＾Ｒフおよび穐は水素でそしてｎはＯでついで穐はメト
キシ、エトキシあるいはエチルでありり　Ｒ−Ｌが水素
である場合Ｒ２はメチルで、Ｒ３および瓜は水素で、Ｒ
，はメチルで、Ｒ８は水素で、そしてｎは０でついでＲ
６はメトキシ、エトキシ、エチルあるいは塩素であり、 ｆ）　　Ｒ１が水素である場合塩゛はメチルで、Ｒ３お
よびＲ４は水素で、鳥およびＲ−１はメチルで、Ｒ８は
水素でそしてｎは０であるものとする）を有する新規化
合物、これらの治療上許容し得る塩類およびこれらの光
学対掌体を包含するが、化合物２−アミノ−２−６′−
プロピオツキシリダイドのラセミ形態は除きそしてラセ
ミ体ではないがこの化合物の光学対掌体は本発明の範囲
内に包含される。

上記の基Ｒ０、ｉ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
ＲｏおよびＲｌｏの意味の具体例としてはたとえば次の
ものをあげることができる。

Ｒ１：Ｈ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ，、、イア　
−’Ｃ３Ｈ，，、これらのうちＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５お
よびｎ−Ｃ３Ｈ，。

が好ましく、特にＨが好ましい。

Ｒ２：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ１、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５
、これらの意味のうちＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ１が好
ましく、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５が特に好ましい。

Ｒ３’：　　’Ｈ’、　Ｃ’Ｈ３、これらの意味のうち
Ｈが好ましい。

Ｒ４：Ｈ，ＣＨ４、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３，０ＣＨ（ＣＨ３）２．０　（Ｃ：Ｈ２）３
ＣＨ３、ＱＣ−ＣＨ２’ＣＨ，ＳＣＨ３ ＣＨ５ ０ＣＨ２ＣＨ１ＯＣ（ＣＨ３）３、　これらの意味のＣ
Ｈ３ うちＨ，ＣＨ８，０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，０（Ｃ１（２
）、ＣＨ３が好ましい。

Ｒ６：　’　ＣＨ，３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ１、ＯＣＨ３，０
Ｃ２Ｈ３、これらの意味のうちＣＨ３、Ｃ２Ｈ５および
Ｃ１が好ましい。

Ｒ７：Ｈ，ＣＨ３・　Ｃ２Ｈ５、これらの意味のうちＨ
およびＣＨ３が好ましい。

Ｒ８：Ｈおよびある場合にはＣＨ３、水素が好ましい。

Ｒ参：　　’Ｈ，，（１’Ｈ３、Ｃ２Ｈ５、これらの意
味のうちＨおよびＣＨ３が好ましい。

ＲＬ、：Ｈおよびある場合にはＣＨ３、水・素が好まし
い。

整数ｎは０あるいは１のいずれかであることができる。

好ましい基の組み合わせの例としては次のものをあげる
ことができる。

宜ｌがＯの場合 ａ）　　Ｒ３＝瓜＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ６＝ＣＨ３゜ｂ）　’
Ｒ３＝曳＝Ｈ，Ｒ２：ＣＨ３、Ｒ６：Ｃｌ０ｃ）　　Ｒ
１＝Ｈ，Ｒ７＝ＲＢ＝Ｃ）ｉ、。

ｄ）　　Ｒ工＝Ｈ１ｌＲ２＝煽＝Ｃ馬、穐＝凡＝Ｈ，Ｒ
，＝ＨあるいはＣＨ３二　煽＝ＨあるいはＣＨ３゜ｎが
１の場合 ｅ）　　Ｒ２＝：％＝＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ，＝＝Ｈ０ｆ
）　　Ｒ２＝（：Ｈ３、〜＝（ｌｌ、Ｒ３：＝Ｒ，＝Ｈ
０ｇ）　　Ｌ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ６＝”Ｈ３、”：ｓ　＝　
”ｉ　＝　ＨｌＲ・、：Ｒ，：Ｈ，１（９＝＝Ｋ、ある
いはＣＨ３、Ｒ１０＝ＨあるいはＣＨ３゜ ｈ）　　１（、＝＝Ｈ，Ｒ７−煽＝Ｈ％Ｒ，＝Ｒよ。＝
ＣＨ３゜ｈＬ、、均、馬、Ｒ１０およびｎのある組み合
わせに関して式■の化合物（２−アミノ−２’、６’−
プロピオツキシリ″ダイトを包含する）が種々の立体異
性体形態（光学異性体あるいは対掌体）で存在すること
は明らか゛である。か＼る形態は常法により得られるこ
とができ、たとえばｄ−ないしｔ−光学異性体は相当す
るラセミ体をｔ−ないしｄ−酒石酸で処理することによ
り製造することができる。

次の新規化合物は本発明の好ましい態様であ〜 −３８１・ （２−アミノ−ｚｌ、ｅ、Ｉ−ジクロロプロビオンアニ
リ　　ド　　） 特に好ましい本発明の化合物は および でありそしてこれらの治蒸上許容し得る塩類である。

本明細書で使用されている「治療上許容し得る塩」なる
表現は、も（Ｊｉｅ）化合物の指示された治療用途に関
して有効である投与量および間隔（たとえば投与の頻度
）で投与される場合生理学的に無毒である酸付加塩をい
うものと本技術分野では認識される。前記化合物の代表
的な治療上許容し得る酸付加塩の例としては、以下に限
定されるものではないがたとえば塩酸、９ん酸あるいは
硫酸のような鉱酸の塩およびたとえばコハク酸および酒
石酸そしてたとえばメタンスルホ／酸のようなスルホン
酸のような有機酸の塩をあげることができる。

治療上では本発明化合物の誘導体は通常遊離塩基かある
いは普通の治療上許容し得る塩類の１種たとえば塩酸塩
の形態における有効成分を固体、半固体あるいは液体希
釈液あるいは摂取し得るカプセルであることのできる製
薬的に許容し得る担体と一緒にした製薬製剤の形態で経
口的あるいは注射により投与される。通常有効物質はた
とえば可溶性酸塩の形態における水溶液中の場合には製
剤の０．１〜１０重量％を占めるがしかし固体製剤曳た
とえば錠剤あるいはカプセルの形態で存在する場合には
本発明化合物の濃度は錠剤あるいはカプセルの１００ｊ
ｉｆ％まで存在し得る。

経１」用投与盪単位形態における製薬製剤は前記の塩基
あるいは酸塩形態のいずれかを固体の粉状担体と一緒に
混合させることにより生成され得る。担体の例としては
たとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マ
ンニトールおよびたとえば馬鈴薯澱粉、コーンスターチ
あるいはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘導
体およびゼラチンをあげることができる。

また担体はたとえばマグネシウムステアレートあるいは
カルシウムステアレート、カルボワックスあるいは他の
ポリエチレングリコールワックスのような潤滑剤である
こともでき、これらは圧縮されて錠剤を形成するかある
いは芯（コア）を形成し、ついでこれらの芯はさらにア
ラビアガム、ゼラチン、メルクおよび／または二酸化チ
タンをも含有し得る濃縮糖溶液で被覆されることができ
るかあるいはまた容易に揮発する有機溶媒あるいは有機
溶媒の混合物中に溶解されるラッカーで被覆されること
ができる。染料はこれらのコーティングに加えることが
できる。持続性の徐放性錠剤はコーティング（被膜）を
徐々に溶解させることにより分離される有効薬剤の数層
を使用することにより得られる。持続性の徐放性錠剤の
別の調製方法は有効薬剤の投与量を種々の厚さのコーテ
ィングを有する顆粒中に分割しそしてその顆粒を担体物
質と一緒に錠剤に圧縮することである。また有効物質は
脂肪ないしワックスの物質から合成される徐々に溶解す
る錠剤中に混入されることもできるしあるいは錠剤また
はたとえば米国特許第３，３１７，３９１号明細１１Ｋ
ａピ載のような生理学的に不活性なグラ、Ｘチック物質
のような不溶性物質中に均婦に分配させてもよい。

ソフトゼラチンカプセル（バール型密閉カプセル）およ
び他の密閉カプセルはたとえばゼラチンおよびクリセロ
ールの混合物からなりそして有効物質と植物性油との混
合物を含有することができる。ハードゼラチンカプセル
はたとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール、
マンニトールあるいはたとえば馬鈴薯澱粉、コーンスタ
ーチまたはアミロペクチンのような澱粉アルいはセルロ
ース誘導体あるいはゼラチンならびにマグネシウムステ
アレートあるいはステアリン酸のような固体の粉状担体
と一緒になった有効物質の顆粒を含有する。

注射による非経口用のためには本発明の製剤は有効物質
の水溶性の製薬的に許容し得る酸塩の水溶液からなるの
が有利であり、そしてまた随意に安定剤および／または
バッファー物質を含有するのが好都合である。これらの
溶液は塩化ナトリウムの添加により等張にすることがで
きる。

臨床用においては患者に投与すべき有効物質の搬は各場
合における個々の要求に応じて注意深く調整されねばな
らない。しかしながら心室性不整脈の急性状態の治療に
必要な適当な投与量の具体例としてはたとえば７０〜８
０に１１の体重の男性の場合静脈内経路により約１００
〜〜約１０００〜の３−アミノ−２１，６１−プチロキ
シリダイド塩酸塩の投与をあけることができる。経口投
与による１日の必要量は約０．８ｖ〜約８ｔであること
ができる。本発明化合物の投与量単位は錠剤、カプセル
および類似の固体投与量形態の場合には少くとも１０１
１１９、好ましく５０〜５００〜である。

前記の化合物は以下の方法のうちの１個あるいは数個に
おいて製造することができる。下記の方法■〜■のうち
方法■は本発明のすべての化合物の製造に使用すること
ができる。方法■〜Ｖおよび■は本発明のすべての化合
物の製造にすべて適用し得るものではない。これらの方
法のそれぞれの適用性は当業者により容易に決定するこ
とができる。式中のすべての基の定義は特にことわらな
い限り前記と同じである。

「生成物」なる用語は本発明の化合物をさす。

■、アルコール中するいはアルコール−水の混合物中に
おけるハロゲンアフルアニリドとアンモニアとの反応 （ＸはＣ１、Ｂｒ、■あるいはこれらのハロゲン□ と類似の方法で反応することの知られている基たト、ｔ
Ｊ−２’ｐ−トルエンスルホニルオキシｔｓｆｋわちｐ
−ＣＨ３−φ−８０３である） 璽、ガブリエル反応すなわちクロロ−、プロモーあるい
はヨードーアフルアニリドと適当なフタルイミド塩とを
反応させてＮ−置換フタルイミドを生成し、これをヒド
ラジンと反応させて中間体を得、これを酸との加熱によ
り分解させることからなる反応 上記の「適当なフタルイミド塩」とはたとえばカリウム
塩あるいは本技術分野で知られている任意の他の適当な
塩である。上記ヒドラジンはたとえばそれの水和物の形
態であるいはいずれかの他の適当な誘導体の形態で使用
されることができる。

Ｌ　不飽和カルボン酸のアニリドへのアンモニアの添加
（ｎ−１） 王戊物においてｎはｌでありそして八および”１０は両
方とも水素である。

■、シアノアシルアニリドの還元あるいは水素添加 生成物において−およびＲｔｏ・はＨであり、そしてｎ
は１である。還元剤で還元するかまたは水素で接触的に
水素添加する。

Ｖ、ニトロアシルアニリドの還元 ■、それのアミノ基が保護基（Ｐ）を有してい２アミノ
酸あるいはアミノアシルハロゲニトヲ７ニリンと反応さ
せて中間体を生成し、これより保護基を分離させて所望
アミンを得る反応上記の基Ｘは水酸基、塩素および臭素
からなる群より選択される。この方法は本発明のすべて
の化合物の製造に使用することができる。

■、ウギ（Ｕｇｉ　）反応すなわち芳香族イソニトリル
、アンモニア水溶液およびアルデヒドあるいはケトンを
反応させて一段階で生成物を得る反応 次に、本発明の化合物を製造する好ましい方法を示す。

実施例１２−アミノ−２′、６′−プロピオツキ７リダ
イドのｄ−およびｔ−異性体 ２−アミノ−２′、６′−プロピオツキシリダイドのラ
セミ化合物は、下記の方法によりｄ−およびｔ−光学異
性体に分割された。

９５％エタノール（１８４ｍ）に溶解した２−アミノ−
２′、６′−プロピオツキシリダイドのラセミ体（５１
，９１／　、　０．２７モル）を９５チエタノール（３
００、ｔ）中のジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸（１０４
，３ｆ、０．２７モル）の加熱した透明な溶液に添加し
た。

はとんど無色の沈でん物が生成し、それを４８時間冷却
（４℃）したのち濾過し、少量の冷９５％エタノールに
より洗い且つ乾燥した。

２３．５− 沈でん物を、一定の旋光度（〔α）Ｄ　　＝−１１４°
）が得られるまで９５％エタノールから再結晶した。

得られた塩の水溶液を７Ｍの水酸化す）　ＩＪウムによ
り処理しそして遊離した塩基を塩化メチン／に抽出した
。乾燥（Ｋ２ＣＯ３）後、溶媒を蒸発すると〔α珪３・
５＝−２４，６°の固化する油（１７ｆ）が得られた。

塩酸塩をクロロホルム中前記塩基の溶液と気体状塩化水
素とから製造した。無水エタノールおよびエーテル（６
：５）から再結晶すると、融点２６４〜２６５℃（分解
）、〔α珪３＝−４４，ｒの塩１７．７ｆが得られた。

光学異性体（ジアステレオマー）塩の製造およびその後
の再結晶で得られた母液を合わせ、蒸発し、水および７
Ｍの水酸化ナトリウムと混合して塩基を遊離した。これ
を充分に塩化メチレン中に抽出し、合した抽出物を乾燥
（Ｋ２ＣＯ３）した。蒸発後、固体化する油（３０，５
９）が得られた。

塩基を９５％エタノール（１０８ｄ）に溶解した。

この溶液に、９５チエタノール（１７６，６＋ｄ　）に
溶解したジ−ｐ−トルイル−を−酒石酸（６１，４ｆ、
０．１５９モル）を加えた。形成した沈でん物を冷却し
た溶液から分離し、９５％エタノールから再結晶して一
定の旋光度〔α珪２・５＝＋１１５　　とした。

収１１３４．９ｆ　０ 精製した、塩から、塩基および塩酸塩を←）光学異性体
について上述と同様にして製造したｇそれによ妙、〔α
”）伊”’　＝　＋　２４．９”の塩基比咋および場合
により融点２６４．５℃（分解）、〔α珪６°５＝−１
−４３．７”の塩酸塩１３．１Ｆを得た。

実施例２２−アミノ−Ｎ−メチル−２４，６’−アセト
キシリダイドの合成 濃厚水性アンモニア（３１Ｊ、ｍｌ　、　０．４５９モ
ル）を耐圧容器内の９５チアルコール（２０ｍ／）中２
−クロロ−Ｎ−メチル−２１，ｓ／−アセトキシリダイ
ド（ｔｏ、ｏｒ、０．０４７４モル）の溶液に加え、６
時間７５℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。

残渣を水（５ｏｂ）に溶解し、７　Ｍ、ＮａＯＨにより
ｐＨ）　１０とすれば、塩基は塩化メチレンにより抽出
された。合した抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）シ、溶媒を
蒸発した。残渣（８，２ｆ、９０チ収率）を無水エーテ
ルに溶解しそれを無水エタノールに溶解した等量のｄ−
酒石酸の溶液に添加することにより、ｄ−酒石酸塩を製
造した。生成された沈でん物を濾過し、無水エーテルで
洗いそして９５チアルコールから再結晶した。融点１７
３〜１７６℃（分解）、ｑ５Ｈ２□Ｎ、０．としての計
算値Ｃ５２，６、Ｈ６，４８、Ｎ、　８．１８　、実測
値Ｃ５２，５、Ｈ６，２５、Ｎ　８，１５゜ 実施例３３−アミノ−２′、６′−プロピオツキシリダ
イドの合成 ３−ブロモ−２′、６′−プロピオツキシリダイド（２
５，６ｆ　、　０．１０モル）、カリウムフタルイミド
（２０，３ｔ　、　０．１０モル）およびジメチルホル
ムアミド（８５−）の混合物を２時間還流した。冷却し
たら・水７５ｍｇ中の氷酢酸３０−の溶液を添加しそし
て混合物を１一時間攪拌した。固体外をＰ去し、乾燥し
、次に９５％アルコール（２００ｍｇ　）に隙濁し、８
５チ水性ヒドラジン水和物（９−１０’、２８モル）を
加えた。混合物を攪拌、加熱して２時間還流した。議場
＠（ｌｌ−）を加え、攪拌上室温で数時間続けた。固状
物をｐ去しそして９５チアルコールで洗った。ろ液を２
００−まで蒸晒させ、水浴中で冷却し、エーテルにより
１０００ｄに希釈した。沈でんした塩酸塩をＦ去し、１
５０−の無水アルコールに再溶解し、加熱濾過し、冷却
したＦ液を５５０−のエーテルで希釈しそ。０℃に冷却
した後、塩酸塩を戸去し、若干Ｄエーテルにより洗い、
乾燥した。収量１８．２ｔ（８０チ）。融点２１８〜２
２１℃。Ｃ１、Ｈ，７ＣＩＮ２０としてＤ３↑算値Ｃ５
７，８、Ｈ７，４９、Ｃ’ｌ　１５＝５、Ｎ　１２．２
央測値Ｃ５７，７、Ｈ７，４８、Ｃ１１５，７、Ｎ　１
２．１゜実施例４３−アミノ−２／、ｅ、／−プチロキ
シリダイドの合成 塩化アンモニウム１ｆヲ９５％アルコール（’１５０−
）中の２Ｓ６／−クロトツキシリダイド（１１，８？、
０．０６２モル）の溶液に加え、混合物を０℃で気体状
アンモニアにより飽和した。得られた混合物を耐圧容器
に入れ、４８時間８０℃に加熱した。

内容物を蒸留装置に移し、溶媒を減圧蒸発すると、固化
する油が残渣として得られた。これを１１ＪＩ　ＭＣＩ
″’（７５＋ｄ　）に溶解し、そしてエーテルにより抽
出した。エーテル分を捨てた。酸溶液を水酸化ナトリウ
ムによりｐＨ１１にアルカリ性にした。遊離した油状の
塩基を充分に塩化メチレンに抽出した。合した抽出物を
乾燥（Ｋ２ＣＯ３）シ、ｐ遇しそして減圧濃縮した。塩
化水素のエーテル状溶液を加え、塩酸塩の生成性でん物
（１０，０９）を集め、アルコールおよびエーテルの混
合物から再結晶した。（Ｌ１ｍｍＨ７，１００℃で２時
間乾燥された無色の結晶は１７１〜１７３℃で溶融する
ＯＣ工、Ｈ工、Ｃ’１Ｎ２０としての計算値Ｃ５９，４
、Ｎ７．８９・Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５　実測値Ｃ５
９，３、Ｈ８，０１、Ｃ１１４，４、Ｎ　１１．４゜ 実施例５２−アミノ−Ｎ−メチル−２′、６′−プロピ
オツキシリダイドの合成 氷酢酸（１２３−）中ρＮ−メチルー２，６−キシリダ
イド（ｖａ、４ｔ　、　０．１４３モル）の溶液を１３
℃に冷却した。２−プロモープロビオエルプロマイド（
３４，３ｔ　、０．１６０モル）を加え、混合し且つ予
め３℃に冷却した水（２００−）中の酢酸ナトリウム三
水和物（４７，８９）の溶液を加えた。

成分を混合しそして（資）分間攪拌した。水（１０００
＋ｄ）で希釈すると、沈でん物を生成し、それを枦去し
、水で光分に洗い、乾燥した。２−プ、クモ−Ｎ−メチ
ル−２′Ｉ６′−プロピオツキシリダイドの収量１０．
５ｆ　、融点７８．５〜８０℃。

得られた２−プロモーＮ−メチル−２７６／−プロピオ
ツキシリダイド（１０，Ｏｆ　、　０．０３７モル）を
アルコール（５ｏ−）に懸濁し、濃厚水性アンモニア（
田−）を加えた。混合物を５℃でアンモニアにより飽和
し、次に加圧下に５０Ｃに加熱した。この操作の間、２
−プロモーＮ−メチル−２ζ６′−プロレオツキ７リダ
イドの消失がガスクロマトグラフィーにより追跡された
。事実上すべての原料が反応したとき（４８時間）、溶
媒を減圧下で蒸発した。残渣を、１Ｍ塩酸の充分量の添
加によ抄本（２５＋ｄ）に溶解して溶液を酸性にする。

酸溶液をエーテルにより３回抽出した。エーテルを捨て
、そして酸溶液を７Ｍの水酸化ナトリウムによりアルカ
リ性とし且つ炭酸カリウムにより飽和した。遊離した塩
基を塩化メチレンに抽出し、合した抽出物を乾燥（Ｋ２
ＣＯ３）し、−過し、溶液を蒸発させて約４５−の容量
に濃縮し、そしてエーテル（５０＋ｄ）を加えた。結晶
状の沈でんが生じ、それを炉去−する。収量８．６８ｆ
　（９７９６’）　、融点２１２〜２１４℃（分解）。

Ｃｌ２Ｈ１参Ｃ１Ｎ２Ｏとしての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６，１ｉ１１．５、実測値Ｃ５９
，２、Ｈ’１．７３、Ｃ１１４，５、Ｎ　　１１．５゜ 実施例６２−アミノ−４′−ｎ−ブトキシ−２′、６／
−ジメチルプロピオンアニリドの合成 Ａ、４−ブトキシ−２，６−ジメチルアゾベンゼンの合
成 無水エタノール（１１９ｍ　）中ナトリウム（２，Ｏｆ
　、　０．０９モＡ／　）　Ｑ）溶液に、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　Ｊ、４６．６２９−２３３　（１９５０）により
調製された２、６−シメチルー４−ヒドロキシアゾベン
ゼンを加えた。得られた橙赤色の溶液に、１−ブロモブ
タ７（２２，３ｔ、０．１６２モル）を徐々に分離漏斗
から加え、混合物を５時間還流した。冷却し、沈でんし
た臭化ナトリウムを炉去し、そしてＦ液を蒸発乾固した
。残渣をエーテルに取り、エーテル溶液をまず０．５Ｍ
水酸化ナトリウムにより抽出し、次に水により抽出した
。エーテル相を乾燥（Ｎａ２５Ｏａ　）　Ｌ、濾過し且
つ蒸発乾固した。収率は９０％を超えた。この物質は次
の工程に使用するに満足なものであった。９５チエタノ
ールから再結晶した後、その融点は４７〜４７．５℃で
ある。

Ｃ工。”２２Ｎ２０としての計算値Ｃ７６，６、Ｈ７・
８５・Ｎ　９．９２、実測値Ｃ７６，７、Ｈ７，８４、
Ｎ　９．８６゜Ｂ、４−ブトキシ−２，６−シメチルア
ニリンの合成 ４−ブトキシ−２，６−シメチルアゾベンゼ／Ｃ５３，
４ｆ、０．１８９モル）を含有する還流冷却器および攪
拌器を備えたフラスコに、５０チ水性エタノール（４８
０ｄ　）を加えた。混合物を攪拌しつつ沸点付近まで加
熱し、ヒドロ亜硫酸ナトリウＡ　（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４，１
２１，４１，０，６９７４ル）　全３０分にわたり夕景
ずつ加えた。混合物を７５分間還流した。大部分のアル
コールを留去し、そして操作中に形成した油状のアミン
層をエーテルに取る。

水性相を水酸化ナトリウムによりアルカリ性とし、そし
てエーテルによシ抽出した。合したすべてのエーテル抽
出物を乾燥（Ｎａ２５Ｏ，）　Ｌ　、ｙｓ過し、且つす
べての低沸点成分を減圧下で蒸発しく溶媒およびアユ１
フン）、次に残渣を減圧量で蒸留して分別した。１０５
〜１０８℃（Ｑ、１ｍｍＨｔ）で沸騰する部分を集めた
。収率６３チ、ｎ２５　＝１．５３３７　（Ａｎｎ、　
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｆｅｎｎ１ｃａｅ、　Ｓａｒ、
　Ａ　ｌ　。

亘（１９６０）参照）。、 ｃ、２−ブロモ−４′−ブトキシ−２／　ｓ／−ジメチ
ルプロピオンアニリドの合成 ２を入りの容器中で、４−ブトキシ−２，６−シメチル
アニリン（５０，７ｆ％０．２６３モル）と氷酢酸（２
２４ｍ　）とを混合し、混合物を約１０℃に冷却した。

これに、２−ブロモプロピオニルプロミド（６２，４ｆ
　、　０．２８９モル）を添加し、迅速に攪拌し、その
直後に水３６２−中の酢酸す）　ＩＪウム三水和物（８
７，２ｆ　）の予冷した（５℃）溶液を加える。全体を
激しく攪拌して、成分の緊密な混合物とする。加分間の
機械的攪拌の後、沈でんを−ｐ去し、蒸留水により注意
深く洗う。

次にそれを乾燥した。収量は６８．９９　（７２９６）
であった。９５チエタノールより再結晶するとそれは１
３５．５〜１３６℃の融点である。Ｃ１，Ｈ，ＢｒＮＯ
２としての計算値Ｃ５４，９、Ｈ６，７５、Ｂｒ　２４
．３、実測値Ｃ５５，１％Ｈ６，２２、Ｂｒ２４．７゜
Ｄ、　　２−アミノ−４′−ブトキシ−２′、６′−ジ
メチルプロピオンアニリドの合成 ２−ブロモー４′−ブトキシ−２′、６′−ジメチルプ
ロピオンアニリド（１４，Ｏｆ、　０．０４２６モル）
、９５チアルコール（１０９ｔｉ　）および濃厚水性ア
ンモニア（８７ｄ）の混合物を室温で、連続的な攪拌下
で気体状アンモニアにより飽和させた。プ！モ化合物の
消失をガスクロマトグラフィーにより追跡した。反応の
完了後溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｍの塩酸（５０ｓｄ）
および水（４００ｍ　）の混合物中で室温で２時間攪拌
した。未溶解物を留去しそしてＦ液をエーテルにより抽
出した。

エーテルを捨て、水溶液を７　Ｍ　ＮａＯＨによシｐＨ
１１にアルカリ性とし、塩化メチレンにより充分に抽出
した。合した抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、Ｐ遇しそ
して溶媒を蒸発するとこはく色の油（９，３ｆ、８２９
６　）を得た。これをエーテル中で気体状塩化水素によ
り塩酸塩とした。アルコール−エーテル（１：ｌ）か５
再結晶すると、それは２２５〜６℃の融点であった。昇
温（２ｍｍＨ７゜１００℃）で減圧乾燥すると得られた
塩酸塩−水和物の重量が減少した。塩酸塩−水和物Ｃｑ
５Ｈ２７ＣＩＮａ０３としての計算値Ｈ２０５，６５、
実測値Ｈ２０５，９０゜無水塩酸塩Ｃ，，Ｈ，，ＣｌＮ
２Ｏ２としての計算値Ｃ５９，，９、）１８．３８、Ｃ
１１１，８、Ｎ　９．３１、　実測値Ｃ５９，７、Ｈ８
，４８、Ｃ１１１，８、Ｎ　９．５２゜実施例７２−ア
ミノ−２′、６′−ブチロキシ１）ダイトの合成 ３５．０−の２−ブロモーｚ１．６／−ブチロキ７１Ｊ
り。

イド、３００−の９５チアルコールおよび３００−の濃
アンモニアの混合物を気体状アンモニアＶこより飽和さ
せ、耐圧容器中に入れ、６０〜６５℃に２４時間加熱し
た。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を１．５　Ｍ　ＨＣＩ　
２００−中に溶解した。ｐ通抜、〜溶液を７　Ｍ　Ｎａ
ＯＨによりＩ）Ｈｌｍにアルカリ性とし、エーテルで３
回抽出した。合したエーテル抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３
）　Ｌ、溶媒を減圧蒸発した。

収量、は２１．５ｆ　（８０％　）であった。残渣をエ
ーテルおよびクロロホルム（２：１）の混合物中（コ溶
解し、エーテル性塩化水素の添加ｔＵこよりｋＭＬ酸塩
を製造した。エタノール−フタノン（１：ｌ）から再結
晶すると２１３．５〜２１４．５℃の融点であった。Ｃ
よ２ｋｉ、、ＣｌＮ２Ｏとしての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５　　、　　実損Ｉ
Ｎ直　Ｃ５９，３、Ｈ７，８３、Ｃ１１４，５、Ｎ１１
．４゜実施例８３−アミノ−２′−エチル−６１−メチ
ルプロピオンアニリドの合成 Ａ、３＝ブロモ−２′−エチル−６′−メチルプロピオ
ンアニリドの合成 ガラス栓付きの容器中で、氷酢酸（９５ｄ）中の２−三
チルー６−メチルーアニ１ノア　（１５，Ｏｆ。

０．１１１モル）の溶液を１３℃に冷却し、３−フ゛ロ
モープロビオニルクロリド（２１，１ｆ　、　０．１２
２モル）を加えた。混合物を混合し、直ちに水（１５０
−）中の酢酸ナトリウム三水禾口物（３６，９ｆ　）の
冷却（３℃）溶液と合わせた。混合物を充分に加分間攪
拌した。形成された白色生成物を炉去し、注意深く水洗
し、乾燥した。この生成物すなわち３−ブロモ−２′−
エチル−６′−メチル−プロピオ／アニリド（２７，４
Ｆ、９１％）は１４９〜１５０℃で融解し、次の工程で
の使用に充分に純粋であったＯ Ｂ、　　３−アミノ−２′−エチル−６′−メチルプロ
ピオンアニリドの合成 上述の３−ブロモ−２′−エチル−６′−メチルプロピ
オンアニリド（１３，５ｆ、　０．０５００モル）、カ
リウムフタルイミド（１０，２ｆ、　０．０５５１モル
）およびツメチルホルムアミド（ｓｏｂ）を還流下２時
間攪拌した。氷酢酸Ｃ２０ｍ１）および水（５０−）の
混合物を、混合物が室温に達するまで、連続的に攪拌し
つつ加えた。固体状のフタルイミド誘導体を戸去し、水
洗し、乾燥した。収量１３．８ｔ　（８２，１チ）、融
点２０８〜２０９．５℃。この生成物（１３，８ｆ　、
　０．０４１モル）を２５０−のアルコールに懸濁し、
８５チのヒドラジ／水和物（４，０モル）を加えた。混
合物を２時間攪拌しつつ還流した。濃塩酸（８−）を加
え、攪拌を混合物が室温に達するまで続けた。固体をＦ
去し、若干の９５％エタノールで洗い、そして捨てた。

ｐ液から溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、Ｃ遇し、
７Ｍ水酸化ナトリウムにより塩基性にし、塩化メチン／
により充分に抽出した。抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　
Ｌ、−過し、気体状塩化水素を溶液中に圧入した。生成
された塩をｐ去し、塩化メチン／で洗い、乾燥させ（９
，５９）　、アルコール−エーテルより再結晶した。３
−アミノ−２′−エチル−６′−メチルプロピオンアニ
リドの収＠　７．’３５ｆ　、融点２１５．５〜２１６
℃。Ｃ，Ｈｌ、ＣｌＮ２Ｏとしての計算値Ｃ５９，４、
Ｈ７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９
，３、Ｈ７，８０、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．７゜ 実施例９２−アミノ−２１，ｅ、Ｉ−ツメチル−４′−
ロープロピオ／アニリドの合成 Ａ、　　２．６−シメチルー４−プロポキシアゾベンゼ
ンの合成 無水アルコール（１２０ｍ　）中のナトリウムＣ２，Ｏ
ｆ）の溶液に、２．６−シメチルー４−ヒドロキシアゾ
ベンゼン（１８，３９）およびｌ−ブロモフロパフ　Ｃ
２Ｄｔ　）を加えた。混合物を３時間還流し、室温で一
晩放置した。臭化す）　ＩＪウムの沈でんをｐ去し、若
干の冷無水エタノールにより洗い、そして捨てた。ｐ液
からアルコールを蒸留により除去し、残渣をエーテル（
２０〇−）中に溶解し、２チ水酸化ナトリウム溶液（４
ｘ５０＋ｄ）で抽出し、水で１回洗う。乾燥（Ｎａ２８
０４）およびｐ通抜、エーテル溶液を蒸発乾固して残渣
として油状物（２ｏ、２ｔ　）を得、それは次の反応工
程に用いるに充分な程純粋であった。

Ｂ、　　２．６−シメチルー４−プロボキシアニリ／の
合成 前の工程からの２，６−シメチルー４−ゾロボキ７アゾ
ベンゼン（２０，２ｆ　）を９５チアルコール（１７５
ｍ／）に溶解した。水を加え（１６０ｄ　＞、混合物を
加熱還流した。ヒドロ亜硫酸す）　ＩＪウム（Ｎａ２８
２０４　）　（４４，８９）を少量スツ沸騰シティる溶
液に加えた。この添加の完了後還流を関〜ω分間続けた
。アルコールを減圧下で蒸留により除去した。残った不
均質残渣をアルカリ性とし、エーテルにより抽出した。

エーテル抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　Ｌ、−過し、
蒸発した。残留する油を減圧下での蒸留により分別し、
た。アニリンの初留分の次に、所望の生′成物が１０１
℃（Ｑ、７ｍｍＨｐ　）で蒸留した。ｎ、５７−１．５
３９３゜２，６−シメチルー４−プロポキシてニリンの
収量は６．８６ｆ　（５１チ）であった。Ｃよ、Ｈ，Ｎ
ｏとしての計舞値Ｃ７３，７、Ｈ９，５６，０８，９３
、実測値Ｃ′７３．３、Ｈ９，８２、Ｏ８，７６゜ｃ、
２−ブロモー２１．　ｅ、／−ジメチル−４′−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、実施例６Ｃの相当す！ｐ−ブトキシ同族
体と同様にして製造した。粗製生成物が８８チの収率で
得られた。メタノールから再結晶した後、１４７．５〜
１４８℃で融解した。

Ｃ０４Ｈ２ｏＢｒＮＯ２としての計算値Ｃ５３，５、Ｈ
６，４１、Ｂｒ　２５．４、　実測値Ｃ５３，６、Ｈ６
，３２、Ｂｒ　２５．４゜Ｄ、２−アミノ−２’１．６
１−ヅメ。チルー４′−プロポキングロピオンアニリド
の合成 この化合物を１、実施例６Ｄの２−アミノ−４′−プト
キ７−２’、６’−ジメチルプロピオンアニリドと同様
にして調製した。粗製塩基の収率は９４饅であり、その
ものは塩酸塩に転換され且つ無水アルコール−エーテル
より再結晶された。融点２２６〜２２７℃。Ｃ１４Ｈ２
３ＣＩＮ２０２としての計算値Ｃ５８，６、Ｈ８，０８
，０１１，２、実測値Ｃ５８，５、Ｈ８，０８、０１１
，２０ 実施例１０２−アミノ−２′−エチル−６′−メチ゛　
　　ルプロピオンアニリドの合成 Ａ、２−ブロモー２′−エチル−６′−メチルプロピオ
ンアニリドの合成 水酸化ナトリウムの水溶液（２００−の水中Ｊ２の水酸
化ナトリウム）ならびに１３．５９の２−エチル−６−
メチル−アニリンドア５ｍｇのトルエンとの混合物（８
℃に冷却）を含む２相系に、攪拌しつつ２５ｆの２−プ
ロモープロピオニルプロミドを滴下した。添加後、攪拌
を１５分間続け、生成した結晶を枦去した（Ｐ液に石油
エーテルを添加すると一層生成物が沈でんし、それはオ
ーの取得分に加えられた）。全収Ｗｋ　２２．８ｆ　（
８４チ）。エーテル−石油エーテルからの再結晶後１８
１〜１８２℃で溶融する。

Ｂ、２−’アミノー２′−エチルー６′−メチルプロピ
オンアニリドの合成 ２６．９ｙの２−ブロモ−２′−エチル−６１−メチル
プロピオンアニリド、１２５−の９５チアルコールおよ
び７５−の濃厚アンモニアのスラリーを気体状アンモニ
アにより飽和し、耐圧容ぺ内で閏時間５５℃に加′熱し
た。反応混合物を沖過し、ｐ液を減圧下に濃縮した。残
渣を２Ｍ塩酸に溶解し、酢酸エチルにより抽出した。酸
相をｐＨ９のアルカリ性とし、塩化メチレンにより抽出
し、結晶化性油１５．５Ｆを得た。エーテル−石油エー
テルから再結晶すると、この化合物（２−アミノ−２′
−エチル−６′−メチルプロピオンアニリド）は６８．
５〜７０℃の融点であった。ＣｔｚＨｔａＮ２゜として
の計算値Ｃ６９，８、Ｈ８，７９、Ｎ　１３．６、実測
値Ｃ６９，７、Ｈ８，７２、Ｎ　１３．５゜実施例１１
　２−アミノ−Ｎ−エチル−２７，６／−アセトキシリ
ダイドの合成 ３４．６ｆの粗２−クロローＮ−エチル−ｚ１．６／−
アセト上シリダイドＣクロロアセチルクロリドおよびＮ
−エチル−２，６−キシリジンか、ら実施例ｔｏ　’Ａ
と同様ｆして製造した）、４５０−のエタノール、６５
０−の濃厚水性アンモニアの混合物を実施例１０　Ｂに
記載したようにして処理した。

塩酸塩は、得られた粗製の黄色を帯びた油状塩基、のエ
ーテル性溶液ならびに塩化水素から製造した。塩を塩化
メチレン／酢酸エチルの混合物から再結晶し、１７３．
５〜１７６℃の融点であった。

精製２−アミノ−Ｎ−エチル−２／、６／−アセトキシ
リダイドの収量２９．２ｆ。塩酸塩Ｃ，Ｈ１，ＣＩＮＱ
Ｏとしての計算値Ｃ５９，３、Ｈ７，８８、ｆＪ　１１
．６、実測値Ｃ５９，５、Ｈ８，０３、Ｎ　１１．５゜
実施例１２　３−アミノ−２′、４′、６′−プロピオ
ツメシダイドの合成 この化合物を、５０−のジメチルホルムアミド中の１３
．５Ｆの３−ブロモー２′、４′、６′−プロピオツメ
シダイド、１０．２Ｆのカリウムフタルイミドを３時間
還流することにより゛、実施例８Ｂの３−アミノ−２′
−エチル−６′−メチルプロピオンアニリドについて記
載されたのと同様にして製造した。中間体フタルイミド
誘導体はｌ＋、ｓｙ　（収率９０チ）であった。この誘
導体は、実施例８Ｂに記載したように分解して所望の塩
基を得、これを塩基のクロロホルム溶液中に無水の塩化
水素を堺込むことにより塩酸塩に転換した。少量の水を
添加したアルコールより再結晶すると、それは２７２．
５〜２７３．５℃の融点であった。そのｐＫａ　ａ値は
、約８．７〜８．８であることが判った。

Ｃ１，Ｈ１９ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５９，４、Ｈ
７，８９、Ｃ１１４，６、Ｎ１１．５、実測値Ｃ５９，
２、Ｈ７，７８、Ｃ１１４，５、Ｎ１１．６゜ 実施例１３３−アミノ−２′、６′−ジメチル−４′−
ｎ−プロポキシプロピオンアニリド の合成 Ａ、３−ブロモ−２１，６／−ジメチル−４′−プロポ
キシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、２ｏｆの４−クロボキシ−２，６−キシ
リジン、９５＋ｄの氷酢酸、３７　ｔの酢酸ナトリウム
三水和物、１５０−の水および２１．．２ｆの３−ブロ
モプロピオニルプロミドから実施例８Ａの３−ブロモ−
２′−エチル−６フーメチルグロピオンアニリドと同様
にして製造した。収率、は９３チであり、再結晶（メタ
ノール：水）したものは１２１．５〜１２２．５℃の融
点であった。

Ｂ、　　３−アミノ−２′、６′−ジメチル−４′−プ
ロポキシプロピオンアニリドの合成 この化合物を、５０　ｍｌのジメチルホルムアミド中１
５．７ｆめ３−ブロモ−２１６′−ジメチル−４′−プ
。ボヤップニビオ、ア＝リドおよび、。、２ｆのカリウ
ムフタルイミドから実施例８Ｂ′の３−アミノ−２′−
エチル−６′−メチルプロピオンアニリドと同様にして
製造した。中間体フタルイミド誘導体は＼β８％収率で
得られた。それは４−の６４チヒドラジンを添加した２
５０−の９５％アルコール中に懸濁し、９０分間還流す
ることにより分解した。塩酸塩を得られた塩基から製造
〔た。

１専２０８〜２１０．５℃。０１４Ｈ２３ＣＩＮ２０２
としての計算値Ｃ５８，６、Ｈ８，０８、Ｃ１１２，４
、Ｎ　９．７７、実測値Ｃ５８，８、Ｈ８，２０、Ｃ１
１２，３、Ｎ９．９Ｇ。

実施例１４　２−アミノ−２′、３′、６′−トリメチ
ルアセトアニリド Ａ、　　２−クロロ−２′、３−６′−トリメチルアセ
ドア２．３．６−　）リメチルアニリン（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ。

里、　１６８１　（１９７２）　）　７．８　Ｆおよび
５０−の氷酢酸の混合物をガラス給付きの瓶中で１０℃
に冷却し、７．２３９の塩化クロロアセチルクロリドを
添加し、速かに混合し、直ちに８０−の水中の酢酸ナト
リウム三水和物１９．３ｆの冷却した溶液を加えた。混
合物を（９）分間振とうし、固型物をＰ・去し、水で注
意深く洗った。乾燥後、９．９４ｆ　（８１％）が得ら
れた。１４５〜１４６℃で融解。分析Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ
ＩＪＯとしての計算値Ｃ６２，４、）Ｉ　６．６７、Ｃ
１１６，８、実測値Ｃ６２，４、Ｈ６，７８、Ｃ１１６
，８゜Ｂ、　　２−アミノ−２’、　３’、　６’　−
）リメチルアセトアニリド ９．７４ｆの２−クロロ−２′、３′、６′−トリメチ
ルアセトアニリド、９．４５ｆのカリウムフタルイミド
および４１−のジメチルホルムアミド−の混合物を２時
間機械的攪拌の下で還流した。混合物に、４１−の水で
希釈した１６．４−の氷酢酸を加え、全体を温め、漠）
分間攪拌した。固体を炉去し、乾燥すると１、融点２７
０〜２７１℃の付加偏１３．９９（９４チ）が得られた
。付加物を７５１１１７！の９５チアルコール中に懸濁
し、３．７−の８５俤の水性ヒドラジン水和物を加えた
。混合物を激しく攪拌しつつ加熱し、１０−の９５％ア
ルコールを加え、還流を１時間続けた。混合物に、５．
６−の濃塩酸および１０−の９５％アルコールを加え、
（資）分間攪拌を続塊を水中でスラリーとし、炉去する
。この操作を１回繰返した。合したろ液（もし必要なら
ば再濾過する）を蒸発し、９．５ｆの残渣を残した。

このものを若干の水を加えたアルコールから再結晶した
。結晶は２８３　、ｓ　＝２８４．５℃（分解）で融解
した。Ｃ１１Ｈ１７ＣＩＮ２０としての計算値Ｃ５７，
８、Ｈ７，４９、Ｃ１１５，５、Ｎ　１２．２、実測値
Ｃ５７，７、Ｈ７，５０、Ｃ１１５，４、Ｎ１２．４゜
実施例１５２−アミノ−２／、　６／−ジエチルアセト
アニリド 実施例８Ｂで記載した方法を用い、２−クロＪ−２１，
６ｔ−ジエチルアセトアニリド（３７，５ｆ　。

０．１６６モル）、カリウムフタルイ゛ミド（３３，８
ｆ０．１８３モノ高およびジメチルホルムアミド（１６
−）の混合物を反応させてフタルイミド誘導体（融点２
４３〜２４３．５℃）　５１．４ｆ　（９２％収率）を
得、これから所望の化合物の塩酸塩が得られた。融点２
６９〜２７０℃（無水エタノール−無水エーテル）計算
値Ｃ５９，４、Ｈ７，８９、Ｎ　１１．５、Ｃ１１４，
６、実測値Ｃ５９，２、Ｈ７，７５、Ｎ　１１．７、Ｃ
１１４，８゜実施例１６−２−アミノニ２′、６′−ジ
エチルプロピオ／アニリド Ａ、　　２−ブロモ−２’、６’−ジエチルプロピオン
アニリド ２．６−ジニチルアニリンおよび２−プロキプロピオニ
ルプロミドを用い実施例８Ａに記載した方法に従って、
所望の中間縁が収率８０チで得られた。無水メタノール
から再結晶すると１９７’−１９９℃で溶融した。計算
値Ｃ５４，９、Ｈ６，３８、Ｎ　４．９３、Ｂｒ２８．
１、実測値Ｃ５４，８、Ｈ６，１９、Ｈ５，０２、Ｂｒ
　２７．９゜ Ｂ、　　２−アミノ−２１６′−ジエチルブロピオンア
上述のブロモ化合物を用６実施例１０　Ｂの方法を用い
て、所望の化合物を塩酸塩−水和物として約８５％の収
率で得た。高減圧下で１００　℃に加熱すると、塩酸塩
−水和物１モル当り水１モルに相当する重量減少が生じ
た。Ｃ１，Ｈ２３ＣＩＮ２０２として計算値Ｈｇ０　、
６．５６　、　　実測値Ｈ２０６，８３゜無水の塩酸塩
は次の分析を与えた。計算値Ｃ１，Ｈ２，ＣｌＮ２０Ｃ
６０，８、Ｈ８，２４、Ｎ　１０．９、実測値Ｃ６０，
７、Ｈ８，２２％Ｎ１０．．９゜ 実施例１７　２−アミノ−２′−エチル−６′−メチこ
の化合物の塩酸塩が、原料々して２−クロロ−２′−エ
チル−６′−メチルアセトアニリドを用いて実施例用Ｂ
Ｋ記載された方法に従って６８チの収率で得られた。ア
ルコール−エーテルから再結晶すると塩は２４８〜２５
０．．５℃の融点であった。Ｃ１１Ｈ１７ＣＡＮ２０　
　として計算値Ｃ５７，８、Ｈ７，４９゜Ｎ　１２．３
、Ｃ１ｉｓ、ｊ、実測値Ｃ５７，５、Ｈ７，５８゜Ｎ　
１２．１　、　Ｃ１１５，７゜　　　゛実施例１８　２
−アミノ−Ｎ−エチル−２′、６′−プロピオツキシリ
ダイド Ａ、２−プロモーＮ−エチル−２′、６／−プロピオツ
キシリダイド トルエン（１００ｍ）中Ｎ−エチルキシリジン（ｚｏ、
ｃｓｔ　、　０．１４モル）の溶液および水（些ｏｏ−
）中炭酸カリウム（−４０，ｆ　、　０．２９モル）の
溶液よりなる二相系゛を激しく攪拌し、反応混合物の温
度ヲ２０℃ニ保ちつつ１５分間２−ブロモプロピオニル
プロミド（５３，Ｏｆ　、　０．２４５モル）を滴下し
た。

室温で４０分間連続的に攪拌した後、生成物、を酢酸エ
チルによる抽出により分離した。溶媒の蒸発後、＃１と
んど定量的に固化する油が得られ、それは石油エーテル
から再結晶でき、融点は６４〜６６℃でｉった。

Ｂ、２−アミノ−Ｎ−エチル−２′、６′−プロ１オノ
キシリダイド 上述の７°°−ゝ化合物カニら・実施例”０Ｂ０方法を
用い、所望の化合物の塩酸塩を８１１の収率で得た。エ
タノール−酢酸エチルから再結晶すると、１９５〜６℃
の融点であった。Ｃ１３ＨＱ□ＣｌＮ２Ｏとして計算値
Ｃ６０，８、Ｈ８，２４、Ｎ　１０．９、Ｃ１１３．８
、実測値Ｃ６０，６、Ｈ８，３０、Ｎ　ｔｏ、Ｑ、Ｃ１
１４，０゜ 実施例１９３−アミノ−２−メチル−２１６′−プＡ、
　　２−メチル−２７，６１−アクリロキ７リダイドマ
グネシウム（２９，Ｏｆ、　　１．２モル）、美化エチ
ル（１３０ｆ　、　１．２モル）および４００−の無水
エーテルから、グリニヤ試薬溶液を製造した。

、１５分間、４００ｄの無水エーテルに溶解した２、６
−キシリジン（１２１Ｆ、１．０モル）を有効な機械的
攪拌を行ないつつ添加した。別の４００１ｄの無水エー
テルを加え、次に４００−の無水エーテル中のメチルメ
タクリレート（１００Ｆ、１．０モル）の溶液を還流下
にＪ）分にわたり加えた。還流を２時間続けた。反応混
合物を冷却し、８００−の９　Ｎ、ＨＣ’ｌを連続的に
攪拌および冷却しつつ徐々に注意深く加えた。エーテル
相を分離し、水洗し、。、２Ｍ、ｖ重炭酸す、す、；Ａ
により洗い、水洗し、無水の硫酸マグネシウムにより乾
燥し、濾過した。エーテルを蒸発すると、少食のイソノ
ロピルアルコールを含む石油エーテル（沸点（４）〜１
１０℃）からかまたはエチルアルコールと水との混合物
から再結晶可能な固体を得る。収率３５％、融点１０１
〜１０５℃。

Ｂ、　　３−アミノ−２−メチル−２′、ｅ、ｌ−プロ
ピオツキ７リダイド この化合物を、塩化アンモニウムの代りに臭化アンモニ
ウムを用いしかも反応混合物を４日間１１５〜１２０℃
に加熱する他は実施例４に記載した方法に従い、（前述
の）２−メチル−２１，６／　−アクリロキシリダイド
から５９％の収率で得る。

最終生成物を単離し、　ＩＲおよびＮＭＲスペクトルに
より同定した。

実施例２０３−アミノ−２／、　６／−プロピオツキ７
リダイドの合成 ５０−の１０％エタノール性アンモニア中の２−シアノ
−２′１６′−アセトキシリダイド（Ａｃｔａ、Ｃｈｅ
ｍ　、　５ｃａｎｄ、９．４９３〜６　（１９５５）参
照）（５ｆ　、　０．０２６モル）を１１のロジウム／
ア゛ルミナの存在下で２．５気圧の圧力下２５〜４０℃
でパールシエイカー中で水素添加した。水素添加の完了
後、触媒を戸去し、ろ液を蒸発乾固した。

残渣をエタノールに溶解し、気体状塩化水素の添加によ
゛り塩酸塩を製造する。塩の完全な沈でんは、エーテル
の添加により達成される。濾過後、塩酸塩をエタノール
−エーテルから再結晶し、２１８〜２２１℃の融点であ
る。実施例３に記載した生成物と同定された。

実施例２１　　（＋１−２−アミノ−ｚ／　ｅ、ｌ−プ
ロピオツキシリダイドの合成 カルボベンゾキシ−Ｌ−アラ−ニア　（４，５ｏｆ　。

０．０２０モル）および２，６−キシリダイド（２，７
２ｙ　、　ｏ、ｏｚ２４モル）を５０ｍｊの塩化メチレ
ンに溶解した。２０−の塩化メチレンに溶解したンシク
ロヘキシルカルボジイミド（４，６ｆ、　０．０２２３
モル）を加えた。混合物を沸点に加熱し、温浴上で室温
に放冷した。室温で１時間後、沈でんを濾過し、小割合
の塩化メチレンにより洗い、乾燥した。形成された副生
物たるジフェニル尿素の収量４−．３８ｆ　（９７チ）
・、融点２２８．５〜２３０．５℃。ｐ夜を蒸発乾固し
、乾燥後６．６９ｆ　（１０２％　”）の歿年する無色
の固体は１６７〜１６９．５℃で融解した。

この得られた生成物Ｎ−（カルボベンゾキシ−Ｌ−アラ
ニル）　−２，６−キシリジンのある量（３，２５ｆ　
、０．’０１０　モル）を２．”）　ＩＩＩ／　１７）
無水エタノ−Ｉしおよび２５−の塩化メチレンと混合し
た。木炭玉のパラジウム触媒（１゜Ｏｆ’）を加え、混
合物ｔ　ｌｓｓ　ｐＳｌでバールシュイカ−中で水素添
加した。

灼１時間後、触媒を戸去し、Ｐ液を蒸発した。

残渣を１Ｍ塩酸（２５−）に溶解し、濾過した。

−液を７Ｍ水酸化ナトリウムによりアルカリ性とした。

塩基を塩化メチレン中に抽出し、との油出は炭酸カリウ
ムにより水性相を飽和すること−により促進された。合
した抽出物（ＸＳ＋Ｖ）を標本の炭酸カリウムで乾燥し
、３０−の無水エーテルにより希釈した。塩化水素を溶
液中に通し沈でんした塩酸塩を戸去し、エタノール−エ
ーテルから再結晶した。１．８９ｆの無色の結晶を得た
。再結晶を繰返すと融点２６４．５〜２６５．５℃の生
成物を得た。１０．０艷のメタノールに０．２６４０ｆ
を溶解したものは比旋光度〔α’）ｐ　＝　４１．７”
を有し、少くとも９５チの純度を示す。得られたり、　
−２−アミノ−２１，６，７−ブロピオノキシリダイド
は。

それ故実施例１に記載された（＋）−異性体と同一であ
る。得られた生成物および実施例１の←）−丸学的対寥
体の混合物は、２３；１〜２５１℃の融点であってかな
りの低下を示す。

実施例２２　　注射用の３−アミノ−２′、６′−ブチ
ロキシリダイド塩酸塩ｍ液 固体成分を９５０〜９７５−の注射扇蒸留水に溶解させ
る。塩酸まだは水酸化ナトリウム溶液を。

ｐＨが所定の範囲になるまで加える。この溶液をｌ十射
用蒸留水で１０００−に希釈し、ミリポア膜を通して濾
過して滅菌性とし、そして無菌的に滅菌容器に充填する
。

４ｍ例２３　３−アミノ−２／　６／−ブチロキシリダ
イド塩酸塩の経口投与用液体製剤 次の成分を含有する液体製剤が製造された。

°−７°／　−２’、６’−７°７°“７°）３ｏ、。

、２ダイト塩酸塩 液体クルコース　　　　　　　　３００２蔗　　、　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　ｖ保存
料　　　　　　　　ｑ・８・ 芳香エツセンス　　　　　　　　ｑ、ｓ。

着色料（許可ずみのもの＞　　　　　　　　ａ、θ。

精　製　水　　　　　　　　　を加えて　１０００−と
する本明細書中に開示されている化合物の治療的用法を
・次の実施例において説明する。

実施例２４ 本発明の多くの化合物の抗不整脈効果がマウスにおブる
クロロホルム誘発細動（フイプリレーション）に対して
それらが与える保護を観察することによって示された。

マウスにおける実験は、ジエイ・ダブリュー・ロウソン
により記載された方法の変形によって行なわれた（　Ｊ
。

Ｐｈａｒｍ、　ＥＸｐ、１１１８ｒａｐ、１６０．２２
〜３Ｌ　（ｔｃ＋６ｓ　）　ｙ照）。

この方法は、麻酔していない未処理マウスをクロロホル
ム蒸気に露出させた場合にはその呼吸が速やかに停止し
、そしてその時心電図および肉眼的検査は心室が細動し
ていることを示すという観察に基づくものである。マウ
スを、クロロホルムに露出させる前に適当に既知の抗不
整脈剤で処理しておいた場合には、この呼吸の停止は心
室細動を伴なわない。

それぞれ１８〜２５ｔの体重の１０匹の雌のスイスアル
ピノマウス（ＨＡＭ　／工ＣＲ）の群を、綿とぶ）−の
クロロホルムを含有する２０００＋＋＋ｅのビーカー中
に入れるよりもか分の標準時間前に、最良の化合物の４
柚の異なる投薬量で予備処置した。

呼吸が停止した直後に、各マウスをビーカーから取出し
、その胸部をひらき、そしてその心臓を心室細動の有無
に関して検査した。心臓のリズムの性質を次いで心電図
記録によシ確認した。

細動が明白でない場合はいつも、この心臓をピンセット
で触れた。微細なけいれん的動きが心室の表面に存在し
ていて、そしてそれが胸部切開または機械的゛刺戟の後
食くとも５秒間続いた場合には、この心臓は細動性であ
ると考えられた。そのような方法の後につづいて調和し
た心室運動が明白な動物においては、心室の細動は、ｄ
在しないと考えられた。投薬量応答曲線はこれらの値か
ら構成され、そしてこのようにして得られたＥυ５ｏ値
を標準リドカインに対するＥＤ５゜値に比較した。相対
的力価は試験化合物のｔＤ５ｏ／リドカイ／の１！８Ｄ
６ｏである。投与経路は皮下であった。

２−アミノ−９１′−ブトキ７一 ２′、６′−ジメチルプロピオンアニ リド　　　　　　　　　　　　　　　０．８４（０，４
８−１，５）３−アミノ−２′−エチル−６′− メチルグロビオンアニリド　　　　　　０．２９（０，
０９−０，ぎ１）２−アミノ−２′−エチル−６′− メチルプロピオンアニリド　　　　　二〇・７３−アミ
ノ−２′、４′、６′−プロビオノメンダイド　　　　
　　　　　　　０．３０（０，２−０，６）２−アミノ
−Ｎ−エチル−２’、６’ −アセトキ・７リダイド　　　　　　　　　１．０２（
０，５−２，４）３−アミノ−４６′−ジメチル− ４′−ｎ−プロポキシプロビオン アニリド　　　　　　　　　　　　　０．２０（０，１
２−０，３４）２−アミノ−２１６′−ブチツキシ リダイド　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ａｓ（ｏ
、２ｘ−ｏ、５ｃｉ）２−アミノ−Ｎ−メチル−２′、
６′ −プロピオノキシリダイド　　　　　　０　、３６　（
０、２４−０、５２）２−アミノ−Ｎ−エチル−１，６
１− プロピオツキシリダイド　　　　　　０．７３（０，４
４−１，０）２−アミノ−２′−エチル−６′− メチルアセトアニリド　　　　　　　　Ｏ’、２７（０
，１４−０，４０）２−アミノ−２つ６′＝ジエチルノ
゛ ロビオンアニリド　　　　　　　　　　０．４８（０，
２７−０，７３）２−アミノ−Ｎ−メチル−２−６′。

−アセトキシリダイド　　　　　　　０．５１（０，１
９−１，３）２−アミノ−２ｚ６′−ンエチルア　　　
　　　　゛セトアニリド　　　　　　　　　　　　０．
２２（０，１３−０，３６）３−アミノ−２１６フープ
ロピオノ キ７リダイド　　　　　　　　　　　０．４　（０，２
−０，８）３−ＩＳ／−４６′−か°“’　　０．９９
（０，６０−１，９）リダイド ＊括弧外の値は統計的平均を示し、括弧内の値は信頼限
界である 実施例δ 本発明の多数の化合物を試験して、それらがモルモット
のクロロホルム誘発心室細動に対して与える保護を測定
した。モルモット（２５０〜３５０　ｆ　）のそれぞれ
を、綿と１００−のクロロホルムを含有する４０００−
ビーカーの一連中に入れた。呼吸停止後動物をビーカー
から取出し、その胸部を開き：そしモその心室細動の有
無に関してその心臓を調べた。心臓のリズムの性質をひ
電図記録により確認した。細動が明白でなかった場合に
は常に心臓をピンセットで触°れた。

心室の表面に微細なけいれん的動きが存在していて、そ
してそれが胸部切開または機械的刺戟の後食くとも５秒
間継続した場合には、細動は存在していた左考えた。そ
のような処置の後で、調和した心室運動が明白であった
動物においては、心室細動は存在しないと考えた。

動物をクロロホルム中に入れる加分前に、βゲージの注
射針、を使って各試験化合物の単一投薬量（約１〜５−
）を腹腔内に投与した。

次表は、試験化合物の種々の投薬量に関して観察された
保護を列記したものである。

実施例あ エイ・ニス・ハリス記載の方法の変形に従って、３−ア
ミノ−２′、６′−プチロキシリダイド化合物を−、イ
ヌを使って試験した（　Ｃ１ｒｃ、　１　、１３１８〜
１３２８　（、１９５０）参照）。この方法においては
、イヌを麻酔し、その心臓を露出させ、そして左の冠状
動脈の前下行分枝を２段階に結紮した。

その胸部を閉じ、イヌを麻酔から回復させた。

そのような手術後の最初の２〜３日にわたっては、心電
図は心室細動の存在を示し、そしてこれらの不整脈は既
知の抗不整脈剤で抑制されることが示されている（　Ａ
ｍ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　５５゜５４
３〜５５１　（１９５６）参照）。３−アミノ−２′１
６′−プチロキシリダイドのこのような不整脈に対する
効果を試験するために、麻酔していないイヌを布製吊支
に支持しそして静脈内または経口的に薬物で処置した。

心電図的な、心臓血管的な、そしてその他の薬物作用を
検査した。これらの実験は、静脈内投薬量がいかなる認
めうる望ましくない反応を伴なわずに心室細動の明白な
抑制を生成したと七を示した。他のイヌには経口的に投
薬量が与えられたが、これもまた心室細動の明白な抑制
を生じた。

次の表は血管内処置の結果を要約したものである。

更に、単離された心臓組織（例えばパーキン／繊維）を
使用した実験もまた本発明の化合物の有利な性質を示し
た。

本発明の化合物は予期せざることに抗不整脈粘性を示す
。それらは、既知の麻酔剤兼抗不整脈剤であるリドカイ
ンに比して弱い局所麻酔作用を有している。

抗不整脈活性と局所麻酔活性とは非常に密接に関連して
おり、そして第１級アミンは相当ｊる第２級アミンより
もはるかに活性の低い局所麻酔剤であるという従来技術
の一般に認められている教示にもかかわらず１本発明の
弱い局所麻酔剤は強力な抗不整脈活性を示す（トララン
トおよびタフマン著「局所麻酔剤」ドリルス・ファーマ
コロジー・アンド・メデイシン（デイハルマ編、マツク
・グローヒル社１９６５　年発行）およびドウエルジエ
「局所麻酔薬」テキストブック・オフ・オルガニック・
メデイシナル・アンド・ファーマジューテイカル・ケミ
ストリー第５版第５９７〜５９８頁参照）。

動物に投与した場合には、本発明の化合物は、動物血液
流中にメトヘモグロビンを生成しない。

これは、これら化合物がべ／ゼ／環のオルト位に有して
いる置換基の型の故である。

以下に本発明の要旨ならびに実施の態様の若干を要約し
て示す。

１、式 〔式中、Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルよ
りなる群から選ばれ、Ｒ２はメチル、エチル、塩素、メ
トキシおよびエトキ７よりなる群から選ばれ、Ｒ３は水
素およびメチルよりなる群から選ばれ、Ｒ４は水素、メ
チルおよびＣ１〜４アルコキシよりなる群から選ばれ、
Ｒ６はメチル、エチル、塩素、メトキシおよびエトキシ
よりなる群から選ばれ、Ｒ・ｌは水素、メチルおよびエ
チルよりなる群から選ばれ、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は
水素、メチルおよびエチルよりなる群から選ばれＲｏ。

は水素でありそしてｎは０またはｌであるが、ただしく
ａ）　　ｎがＯの場合には、Ｒ８はまたメチルであるこ
ともでき、 （ｂｌ　　ｎが１でありそして馬が水素でありそしてＲ
９が水素又はメチルである場合には、Ｒ１゜はまたメチ
ルであることもでき、 （ＣＩ　　Ｒ１が水素であり、鳥がメチルであり、Ｒ３
が水素であシ、町がメチルであり、Ｒ１およびＲ８が水
素でありそしてｎがＯの場合には、凡はエトキシかプロ
ボキシのどちらかであることのみが可能であり、 （ｄ）　　Ｒｚが水素であシ、４がメチルであり、Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ７および−が水素であシナしてｎが００場合
には、幾はメトキシ、エトキシまたはエチルであること
のみがり能であり、（ｅ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメ
チルであり、幾および瓜が水素であり、馬がメチルであ
り、Ｒ８が水素でありそしてｎが００場合には、Ｒ６は
メトキシ、エトキシ、エチルまたは塩素であることのみ
が可能であり、 （ｆ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒｊお
よび瓜が水素であり、Ｒ６およびＲ７がメチルであり、
Ｒ８が水素であ抄そしてｎが００場合には、この化合物
は光学的に活性な異性体のみである〕の化合物および不
斉炭素原子を有しているそのような化合物の光学活性異
性体およびそれらの治療上許容しうる塩。

２、活性成分として、心臓不整脈の抑制に有効量の式 Ｃ式中Ｒ１は水素、メチル、エチルおよび７’　。

ピルよりなる群から選ばれ、Ｒ２はメチル、エチル、塩
素、メトキシおよびエトキシよりなる群から選ばれ、視
は水素およびメチルよりなる群から選ばれ、人は水素、
メチル、または０１〜４アルコキシ基よシなる群から選
げれ。

そしてＲ６はメチル、エチル、塩素、メトキシおよびエ
トキシよシなる群から選ばれ、へは水素、メチルおよび
エチルよりなる群から選ばれ・、Ｒ８は水素であシ、Ｒ
９は水素、メチルおよびエチルよりなる群から選ばれ、
Ｒｌｏは水素であり、そしてｎは０またはｌであるが、
ただし くａｌ　　ｎがＯの場合には、Ｒ８はまたメチルであ、
ることもでき、 （ｂｌ　　ｎがｌでＲ）が水素でありそして八が水素ま
たはメチルの場合には、Ｒｌｏはメチルであることも去
き、。

（ＣＩＲｌが水素であり、煽がメチルであシ、几が水素
であり、鴇がメチルであシ、揚およびＲθが水素であシ
そしでｎがＯである場合には、Ｒ４はメチル、エトキシ
、プロポキシまたはブトキシであることのみができ、＜
ｄＩ　　Ｒ１が水素であシ、Ｒ２ソメチＸであシ、穐お
よび八が水素であり、揚がメチルで６９、Ｒ８が水素で
あシそしてｎが００場合には、魂はメトキシ、エトキシ
、エチルまたは塩素であることのみができ、 （０）　　Ｒ１が水素であり、−Ｒ２がメチルであり、
煽およびＲ４が水素であシ、Ｒ６および馬がメチルであ
り、Ｒ８が水素でありそしてｎが０の場合には、この化
合物は光学的に活性な異性体のみである〕の化合物、お
よび不斉炭素原子を含有しているこのような化合物の光
学的に活性な異性体およ、びその治療上杵゛容しうる塩
を許容しうる非毒性担体と組合せて含有している、心臓
不整脈抑制のための薬用製剤。

３、喘乳類に、心臓不整脈を制御するに有効量の式 〔式中Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルより
なる群から選ばれ、ｆｔ２はメチル、エチル、塩素、メ
トキシおよびエトキシよりなる鮮から選ば′れ、穐は水
素およびメチルよりなる群から選ばれ、Ｒ４は水素、λ
チルまたはＣ４〜Ｃ４アルコキシよりなる群から選ばれ
、−はメチル、エチル、塩素、メトキシおよびエトキシ
よりなる群から選ばれ、Ｒ）は水素、メよりなる群から
選ばれ、穐 は水素であり、煽は水素、メチルおよびエチルよりなる
ｉから選ばれ、Ｒｌｏは水素であり、そしてｎはＯまた
は１であるが、ただしくａ）　　ｎが００場合には、Ｒ
Ｆｉ、ま・たメチルであるとともでき、 （ｂｌ　　ｎが１であり、馬が水素でありそして九が水
素またはメチルである場合には、ＲｌＯはまたメチルで
あることもでき、 （Ｃ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、煽が水
素であり、鳥がメチルであゆ、Ｒ，およびＲ８が水素で
ありそしてｎが０の場合には、Ｒ４はメチル、エトキシ
、プロポキシまたはブトキシであることのみができ、 （（１）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、馬お
よびＲ４が水素であり、Ｒ７がメチルであり。

Ｒ８が水素でありそしてｎが００場合には、−はメトキ
シ、エトキシ、エチルまたは塩素であることのみができ
、 （ｅ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３お
よび凡が水素であり、Ｒ６およびＲ７がメチルであり、
Ｒ８が水素でありそしてｎ　７５Ｅ　Ｑである場合には
、この化合物は光学的に活性な異性体のみである〕を有
、する化合物および不整炭素原子を含有しているそのよ
うな化合物の光学的に活性な異性体または文の治療上許
容しうる塩を投与することを包含する、哺乳類の心臓不
整脈を抑制する方法。

４、（ａｌ　　アンモニアを式 （式中Ｒ１−曳および幾〜Ｒ１０およびｎは前記Ｃ１、
Ｂｒ、　　Ｉオヨヒｌ）　−トルエンスルホニルオキシ
よりなる群から選ばれる）の化合物と反応させるか、ま
たは ｆｂ１式 （式中Ｒ１〜Ｒ４および穐〜Ｒ１ｏおよびｎは前記第１
項記載のものと同一であり、そしてＸはＣ１，Ｅｒおよ
び工よシなる群から選ばれる）の化合物を適当なフタル
イミド塩と反応させてＮ−置換フタルイミドを生成させ
、前記Ｎ−置換フタルイミドをヒドラジンと反応させて
中間体を生成させ、そして前記中間体を酸の存在下に加
熱するか、または （Ｃ１アンモニアを式 （式中Ｒ１〜へおよびへ、Ｒ，、および塩は前記第１項
に記載したものと同一である）の化合物と反応させてｎ
　＝　１でありそして八とＲ１０が共に水素である前記
第１項記載の式１の化合物を生成させるか、または （式中Ｒ０〜Ｒ４およびへ〜八は前記第１項に記載した
ものと同一である）の化合物を還元剤または触媒的に水
素を使って還元して九およびＲＬＯが共に水素であり、
そしてｎ＝１の前記第１項記載の式■の化合物を生成さ
せるか、または （θ）式 （式中Ｒ１へ視および一〜Ｒ１０およびｎは前記第１項
記載と同一である）の化合物を還元して前記第１項記載
の式Ｉの化合物を生成させるか、または （ｆ１式 （式中Ｒ２−視および鳥は前記第１項記載と同一である
）の化合物を式 （式中馬〜”１０およびｎは前記第１項に記載のものと
同一であり、Ｘはヒドロギシ、塩素および臭素よりなる
群から選ばれそしてＰはアミン保護基である）の化合物
と反応させて中間体を生成させ、次いでこれをそのアミ
ノ保護基の除去に適当な試薬と反応させるか、または （ｇ１式 （式中Ｒ２〜４およびＲ６は前記第１項記載のものと同
一である）の化合物をアンモニアおよび式 （式中場および煽は前記第１項記載のものと同一である
）の化合物と反応させて）ｔ１＝Ｈでありそしてｎ　＝
　Ｑの前記第１項記載の式■の化合物を生成させ、 そしてそのあとで、（ａｌ〜（ｇ）の方法のいずれかに
より得られた生成物を所望により光学的異性体および／
またはその治療上許容しうる塩に変換させることを包含
する、前記第１項記載の化合物およびその治療上許容し
うる塩の製造方法。

５、前記オｌ〜４項そして本質的に本文に記載されてい
る化合物、それらの製造方法、投薬量単位形態の組成物
調製のためのそれらの使用、心臓不整脈を抑制する薬用
製剤および方法。

５、Ｒ１がＨ，ＣＩ５、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７または
イソＣ，１ｌＨ７である、前記第１項記載の化合物。

７、Ｒ１、がＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ６またはｎ−Ｃ３Ｈ，
である、前記第１項記載め化合物。

８、Ｒ１がＨである、前記第１項記載の化合物。

９、Ｒ２がＣ）＋３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ１、ＯＣＨ３または
ＱＣ２曳である、前記第１項記載の化合物。

ＨＪ、　　Ｒ２がＣ！３、Ｃ２Ｈ６またはＣ１である、
前記第１項記載の化合物。

１１、　　ＲａがＣＨ３またはＣ２Ｈ５である、前記第
１項記載の化合物。

１２、Ｒ３がＨまたはＣＨ３である、前記第１項記載の
化合物。

＋３．　　Ｒ，がＨである、前記第１項記載の化合物。

１４、　　Ｒ４がＨ，ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＱＣ２Ｈ，，
０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，０ＣＲ（Ｃ１（３）２．０（Ｃ
Ｈ２）、ＣＨ３，０Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ３ ＣＨ３ ０ＣＨ２ＣＨ−ＱＣ（ＣＨ３）３　　である、前記第１
項記載のＣＨ８ 化合物。

１５、　　ＲａがＨ，Ｃ馬、０ＣＨ２ＣＨ２Ｃ馬　また
は０（ＣＨ２）、Ｃ馬である、前記第１項記載の化合物
。

１６、　　Ｒ，がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ１、ＯＣＨ３ま
たはＯＣ２Ｈ５である、前記第１項記載の化合物。

１７、　　Ｒ６がＣＨ３、Ｃ２１（５、Ｃ１、ＯＣＨ３
またはＱＣ２パ、である、前記第１項記載の化合物。

１８、　　ＲｓがＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ１である、
前記第１項記載の化合物。

１９、　　ＲｒがＨ，ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である、前
記第１項記載の化合物。

蜀、Ｒ７がＨまたはＣもである、前記第１項記載の化合
物。

２１、　　Ｒｓが水素である、前記第１項記載の化合物
。

２２、　　Ｒ９がＨまたはＣＨ３である、前記第１項記
載の化合物。

２３、　　Ｆｔｘｏが水素である、前記第１項記載の化
合物。

２１、　　ｎが０でありそしてＲ８がメチルである、前
記第１項記載の化合物。

２５、　　ｎが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水
素またはメチルでありそしてＲｌｏがメチルである、前
記第１項記載の化合物。

あ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｔ、Ｒｅがそれぞれ水素であり、Ｒ
２および殉がメチルであり、ｎが０であり、八がメチル
、エトキシまたはプロポキシである、前記第１項記載の
化合物。

２７、Ｒ１、−１瓜、−がそれぞれ水素であり、Ｒ２お
よび馬がメチルであり、ｎが０であり、穐がメトキシ、
エトキシ、エチルまたは塩素である、前記第１項記載の
化合物。

２８、　　Ｒ１がＨ％　ＣＨ３、Ｃ２Ｈ，、ｎ−Ｃ３Ｈ
，またはイア−（ＣＨ７であり、Ｒ２がＣＨ８、Ｃ２Ｈ
５，ＣＩ、ＯＣＨ３またはＱＣ２Ｈ，であり、Ｒ３がＨ
，ＣＨ３であり、Ｒ４がＨ１ＣＨ５、ＯＣＨ３、ＱＣ２
Ｈ，、ＯＣＨ２ＣＨ，ＣＨ３，０ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ
Ｈ３ ０（ＣＨ２）、ＣＩ５、ＱＣ−Ｃｆｉ、、ＣＩ５．０Ｃ
Ｈ２ＣＨｉ　タハＱＣ（ＣＨ３）３ＣＨ２ＣＨ３ であシ、穐がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ１、ｏｃａ３または
０Ｃ２）（５であシ、Ｒ７がＨ％ＣＨ３またはＣ２Ｈ５
でありｓ　Ｒ８およびＲ１０がＨであ）、そしてＲ１か
Ｈ，ＣＩ５またはＣ２Ｈ５である、前記第１項記載の化
合物。

２９、前記第６．９．１２．１４．１６．１９．２１．
２２および２３項のいずれかの２つまたはそれ以上に記
載のｗＡ様の組合せを有する化合物。

３０、前記第７．１０．１５．１５．１７．２０．２１
．２２および２３項のいずれかの２つまたはそれ以上に
記載の態様の組合せを有する化合物。

３１、前記第８．１１．１３．１５．１８．２０．２１
．２２および２３積のいずれかの２つまたはそれ以上に
記載の態様の組合せを有する化合物。

３２、前記′ｓ６〜３１項のいずれかにそして本質的に
本文に記載されている化合物。

特軒出蝕人　　アクチェポラゲット・ヘツスレ代理人　
弁理士　山　′下　　　白 第１頁の続き 優先権主張　＠１９７３年１月８日■米国（ＵＳ）■３
２１８００ ０発　明　者　ニージン・ウィリアム・バーンズ アメリカ合衆国マサチューセラ ツ州ウスター・ホールデン・ノ ラドライブ１９１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アンモニアを式 （式中Ｒ１〜Ｒ７は後記するものと同一である）の化合
   物と反応させ、そして所望により得られた化合物を光学
   的異性体および／またはその治療上許容しうる塩に変換
   させることを特徴とする、式 （式中、Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルよ
   シなる群から選ばれ、Ｒ２はメチルおよびエチルよりな
   る群から選ばれ、Ｒ５は水素およびメチルよりなる群か
   ら選ばれ、Ｒ４は水素、メチルおよび０１〜４アルコキ
   シ基よりなる群から選ばれ、　Ｒ５はメチルおよびエチ
   ルよりなる群から選ばれ、Ｒ６は水素、メチルおよびエ
   チルよシなる群から選ばれ、Ｒｙｔｉ水素、メチルおよ
   びエチルよシなる群から選ばれる）の化合物を製造する
   方法。 ２）式 （式中Ｒ１〜Ｒ６は後記するものと同一である）の化合
   物を還元剤また社触媒的に水素を使って還元させ、そし
   て所望ｔ〔より得られた化合物を光学的異性体および／
   またはその治療上杵容しうる塩に変換させることを特徴
   とする。 式 （式中、Ｒ１は水素、メチル、エチルおよびプロピルよ
   りなる群から選ばれ、Ｒ２はメチルおよびエチルよシな
   る評から選ばれ％Ｒ５は水嵩およびメチルよシなる群か
   ら選ばれ、Ｒ４は水−ａ、メチルおよび自〜４アルコキ
   シ基よりなる群から選ばれ、Ｒ５はメチルおよびエチル
   よりなる酢から選ばれ、Ｒ６は水素、メチルおよびエチ
   ルよりなる群から選ばれそしてＲ７は水素である）の化
   合物を製造する方法。