CS216901B2 - Method of making the new anilides of the aminoalkal acids - Google Patents
Method of making the new anilides of the aminoalkal acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS216901B2 CS216901B2 CS9574A CS9574A CS216901B2 CS 216901 B2 CS216901 B2 CS 216901B2 CS 9574 A CS9574 A CS 9574A CS 9574 A CS9574 A CS 9574A CS 216901 B2 CS216901 B2 CS 216901B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- ethyl
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 21
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 title claims description 15
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- -1 p-toluenesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCXNAPPGXLEHEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutanoyl chloride Chemical compound CC(Br)CC(Cl)=O MCXNAPPGXLEHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 4
- SWWACRQMECSAGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(4-butoxy-2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound CCCCOC1=CC(C)=C(NC(=O)C(C)N)C(C)=C1 SWWACRQMECSAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNLUFUNMBWECT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2-chloro-6-methylphenyl)butanamide Chemical compound CC(N)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl CUNLUFUNMBWECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YQBUUEDECWZPTJ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethyl-4-propoxyphenyl)-phenyldiazene Chemical compound CC1=CC(OCCC)=CC(C)=C1N=NC1=CC=CC=C1 YQBUUEDECWZPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DITMPRUKGMJSKB-UHFFFAOYSA-N (4-butoxy-2,6-dimethylphenyl)-phenyldiazene Chemical compound CC1=CC(OCCCC)=CC(C)=C1N=NC1=CC=CC=C1 DITMPRUKGMJSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVBAPPZCAFKUKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-propoxyaniline Chemical compound CCCOC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 ZVBAPPZCAFKUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQVCXPZGHHDOZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-ethyl-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C(C)N HPQVCXPZGHHDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQBYZLSKEHLGCY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-ethyl-6-methylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C(C)Br SQBYZLSKEHLGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVPRAAFWAZKMHM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(4-butoxy-2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound CCCCOC1=CC(C)=C(NC(=O)C(C)Br)C(C)=C1 RVPRAAFWAZKMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHUWAOTZVYMFH-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-2,6-dimethylaniline Chemical compound CCCCOC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KIHUWAOTZVYMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XZJZXPFFLHBNGJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(O)cc(C)c1N=Nc1ccccc1 Chemical compound Cc1cc(O)cc(C)c1N=Nc1ccccc1 XZJZXPFFLHBNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYVXUGGBVATGA-UHFFFAOYSA-N 1-carboxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGIJBMZAQZGMM-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)C)=CC=CC2=C1 YJGIJBMZAQZGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical class CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGXLVMGOSTGK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2,6-diethylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)C(C)N BPEGXLVMGOSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUVFVMKDQLMMS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2,6-dimethyl-4-propoxyphenyl)propanamide Chemical compound CCCOC1=CC(C)=C(NC(=O)C(C)N)C(C)=C1 ZVUVFVMKDQLMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFQPULHETHXBCL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentan-3-one Chemical class CCC(=O)C(C)N QFQPULHETHXBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLPVIJOTOKAKQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2,6-diethylphenyl)propanamide Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)C(C)Br XYLPVIJOTOKAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLDIFVKGFFTLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2,6-dimethyl-4-propoxyphenyl)propanamide Chemical compound CCCOC1=CC(C)=C(NC(=O)C(C)Br)C(C)=C1 KGLDIFVKGFFTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CASOXAYOCHCWQU-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;ethanol Chemical compound CCO.CCC(C)=O CASOXAYOCHCWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- IILPUHXLVPEPAV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dimethylaniline Chemical group CCNC1=CC=CC(C)=C1C IILPUHXLVPEPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPVPGPVBZRARK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,6-dimethylaniline Chemical group CCNC1=C(C)C=CC=C1C OAPVPGPVBZRARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových1 anilidů kyselin aminoalkanových, které se osvědčily jako účinné prostředky proti srdeční arytmii.This invention relates to novel amino carboxylic acids 1 anilides which have proved effective as anti-arrhythmic agents.
Je známo mnoho anilidů, které se od anilidů zde popsaných strukturně liší. Některé jsou popsány v literatuře jako· terapeuticky použitelné prostředky, srov. švédské pat. spisy č. 147 308, 147 309 a 153 705, švýcarské pat. spisy č. 318 077, 336 815 a 464 882, západoněmecký pat. spis č. 967 622, francouzský pat. spis č. 1 161 363, anglické pat. spisy č. 705 460, 726 080, 754 413 a 800 286, Chem. Abstr. 42, 7871 d (1948), 47, 1055 g (1958), americký pat. spis č. 3 542 850.Many anilides are known which differ structurally from those described herein. Some are described in the literature as therapeutically useful agents, cf. Swedish Pat. Nos. 147 308, 147 309 and 153 705, Swiss Pat. Nos. 318 077, 336 815 and 464 882, West German Pat. No. 967,622, French Pat. No. 1,161,363, English Pat. Nos. 705 460, 726 080, 754 413 and 800 286, Chem. Abstr. 42, 7871 d (1948), 47, 1055 g (1958), US Pat. No. 3,542,850.
Po zavedení intenzivního koronárního léčení byla věnována pozornost hlavně léčení ventrikulární extrasystoly a jiných srdečních arytmii. Žádný konvenční prostředek se pro léčení takových arytmii neosvědčil jako zcela uspokojující. Používaná léčivá, jako například chinidin, prokainamid, Inderal R [l-siopropylamino-3-(l-naftoxypropan-2-ol) ] a difenylhydantoin [(henytoin (Brit. PiharmJ], však vykazují nežádoucí vedlejší účinky. Některé fenoxyderiváty aminopropanu byly rovněž zkoušeny, ale jejich účinek na centrální systém je podobný Phenytoinu, srov. Proceedings of the British Pharmacological Society, sv. 39, 183 (1970).Following intensive coronary therapy, attention was mainly paid to the treatment of ventricular extrasystole and other cardiac arrhythmias. No conventional means has been found to be entirely satisfactory for the treatment of such arrhythmias. However, the drugs used, such as quinidine, procainamide, Inderal R [1-siopropylamino-3- (1-naphthoxypropan-2-ol)] and diphenylhydantoin [(henytoin (Brit. PiharmJ)], have undesirable side effects. but their effect on the central system is similar to Phenytoin, cf. Proceedings of the British Pharmacological Society, vol. 39, 183 (1970).
Dodatkem ke shora popsaným sloučeninám vykazují účinky proti arytmii také jiné farmaceutické přípravky. Například lokální anestetikum xylokain (lidokain), jehož chemický název je 2,6-xylidid kyseliny 2-dieťhylaminooctové, je účinným· prostředkem proti arytmii, vhodným k intravenózním nebo intramuskulárnímu použití, Parkinson P. I., a sp. Brit. Med. J., sv. 2, str. 29 až 30' (1970) a The Merck Index, 8. vydání (Merck and Company lne., Rahway, N. J., 1968), str. 618, ale orálně není účinný, pro nepatrné množství přípravku v krvi, viz Eisinger a Hellier, Lancet, 1969, II, 1303, a Boyes a sp., Clln. Pharmacol. Therap., 12, č. 1, str. 105 až 116i (1971). Když se podává lidokain orálně, dochází ke znatelné ztrátě léčiva, pravděpodobně na základě funkce jater, protože léčivo musí ihned po podání projít ze středního traktu játry.In addition to the compounds described above, other pharmaceutical preparations also exhibit antiarrhythmic effects. For example, the local anesthetic xylocaine (lidocaine), whose chemical name is 2,6-xylidide of 2-diethylaminoacetic acid, is an effective anti-arrhythmia agent suitable for intravenous or intramuscular use, Parkinson P. I., et al. Briton. Copper. J., Vol. 2, pp. 29-30 (1970) and The Merck Index, 8th Edition (Merck and Company Inc., Rahway, NJ, 1968), p. 618, but orally not effective, for a small amount of the preparation in the blood, see. Eisinger and Hellier, Lancet, 1969, II, 1303, and Boyes et al., Clln. Pharmacol. Therap., 12, No. 1, pp. 105-116 (1971). When lidocaine is administered orally, there is a noticeable loss of drug, probably due to liver function, as the drug must pass from the middle tract of the liver immediately after administration.
Je tedy trvání hladiny lidokainu dosažené v krvi jenom velmi krátké, takže další ochrana je vyloučena.Thus, the duration of lidocaine levels achieved in the blood is only very short, so further protection is excluded.
Je též známo, že některé 2-aminotetraliny vykazují účinné vlastnosti proti arytmii, srov. Graeiff D. M. a sp., J. Med. Chem., svazek 14, str. 60 až 62 (1971).It is also known that some 2-aminotetralins possess antiarrhythmic activity, cf. Graeiff D.M. et al., J. Med. Chem., Vol. 14, pp. 60-62 (1971).
Vynález se tedy týká způsobu výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových obecného vzorce I,The invention therefore relates to a process for the preparation of novel aminoalkanoic acid anilides of the formula I,
ve kterém značíin which it denotes
Ri atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,R 1 is hydrogen, methyl or ethyl,
R2 methylovou něho ethylovou skupinu,R 2 is methyl ethyl,
R3 atom vodíku,R3 is hydrogen,
Rá atom vodíku, methylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,R 6 is a hydrogen atom, a methyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
Re methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo· atom chloru,R 6 is methyl, ethyl or chloro;
R7 atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,R7 is hydrogen, methyl or ethyl,
Re atom vodíku,Re is a hydrogen atom,
Rg atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,R 8 is hydrogen, methyl or ethyl,
Rio atom vodíku a n buďto 0, nebo 1, přičemžR 10 is hydrogen and n is either 0 or 1, wherein
a) Rá může být jenom ethoxylová skupina nebo propoxylová skupina, když Ri značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 atom vodíku. R6 methylovou skupinu, R7 a Rs atom vodíku a n je rovno 0,a) R a can only be an ethoxy group or a propoxy group when R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents a methyl group, R 3 represents a hydrogen atom. R 6 is methyl, R 7 and R 8 are hydrogen and n is 0,
b) Re musí být ethylová skupina, když Ri značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 R4. R7 a Re atom vodíku a n je rovno 0,b) R e must be ethyl when R 1 is hydrogen, R 2 is methyl, R 3 is R 4. R 7 and R 8 are hydrogen and n is 0,
c) Re musí být ethylová skupina nebo atom chloru, když Ri značí atom vodíku, R2 methylovou skupinu, R3 a R4 atom vodíku, R7 methylovou skupinu a R8 atom vodíku a n je rovno 0, ale dj R6 může být také methylová skupina, kdvž je Ri, R3, R4 a R8 atom vodíku, R2 a R7 methylová skupina a n je rovno 0, za toho předpokladu, že v případu d) je rezultující anilid v opticky aktivní formě, jakož i jejich terapeuticky použitelných solí.c) R e must be ethyl or chlorine when R 1 is hydrogen, R 2 is methyl, R 3 and R 4 are hydrogen, R 7 is methyl and R 8 is hydrogen and n is 0, but d 6 R 6 may also be a methyl group where R 1, R 3, R 4 and R 8 are hydrogen, R 2 and R 7 are methyl and n is 0, provided that in case d) the resulting anilide is in optically active form, as well as therapeutically useful salts thereof.
Bylo shledáno, že sloučeniny tohoto typu jsou účinnými dlouho působícími prostředky proti srdeční arytmii, které jsou zvláště užitečné, jsou-li podávány orálně.Compounds of this type have been found to be effective long-acting agents against cardiac arrhythmias, which are particularly useful when administered orally.
Je zřejmé, že při určitých kombinacích substituentů R7, R8, R9, R10 a n se sloučeniny obecného vzorce I, včetně 2,6-xylididu kyseliny 2-aminopropionové, vyskytují ve stereoizomerních formách (optických izomerech nebo antipodech). Takovéto formy mohou být děleny konvenčními způsoby, například zpracováním racemátů s kyselinou 1- a d-vinnou, přičemž mohou být získány optické d- a 1-izomery.It will be appreciated that in certain combinations of substituents R 7, R 8, R 9, R 10 and n, the compounds of formula I, including 2-aminopropionic acid 2,6-xylidide, are present in stereoisomeric forms (optical isomers or antipodes). Such forms may be resolved by conventional means, for example by treatment of the racemates with 1- and d-tartaric acid, whereby optical d- and 1-isomers may be obtained.
Pojem „terapeuticky použitelná sůl“, který je zde používán, označuje adiční sůl kyseliny, která je fyziologicky neškodná, je-li podávána v takové dávce a takovém intervalu (například četnost podávání), které jsou účinné pro udávané terapeutické použití výchozí sloučeniny. Typické terapeuticky použitelné adiční soli kyselin shora uvedených sloučenin zahrnují, ale neomezují se pouze na ně, soli minerálních kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, fosforečné nebo sírové, a organických kyselin, jako například kyseliny jantarové a vinné, a kyselin sulfonových, například kyseliny methansulfonové.As used herein, the term "therapeutically useful salt" refers to an acid addition salt that is physiologically innocuous when administered at such a dosage and interval (e.g., frequency of administration) that is effective for the indicated therapeutic use of the parent compound. Typical therapeutically useful acid addition salts of the above compounds include, but are not limited to, mineral acid salts such as hydrochloric, phosphoric or sulfuric acids and organic acids such as succinic and tartaric acids and sulfonic acids such as methanesulfonic acid.
V klinické praxi se podávají deriváty vyrobené podle vynálezu obvykle orálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují aktivní součást ve formě volné báze nebo ve formě některé terapeuticky použitelné soli, například hydrochloridu, spolu s farmaceuticky použitelným nosičem, který může být pevným, polopevným nebo tekutým zřeďovadlem nebo poživatelnou tobolkou. Obvykle obsahuje přípravek mezi 0,1 a 10 % hmot. účinné látky, například ve vodném roztoku ve formě její rozpustné soli s kyselinou, ačkoli v pevných přípravcích, tj. v tabletách nebo tobolkách, může koncentrace sloučenin vyrobených podle vynálezu dosáhnout až 100 % hmot. tablety nebo tobolky.In clinical practice, the derivatives produced according to the invention are usually administered orally or by injection in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient in free base form or in the form of a therapeutically useful salt, for example hydrochloride, together with a pharmaceutically acceptable carrier which may be solid, semisolid or with a liquid diluent or an edible capsule. Typically, the composition comprises between 0.1 and 10% by weight of the composition. the active compound, for example in an aqueous solution in the form of its soluble acid salt, although in solid preparations, i.e. in tablets or capsules, the concentration of the compounds produced according to the invention can reach up to 100% by weight. tablets or capsules.
Farmaceutické přípravky ve formě jednotkových dávek pro orální použití mohou být vyráběny tak, že se buď báze, nebo sůl s kyselinou smísí s pevným práškovitým nosičem. Příkladem jsou laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol a škroby, jako například bramborový škrob, obilný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy a želatina. Nosič může sestávat také z kluzných látek, jako například ze stearátu hořečnatého nebo stearátu vápenatého·, z karbovosku nebo jiného polyethylenglykolového' vosku, lisuje se do tablet nebo zrn, která mohou být nato buďto potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může také obsahovat arabskou gumu, želatinu, talek nebo/a kysličník titaničitý, nebo která mohou být potahována střídavě nebo ve směsi organických rozpouštědel lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle. K těmto potahovým látkám mohou být přidávána barvivá. Tablety s depotním účinkem se získávají, použije-li se více vrstev aktivního· léčiva, které jsou od sebe odděleny pomalu se rozpouštějícími potahovými látkami. Jiný způsob výroby tablet s depotním účinkem spočívá v tom, že se rozdělí dávka aktivního léčiva do granulí s potahy o· různých tloušťkách a granule se spolu s nosičem lisují do tablet. Účinná látka může být také obsažena v pomalu se rozpouštějících tabletách, které se vyrábějí z tukových a voskových látek, nebo· může být rovnoměrně rozptýlena v tabletě nebo v nerozpustné látce, jako například ve fyziologicky netečné umělé hmotě, která je popsána v americkém pat. spise č. 3 317 394.Pharmaceutical compositions in unit dosage form for oral use may be prepared by mixing either the base or the acid salt with a solid powder carrier. Examples are lactose, sucrose, sorbitol, mannitol and starches such as potato starch, cereal starch or amylopectin, cellulose derivatives and gelatin. The carrier may also consist of glidants such as magnesium stearate or calcium stearate, carbosax or other polyethylene glycol wax, compressed into tablets or grains, which may then be either coated with a concentrated sugar solution, which may also contain gum arabic, gelatin, talc and / or titanium dioxide or which may be coated alternately or in a mixture of organic solvents with a varnish dissolved in a slightly volatile organic solvent. Dyestuffs may be added to these coating materials. Depot tablets are obtained when multiple layers of active drug are used which are separated from each other by slowly dissolving coating agents. Another method for producing depot tablets is to dispense a dose of the active drug into granules with coatings of different thicknesses and compress the granules together with the carrier into tablets. The active ingredient may also be included in slow-dissolving tablets which are made from fatty and waxy substances, or it may be uniformly dispersed in a tablet or insoluble substance such as the physiologically inert plastic described in U.S. Pat. No. 3,317,394.
Měkké želatinové tobolky (uzavřené per216901 lové tobolky) a jiné uzavřené tobolky sestávají například ze směsi želatiny a glycerinu a mohou obsahovat směsi účinné látky s rostlinným olejem. Tvrdé želatinové tobolky obsahují granuláty účinné látky s pevnými práškovitými nosiči, jako například s laktózou, scaharózou, sorbitolem, manitolem, nebo se škroby, jako například s bramborovým škrobem, obilným škrobem nebo amylopektinem, nebo s deriváty celulózy nebo želatinou, jakož i se stearátem horečnatým nebo s kyselinou stearovou.Soft gelatin capsules (sealed per capsule capsules) and other sealed capsules consist, for example, of a mixture of gelatin and glycerin and may contain mixtures of the active ingredient with a vegetable oil. Hard gelatine capsules contain granules of the active ingredient with solid powdered carriers, such as lactose, scaharose, sorbitol, mannitol, or with starches such as potato starch, cereal starch or amylopectin, or with cellulose derivatives or gelatin, and magnesium stearate. or with stearic acid.
Pro injekční parenterální použití obsahují přípravky s výhodou vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky použitelné soli účinné látky s kyselinou a popřípadě stabilizující prostředek nebo/a pufrovací látku. Roztoky mohou být izotonizovány přídavkem chloridu sodného.For injectable parenteral use, the compositions preferably comprise an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable acid-salt of the active ingredient and optionally a stabilizing agent and / or a buffering agent. The solutions may be isotonized by the addition of sodium chloride.
Při klinickém použití musí být množství účinné látky podávané pacientům pečlivě stanoveno podle individuálních potřeb každého případu. Avšak jako příklad pro objasnění vhodných dávkovačích požadavků se uvádí pro léčení akutních případů ventrikulární arytmie intravenózní podání asi 100 miligramů až asi 1000 mg hydrochlorldu 2,6-xylidinu kyseliny 3-aminomáselné člověku o hmotnosti 70 až 80 kg. 0'rálně podávaná denní potřeba se může pohybovat v rozsahu asi od 0,8 g asi do 8 g. Jednotková dávka sloučenin vyrobených podle vynálezu obsahuje nejméně 10 mg v případě tablet, tobolek a podobných pevných dávkovačích forem, s výhodou se pohybuje v rozmezí od 50 do 500 ímg.In clinical use, the amount of active substance administered to patients must be carefully determined according to the individual needs of each case. However, as an example to elucidate suitable dosage requirements, for the treatment of acute cases of ventricular arrhythmia, intravenous administration of about 100 milligrams to about 1000 mg of 3-aminobutyric acid 2,6-xylidine hydrochloride to a human weighing 70 to 80 kg. Orally administered daily requirement may range from about 0.8 g to about 8 g. The unit dose of the compounds of the invention comprises at least 10 mg for tablets, capsules and similar solid dosage forms, preferably within the range of 50 to 500 µg.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tak, že se působí na anilid kyseliny alkanové obecného vzorce II,The compounds of formula I are prepared according to the invention by treating an alkanoic acid anilide of formula II,
au ve kterémand in which
Ri až Rá a R6 až Rio a n mají výše uvedený význam aR 1 to R 6 and R 6 to R 10 and n are as defined above and a
X značí atom chloru, bromu, jodu nebo' p-toluensulfonyloxylovou skupinu, koncentrovaným vodným amoniakem, popřípadě v přítomnosti plynného amoniaku, načež se získaný 2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové, resp. ostatní získané racemáty, popřípadě rozdělí ve své optické antipody, nebo je-li to žádoucí, se převádějí získané anilidy kyselin aminoalkanových v terapeuticky použitelnou sůl.X represents a chlorine, bromine, iodine or p-toluenesulfonyloxy group with concentrated aqueous ammonia, optionally in the presence of gaseous ammonia, whereupon the obtained 2-aminopropionic acid 2,6-xylidide and the p-toluenesulfonyloxy group, respectively. the other racemates obtained, optionally resolved in their optical antipodes, or, if desired, converted the obtained aminoalkanoic acid anilides into a therapeutically useful salt.
Účinek sloučenin vyrobených podle vynálezu byl demonstrován tak, že byla pozorována ochrana, kterou poskytují proti fibrilaci vyvolané chloroformem u myší. Pokusy na myších byly prováděny podle obměny postupu popsaného J. W. Lawsonem „Antlarrythmic activity of some insoquinoline derivatives determinad by a rapid screening proceduře in the mouše“, J. Pharm. Exp. Therap., sv. 160, str. 22 až 31 (1968). Tento postup je založen na pozorování, že vystaví-li se neanestezovaná, nepremedikovaná myš parám chloroformu, její dýchání se brzy zastaví a v tomto okamžiku vykazuje elektrokardiografické i vizuální vyšetřování, že fibrilují srdeční síně. Je-li myš vhodným způsobem premedikována prostředkem působícím proti arytmii, není selhání dýchání doprovázeno ventrikulární fibrilací.The effect of the compounds produced according to the invention was demonstrated by observing the protection they provide against chloroform-induced fibrillation in mice. Experiments in mice were performed according to a variation of the procedure described by J. W. Lawson "Antlarrythmic activity of some insoquinoline derivatives determinants and rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 160, pp. 22-31 (1968). This procedure is based on the observation that when an unaesthesized, unpremedicated mouse is exposed to chloroform vapors, its breathing will soon cease, and at this point it shows electrocardiographic and visual examination that it atrial fibrillates. If the mouse is appropriately pretreated with an anti-arrhythmia agent, respiratory failure is not accompanied by ventricular fibrillation.
Skupiny 10 samiček švýcarských bílých myší (HAM/ICR), z nichž každá vážila 18 až 25 g, byly premedikovány čtyřmi různými dávkami sloučenin podle vynálezu, ve standardní době 20 minut, předtím než byly umístěny do 2000 ml kádinky obsahující 50 mililitru chloroformu a vatu. Bezprostředně po zastavení dýchání byla každá myš vyňata z kádinky, otevřen thorax a srdce bylo podrobeno vyšetření, zda došlo či nedošlo k ventrikulární fibrilaci. Druh srdečního rytmu byl nato potvrzen elektrokardicgrafickým záznamem. Vždy, pokud nebyla zaznamenána fihrilace, bylo srdce stimulováno dotekem pinzety. Srdce bylo považováno jako fibrilující, když se objevily na povrchu síní jemné chvějivé pohyby a trvaly nejméně 5 sekund po thorakotomii nebo po mechanické stimulaci. Jako ventrikulární fibrilace, která se nevyskytla, byl pokládán stav těch zvířat, u kterých zůstala zachována po uvedených dějích koordinovaná ventrikulární aktivita. Z těchto hodnot byla vynesena křivka dávka-reakce a takto získaná hodnota EDso byla srovnána s hodnotou ED50 pro lidokain jako standard. Relativní účinností je ED50 testované sloučeniny/EDso lidokainu. Druh aplikace byl subkutánní.Groups of 10 female Swiss white mice (HAM / ICR), each weighing 18-25 g, were premedicated with four different doses of the compounds of the invention at a standard time of 20 minutes before being placed in a 2000 ml beaker containing 50 ml chloroform and cotton wool. . Immediately after stopping breathing, each mouse was removed from the beaker, thorax opened, and the heart examined for ventricular fibrillation or not. The type of heart rhythm was then confirmed by an electrocardicgraphic record. Whenever fihrilation was not detected, the heart was stimulated by touching the tweezers. The heart was considered fibrillating when there were gentle trembling movements on the atrial surface and lasted for at least 5 seconds after thoracotomy or mechanical stimulation. Ventricular fibrillation, which did not occur, was considered to be the condition of those animals that retained coordinated ventricular activity after these events. From these values, a dose-response curve was plotted and the ED 50 thus obtained was compared to the ED 50 for lidocaine as a standard. The relative potency is the ED 50 of the test compound / ED 50 of lidocaine. The type of application was subcutaneous.
Testovaná sloučeninaTest compound
2.6- xyl ďd kyseliny 2-aminopropionové [ ( — )forma]2,6-xyl dd of 2-aminopropionic acid [(-) form]
2.6- xylidid kyseliny 2-aminopropionové [ ( + )iforma]2-Aminopropionic acid xylidide [(+) iforma]
6-dlmethyl-4-propoxyanilid kyseliny 2-aminopropionové2-Aminopropionic acid 6-dimethyl-4-propoxyanilide
4-buto .y-2,6-d:methylanilid kyseliny4-Butyl-2,6-d: methylanilide acid
2-am’noprop'onové 2-ethyl-&-methylanilid, kyseliny 2-aminopropionové2-Aminopropionic 2-ethyl- ' -methylanilide, 2-aminopropionic acid
2.4.6- mesidid kyseliny 3-annnopropionové N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny aminoOctové3-Amino-propionic acid 2,4.6-amino-acetic acid N-ethyl-2,6-xylidide
2.6- xylidid kyseliny 2-aminomáselné N-methyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové2-aminobutyric acid 2,6-xylidide N-methyl-2,6-2-aminopropionic acid xylidide
N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové2-Aminopropionic acid N-ethyl-2,6-xylidide
2-ethyl-6-methylanilid kyseliny aminooctové2-ethyl-6-methylanilide aminoacetic acid
2.6- diethylanilid kyseliny 2-aminopropionovéi2,6-2-aminopropionic acid diethylanilide
N-methyl-2,6-xylidid kyseliny aminooctovéAminoacetic acid N-methyl-2,6-xylidide
*) Hodnota mimo závorky označuje statistickou střední hodnotu. Čísla v závorkách jsou bezpečnostními mezními hodnotami (conf idence lirnits),*) The value outside the parentheses indicates the statistical mean value. The numbers in parentheses are security limits (conf idence lirnits),
Byl testován větší počet sloučenin vyrobených podle vynálezu ke stanovení ochrany před fibrilaci vyvolanou chloroformem u morčat. Morčata (250 až 350 g) byla jednotlivě umístěna do řady 4000 ml kádinek, ve kterých byla vata a 100 ml chloroformu. Po zástavě dýchání bylo zvíře vyňato z kádinky, otevřen thorax a srdce bylo vyšetřeno·, zda došlo či nedošlo k ventrikulární fibrilaci. Druh srdečního rytmu byl potvrzen elektrokardiografickým záznamem; vždy, Testovaná sloučeninaA number of compounds produced according to the invention were tested to determine protection against chloroform-induced fibrillation in guinea pigs. Guinea pigs (250-350 g) were individually placed in a row of 4000 ml beakers containing cotton wool and 100 ml chloroform. After respiratory arrest, the animal was removed from the beaker, the thorax was opened, and the heart was examined for ventricular fibrillation. The type of heart rhythm was confirmed by electrocardiography; always, Test compound
2-amino-N-methyl-2‘,6‘-acetoxyxylidid2-Amino-N-methyl-2 ', 6'-acetoxyxylidide
2-amino-N-methyl-2‘,6‘-propionoxylidid2-Amino-N-methyl-2 ', 6'-propionoxylidide
2-amino-2‘,6‘-butyroxylidid2-amino-2-, 6‘-butyroxylidide
Pokusy za použití izolované srdeční tkáně (například Purkyňových vláken) ukazují stejně výhodné vlastnosti sloučenin připravených podle vynálezu.Experiments using isolated cardiac tissue (e.g. Purkinje fibers) show equally advantageous properties of the compounds prepared according to the invention.
Sloučeniny připravené podle vynálezu vykazují neočekávané účinky proti arytmn. Ve srovnání s lidokamem, známým anestetickým a antiarytmickým léčivem, mají slabý lokálně anestetický účinek.The compounds prepared according to the invention show unexpected effects against arrhythmias. Compared to lidocam, a known anesthetic and antiarrhythmic drug, they have a weak local anesthetic effect.
Proti obecně v dosavadním stavu techniky dobře známé poučce, že antiarytmická aktivita a lokálně anestetický účinek spolu úzce souvisí a že primární aminy jako lokální anestetika jsou mnohem méně účinné než odpovídající sekundární aminy, vykazují slabá lokální anestetika vyrobená podle vynálezu silné antiarytmické vlastnosti. A,In contrast to the generally known prior art that antiarrhythmic activity and local anesthetic effect are closely related and that primary amines such as local anesthetics are much less effective than the corresponding secondary amines, weak local anesthetics produced according to the invention exhibit strong antiarrhythmic properties. AND,
Relativní účinnost*) dávka (mg/kg)Relative efficacy *) dose (mg / kg)
0,45 (0,26 až 0,78)0.45 (0.26 to 0.78)
0,11 (0,06 až 0,21)0.11 (0.06 to 0.21)
0,61 (0,40 až 1,1)0.61 (0.40 to 1.1)
0,84 (0,48 až 1,5) « 0,70.84 (0.48 to 1.5)? 0.7
0,30 (0,2 až 0,6)0.30 (0.2 to 0.6)
1,02 (0,5 až 2,4)1.02 (0.5 to 2.4)
0,35 (0,21 až 0,56)0.35 (0.21 to 0.56)
0,36 (0,24 až 0,52)0.36 (0.24 to 0.52)
0,73 (0,44 až 1,0)0.73 (0.44 to 1.0)
0,27 (0,14 až 0,40)0.27 (0.14 to 0.40)
0,48 (0,27 až 0,73)0.48 (0.27 to 0.73)
0,51 (0,19 až 1,3) když nebyla zřejmá fibrilace, bylo srdce stimulováno dotykem pinzety. Za fibrilaci bylo považováno, když se objevily jemné chvějivé pohyby na povrchu síní a trvaly nejméně 5 sekund po thorakotomii nebo po mechanické stimulaci. Jako fibrilace, která nenastala, byl považován stav u těch zvířat, u kterých byla zachována po těchto dějích koordinovaná ventrikulární aktivita. Byla podávána jediná intraperitoneální dávka asi '1 až 5 ml každé testované sloučeniny s pomocí jehly velikosti 25, dvacet minut před tím, než byla zvířata dána do chloroformu.0.51 (0.19 to 1.3) when fibrillation was not apparent, the heart was stimulated by touching the forceps. Fibrillation was considered when gentle tremor movements occurred on the atrial surface and lasted for at least 5 seconds after thoracotomy or mechanical stimulation. Fibrillation that did not occur was considered to be the condition in those animals in which coordinated ventricular activity was maintained after these events. A single intraperitoneal dose of about 1 to 5 ml of each test compound was administered with a 25 gauge needle, twenty minutes before the animals were placed in chloroform.
Tabulka znázorňuje ochranu pozorovanou u jedné série dávkování testovaných Sloučenin:The table shows the protection observed with one series of dosages of test compounds:
% chráněných zvířat% of protected animals
P. Truant a B. Takman „Local Anestetics“, Drills, Pharmacology and Medicine, J. R. DiPalma, Edition Mc-Graw-Hill Book Co., New York, (1965) a F. F. Doerge, „Local Anestetic Agents“, Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5. vydání od C. O. Wilsona a sp., Lippincott, Philadelphia, Pa., strany 597 až 598 (1966).P. Truant and B. Takman, "Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, JR DiPalma, Edition Mc-Graw-Hill Book Co., New York, (1965), and FF Doerge, "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5th edition by CO Wilson et al., Lippincott, Philadelphia, Pa., Pp. 597-598 (1966).
Jsou-li sloučeniny vyrobené podle vynálezu podávány savcům, nevytvářejí žádný methamoglobln v krevním oběhu zvířete. To je možno přičíst povaze substituentů, které tyto sloučeniny mají v orto-poloze benzenového kruhu.When administered to mammals, the compounds produced according to the invention do not produce any methamoglobin in the animal's circulation. This can be attributed to the nature of the substituents having these compounds in the ortho-position of the benzene ring.
Následující příklady provedení mají vynález blíže objasnit, aniž jej však omezují.The following examples are intended to illustrate the invention without limiting it.
Příklad 1 d- a 1-izomery 2,6-xylidinu kyseliny 2-aminopropionovéExample 1 2-Aminopropionic acid d- and 1-isomers of 2,6-xylidine
A. Racemát 2,6-xylididu kyseliny 2-aminopropionovéA. 2-Aminopropionic acid 2,6-xylidide racemate
Suspenze 50 g (0,195 mol) 2,6-xylididu kyseliny 2-brompropionové ve směsi 500 ml 95% alkoholu, a 400 ml koncentrovaného vodného amoniaku se nasytí při teplotě místnosti plynným amoniakem za mechanického míchání. Po 25 hodinách se směs ještě jednou nasytí plynným amoniakem. Potom se míchá při teplotě místnosti dále do celkové doby 116 hodin. Potom se odebere vzorek. Analýza plynovou chromatografií ukazuje, že je převedeno asi 95 % brómované sloučeniny na žádaný produkt. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme do 80 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 220 ml vody se odfiltruje nerozpuštěný materiál, promyje se 100 ml vody a potom se vysuší. Tento nerozpuštěný materiál váží 9,5 g a je to v podstatě nezreagovaná hromovaná sloučenina. K filtrátu se přidá 50 ml 7 N hydroxidu sodného, třikrát se extrahuje meťhylenchloridem v dávkách po 50 ml a 2:krát po 25 ml, vysuší se uhličitanem draselným a potom se odpaří. Výtěžek činí 26,8 g, což odpovídá 71,4 % teorie. Tento odparek je bezbarvý tuhnoucí olej a rozpustí se ve 200' ml chloroformu a vysuší. Bod tání 246 až 247,5 °C. Analýza plynovou chromatografií vykazuje pouze jednu sloučeninu.A suspension of 50 g (0.195 mol) of 2-bromopropionic acid 2,6-xylidide in a mixture of 500 ml of 95% alcohol and 400 ml of concentrated aqueous ammonia is saturated at room temperature with gaseous ammonia with mechanical stirring. After 25 hours, the mixture was again saturated with ammonia gas. It was then stirred at room temperature for a further 116 hours. A sample is then taken. Analysis by gas chromatography shows that about 95% of the brominated compound is converted to the desired product. The solvents are removed in vacuo and the residue is taken up in 80 ml of 3 N hydrochloric acid. After addition of 220 ml of water, undissolved material is filtered off, washed with 100 ml of water and then dried. This undissolved material weighs 9.5 g and is essentially an unreacted, bulk compound. To the filtrate is added 50 ml of 7 N sodium hydroxide, extracted three times with 50 ml portions of methylene chloride and 25 ml portions twice, dried over potassium carbonate and then evaporated. Yield: 26.8 g (71.4% of theory). This residue is a colorless solidifying oil and dissolved in 200 ml of chloroform and dried. Melting point: 246-247.5 ° C. Gas chromatography analysis showed only one compound.
Vypočtené hodnoty pro hydrochloríd 2,6-xylid.du kyseliny 2-aminopropionové jsou:The calculated values for 2,6-xylid.du 2-aminopropionic acid hydrochloride are:
15,5 % Cl.15.5% Cl.
Analýza infračerveným spektrem (KBr tableta, hydrochloríd) vykazuje v 2000 až 1850 (široký pás s inflexí NH3+) 1670' (amid. I),Infrared analysis (KBr tablet, hydrochloride) showed 1670 '(amide I) at 2000-1850 (wide band with NH 3 + inflection),
1540 (amid II),1540 (amide II),
1386, 1375 (symetrické methylové skupiny),1386, 1375 (symmetrical methyl groups),
760 cm-1 (3 sousední vodíky na fenylu).760 cm -1 (3 adjacent hydrogens on phenyl).
B. Racemická směs 2,6-xylididu kyselinyB. Racemic mixture of 2,6-xylidide acid
2-aminopropionové podle příkladu 1 se rozdělí v d- a 1-optické izomery podle následujícího postupu:The 2-aminopropiones of Example 1 were resolved into the d- and 1-optical isomers according to the following procedure:
51,9 g (0,27 mol) racemátu se rozpustí v51.9 g (0.27 mol) of the racemate are dissolved in
95% ethanolu (184 ml) a přidá se horký, čirý roztok kyseliny di-p-toluoyl-d-vinné (104,3 g, 0,27 mol) v 95% ethanolu (300 ml). Vytvoří se téměř bezbarvá sraženina, která se po 48 hodinovém chlazení na teplotu 4 °C odfiltruje, promyje malým množstvím studeného 95% ethanolu a vysuší.95% ethanol (184 mL) and a hot, clear solution of di-p-toluoyl-d-tartaric acid (104.3 g, 0.27 mol) in 95% ethanol (300 mL) was added. A nearly colorless precipitate formed, which was filtered after 48 hours of cooling to 4 ° C, washed with a small amount of cold 95% ethanol and dried.
Sraženina se překrystalizuje z 95% ethanolu do konstantní otáčivosti ([q*]d23,5 = = —114°). K vodnému roztoku získané soli se přidá 7 N roztok hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje methylenchlorldem. Po vysušení uhličitanem draselným se rozpouštědlo odpaří a získá se tuhnoucí olej (17 g) s [g?]d23,5 = —24,6°.The precipitate is recrystallized from 95% ethanol to constant rotation ([.alpha.] D @ 23.5 = -114 DEG). A 7 N sodium hydroxide solution was added to the aqueous solution of the obtained salt, and the liberated base was extracted with methylene chloride. After drying with potassium carbonate, the solvent was evaporated to give a solidifying oil (17 g) with [α] D 23.5 = -24.6 °.
Hydrochloríd se připraví z roztoku báze v Chloroformu a plynného· chlorovodíku Po rekrystalizaci z absolutního ethanolu a etheru (6:5) se získá 17,7 g soli, bod tání 26(4 až 265 °C (za rozkladu), [g-Jd23 = = —44,1°.The hydrochloride is prepared from a solution of the base in chloroform and hydrogen chloride gas. After recrystallization from absolute ethanol and ether (6: 5), 17.7 g of salt is obtained, m.p. 23 = -44.1 °.
Matečné loiuhy, které byly získány při postupu a při následujících rekrystalizacích diastereomerní soli, se spojí, odpaří a smísí se 7 N roztokem hydroxidu sodného, aby se uvolnila báze. Ta se dokonale extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným. Po odpaření se získá tuhnoucí olej (30,5 g).The mother liquors obtained in the process and subsequent recrystallizations of the diastereomeric salt were combined, evaporated and mixed with 7 N sodium hydroxide solution to release the base. This was perfectly extracted with methylene chloride and the combined extracts were dried over potassium carbonate. Evaporation gave a solidifying oil (30.5 g).
Báze se rozpustí v 95% ethanolu (108 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina di-p-toluoyl-l-vinná (61,4 g, 0,159 mol), rozpuštěná v 95% ethanolu (176,6 ml). Vytvořená sraženina se izoluje z vychlazeného roztoku a rekrystalizuje se z 95% ethanolu do konstantní otáčivosti |»d22'5 = + 115°, výtěžek 34,9 g.The base was dissolved in 95% ethanol (108 mL). To this solution was added di-p-toluoyl-1-tartaric acid (61.4 g, 0.159 mol) dissolved in 95% ethanol (176.6 mL). The precipitate formed is isolated from the cooled solution and recrystallized from 95% ethanol to constant rotation | »d 22 '5 = + 115 °, yield 34.9 g.
Z vyčištěné soli se připraví báze a hydrochlorid stejným způsobem, jak je popsáno výše pro ( — )-antipody. Tímto způsobem se získá 11,0 g báze s [a]D 23’5 = + 24,9° a posléze 13,1 g hydrochloridu s bodem táníFrom the purified salt, the base and hydrochloride are prepared in the same manner as described above for (-) -antipodes. This yielded 11.0 g of base with [?] D 23 '5 = + 24.9 °, and then 13.1 g hydrochloride m.p.
264,5 °C (za rozkladu) s [gj]d 26,5 = + 43,7°: Příklad 2264.5 ° C (with decomposition) s [α] D 26.5 = + 43.7 °: Example 2
N-methyl-2,6-xylidid!kyseliny aminooctovéAminoacetic acid N-methyl-2,6-xylidide
K roztoku N-methyl-2,6-xylididu kyseliny chloroctové (10,0 g, 0,0474 mol) v 95% alkoholu (20 ml) v tlakové nádobě se přidá koncentrovaný vodný amoniak (30 ml, 0,459 mol) a zahřívá se na teplotu 7l5 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě 50 mililitrů) a upraví se 7 N roztokem hydroxidu sodného na pH 10, načež se báze extrahuje meťhylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Ze zbytku (8,2 g, 90 % výtěžek) se připraví d-vívan rozpuštěním v absolutním etheru a přidáním ekvivalentního množství kyseliny d-vinné, rozpuštěného v absolutním ethanolu, k tomuto roztoku. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje absolutním etherem a rekrystalizuje se zTo a solution of chloroacetic acid N-methyl-2,6-xylidide (10.0 g, 0.0474 mol) in 95% alcohol (20 mL) in a pressure vessel was added concentrated aqueous ammonia (30 mL, 0.459 mol) and heated at 71 ° C for 6 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in water (50 mL) and adjusted to pH 10 with 7 N sodium hydroxide solution, then the base was extracted with methylene chloride. The combined extracts were dried over potassium carbonate and the solvent was evaporated. From the residue (8.2 g, 90% yield), d-formate is prepared by dissolving in absolute ether and adding an equivalent amount of d-tartaric acid dissolved in absolute ethanol to this solution. The precipitate formed is filtered off, washed with absolute ether and recrystallized from
0,143 mol) v ledové kyselině octové (123 mililitrů) se ochladí na teplotu 13 °C. Přidá se bromid kyseliny 2-brompropionové (34,3 g 0,160 mol), promíchá se a ke směsi se přidá roztok trihydrátu octanu sodného (47,8 g) ve vodě (200· ml), který byl předtím ochlazen na 3 °C. Směs se třepe po dobu 30 minut. Po zředění vodou (1000 ml) se tvoří sraženina, která se odfiltruje a dobře promyje vodou a vysuší se. Výtěžek N-meťhyl-2,6-xylididu kyseliny 2-aminopropionové je 10,5 g, bod tání 78,5 až 80 °C.0.143 mol) in glacial acetic acid (123 ml) was cooled to 13 ° C. 2-Bromopropionic acid bromide (34.3 g 0.160 mol) was added, mixed and a solution of sodium acetate trihydrate (47.8 g) in water (200 ml), which had previously been cooled to 3 ° C, was added. The mixture was shaken for 30 minutes. Dilution with water (1000 mL) forms a precipitate which is filtered off and washed well with water and dried. The yield of 2-aminopropionic acid N-methyl-2,6-xylidide is 10.5 g, mp 78.5-80 ° C.
Takto připravený N-methyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové (10,0 g, 0,037 mol) se suspenduje v alkoholu (50 ml) a přidá se koncentrovaný vodný amoniak (40 ml). Směs se nasytí při teplotě 25 °C amoniakem a potom při teplotě 50 °C se zahřívá pod tlakem. Během tohoto postupu se sleduje plynovou chromatografií vymizení výchozí látky. Potom co' zreaguje veškerý výchozí materiál, odpaří se rozpouštědla ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě (25 ml) a současně se roztek okyselí přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje třikrát etherem. Ether se odstraní a kyselý roztok se zalkalizuje 7 N roztokem hydroxidu sodného a nasytí se uhličitanem draselným. Uvolněná báze se extrahuje methylenchloridem, spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují se a nasytí plynným chlorovodíkem. Roztok se odpařením zahustí na objem asi 45 ml a přidá se ether (50 ml). Vytvoří se krystalická sraženina, která se odfiltruje. Výtěžek 8,68 g (97 %), bod tání 212 až 214 °C (za rozkladu).The thus prepared 2-aminopropionic acid N-methyl-2,6-xylidide (10.0 g, 0.037 mol) was suspended in alcohol (50 mL) and concentrated aqueous ammonia (40 mL) was added. The mixture was saturated with ammonia at 25 ° C and then heated under pressure at 50 ° C. During this procedure, the disappearance of the starting material was monitored by gas chromatography. After all the starting material had reacted, the solvents were evaporated in vacuo. The residue was dissolved in water (25 mL) and acidified by the addition of 1 N hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with ether. The ether was removed and the acidic solution was basified with 7 N sodium hydroxide solution and saturated with potassium carbonate. The liberated base was extracted with methylene chloride, the combined extracts were dried over potassium carbonate, filtered, and saturated with hydrogen chloride gas. The solution was concentrated to about 45 mL by evaporation and ether (50 mL) was added. A crystalline precipitate forms and is filtered off. Yield 8.68 g (97%), mp 212-214 ° C (dec.).
Pro C12H19CIN2O:For C12H19CIN2O:
vypočteno:calculated:
59,4% C, 7,89% H, 14,6 % Cl, 11,5% N;C 59.4%, H 7.89%, Cl 14.6%, N 11.5%;
nalezeno:found:
59,2 % C,59.2% C,
11,5 % N.11,5% N.
7,73% H, 14,5% Cl,H 7.73%, Cl 14.5%,
Příklad 4Example 4
4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-aminopropionové2-Aminopropionic acid 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilide
A. 4-n-butoxy-2,6-dimethylazobenzenA. 4-n-Butoxy-2,6-dimethylazobenzene
K roztoku sodíku (2,0 g, 0,09 mol) v absolutním ethanolu (119 ml) se přidá 2,6-dimethyl-4-hydroxyazobenzen (18,3 g, 0,08 mol), připravený podle B. C. Saunderse a G. H. R. Watsona, Biochem. J., 46, 629 až 233 (1950). K takto získanému oranžově červenému roztoku se pomalu přidá dělicí nálevkou 1-brombutan (22,3 g, 0,162 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochladnutí se vyloučený bromid sodný odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme etherem a etherový roztok se extrahuje nejprve 0,5 N hydroxidem sodným a potom jednou vodou. Etherová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří k suchu. Výtěžek činí přes 90 %. Po re-To a solution of sodium (2.0 g, 0.09 mol) in absolute ethanol (119 mL) was added 2,6-dimethyl-4-hydroxyazobenzene (18.3 g, 0.08 mol), prepared according to BC Saunders and GHR. Watson, Biochem. J., 46, 629-233 (1950). To the orange-red solution so obtained, 1-bromobutane (22.3 g, 0.162 mol) was added slowly via addition funnel, and the mixture was refluxed for 5 hours. After cooling, the precipitated sodium bromide was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was taken up in ether and the ether solution was extracted first with 0.5 N sodium hydroxide and then once with water. The ether phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The yield is over 90%. After re-
Do baňky opatřené zpětným chladičem a míchadlem, obsahující 4-n-butoxy-2,6-dimethylazobenzen (53,4 g, 0,189 mol), se přidá 50% vodný ethanol (480 ml). Směs se za míchání zahřívá téměř k varu a přidává se po malých dávkách dithioničitan sodný (NaaSzOá, 121,4 g, 0,697 mol) po dobu 30 .minut. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 75 minut. Většina alkoholu se oddestiluje a oleijovitá vrstva aminu, která se během postupu utvoří, se vyjme etherem. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a všechny nízkovroucí podíly se odpaří za sníženého tlaku (rozpouštědlo a anilin), načež se zbytek frakcionuje ve vakuu. Frakce o bodu varu 105 až 108 °C (13,3 Pa) se jímá. Výtěžek 63%, nD 25 = 1,5337. [viz E. Honkanein, Ann. Acad. Sci. Fennicae, ser. A II, 99, (19160)].To a flask equipped with a reflux condenser and stirrer containing 4-n-butoxy-2,6-dimethylazobenzene (53.4 g, 0.189 mol) was added 50% aqueous ethanol (480 mL). The mixture was heated to near boiling with stirring, and sodium dithionite (Na 2 SO 2, 121.4 g, 0.697 mol) was added in small portions over 30 minutes. The mixture was refluxed for 75 minutes. Most of the alcohol was distilled off and the oily amine layer formed during the process was taken up in ether. The aqueous phase was basified with sodium hydroxide and extracted with ether. The combined ether extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and all low-boilers were evaporated under reduced pressure (solvent and aniline), then the residue was fractionated in vacuo. The fraction having a boiling point of 105-108 ° C (13.3 Pa) was collected. Yield 63%, n D 25 = 1.5337. [see E. Honkanein, Ann. Acad. Sci. Fennicae, ser. A II, 99, (19160)].
C. 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-brompropionovéC. 2-Bromopropionic acid 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilide
Ve dvoulitrové baňce se smísí 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilin (50,7 g, 0,263 mol) a ledová kyselina octová (224 ml) a směs se ochladí asi na 10 °C. K tomu se přidá 22169014-n-butoxy-2,6-dimethylaniline (50.7 g, 0.263 mol) and glacial acetic acid (224 mL) were mixed in a 2 L flask and cooled to about 10 ° C. To this is added 2216901
-brompropionylbroinid (62,4 g, 0,289 mol) a rychle se smísí, bezprostředně potom následuje předchlazený roztok 5 °C) trihydrátu octanu sodného (87,2 g) ve vodě (362 ml). Vše se silně protřepe, aby se zajistilo dokonalé promíchání všech součástí. Po 30 minutách mechanického třepání se odfiltruje sraženina a promyje se pečlivě vodou. Potom se vysuší. Výtěžek je 68,9 g (72 %). Po rekrystalizaci z 95 % ethanolu má bod tání-bromopropionylbroinide (62.4 g, 0.289 mol) was mixed rapidly, followed immediately by a precooled 5 ° C solution) of sodium acetate trihydrate (87.2 g) in water (362 mL). Shake vigorously to ensure complete mixing of all components. After 30 minutes of mechanical shaking, the precipitate is filtered off and washed thoroughly with water. It is then dried. Yield: 68.9 g (72%). It has a melting point after recrystallization from 95% ethanol
135,5 až 136 °C.135.5-136 ° C.
Pro Ci5H22BrNO2:For C15H22BrNO2:
vypočteno:calculated:
54.9 % C, 6,75 % H, 24,3 % Br;% C, 54.9%;% H, 6.75;% Br;
nalezeno:found:
55,1 % C, 6,22% H, 24,7% Br.H, 6.22; Br, 24.7%.
D. 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-aminopropionovéD. 2-Aminopropionic acid 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilide
-Směs 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilidu kyseliny 2-brompropionové (14,0 g, 0,0426 mol), 95% ethanolu (109 ml) a koncentrovaného vodného amoniaku (87 ml) se nasytí za stálého míchání při teplotě místnosti plynným amoniakem. Vymizení výchozí sloučeniny se sleduje plynovou chromatografií. Po ukončení reakce se rozpouštědla odpaří a zbytek se po dobu 2 hodin míchá při teplotě místnosti ve směsi 3 N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a vody (400 ml). Nerozpuštěný materiál se odfiltruje a filtrát se extrahuje etherem. Ether se odstraní a vodný roztok se zalkalizuje na pH 11 7N hydroxidem sodným a úplně se vyextrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá jantarově zbarvený olej (9,3 g, 82%). Ten se převede plynným chlorovodíkem v etheru v hydrochlorid. Po rekrystalizování ze směsi alkoholu a etheru (1:1) je bod tání 225 až 226 °C. 'Sušením ve vakuu při zvýšené teplotě (266,60 Pa 100 °C) dojde k úbytku hmotnosti získaného monohydrátu hydrochloridu. Pro monohydrát hydrochloridu.A mixture of 2-bromopropionic acid 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilide (14.0 g, 0.0426 mol), 95% ethanol (109 mL) and concentrated aqueous ammonia (87 mL) was saturated with stirring at ammonia gas at room temperature. The disappearance of the starting compound was monitored by gas chromatography. After completion of the reaction, the solvents were evaporated and the residue was stirred at room temperature for 2 hours in a mixture of 3 N hydrochloric acid (50 ml) and water (400 ml). The undissolved material was filtered off and the filtrate was extracted with ether. The ether was removed and the aqueous solution was basified to pH 11 with 7N sodium hydroxide and completely extracted with methylene chloride. The combined extracts were dried over potassium carbonate, filtered and the solvent was evaporated, yielding an amber oil (9.3 g, 82%). This was converted into hydrogen chloride in ether into the hydrochloride. After recrystallization from an alcohol / ether (1: 1) mixture, the melting point is 225-226 ° C. Drying under vacuum at an elevated temperature (25 mm Hg, 100 ° C) results in a loss of weight of the hydrochloride monohydrate obtained. For hydrochloride monohydrate.
Ci5H27ClNáO3. HzO:C 15 H 27 ClN 6 O 3. HzO:
vypočteno:calculated:
HzO 5,65 %, nalezeno:HzO 5.65%, found:
H2O 5,90’ %.H2O 5.90 ’%.
Pro bezvodý hydrochlorid C15H25CIN2O2: vypočteno:For anhydrous hydrochloride C15H25ClN2O2: calculated:
159.9 % C, 8,38 % H, 11,8 % Cl,159.9% C, 8.38% H, 11.8% Cl,
9,31% N;9.31% N;
η fí lovon rv*η fí lovon rv *
59,70/0 C, 8,48% H, 11,8% Cl, 9,52% N.H, 8.48; H, 11.8; N, 9.52.
Příklad 5Example 5
2.6- xylidid kyseliny 2-aminom,áselné2-Amino-butyric acid 2,6-xylidide
Směs 35,0 g 2,6-xylididu kyseliny 2-brommáselné, 300 ml 95 % alkoholu a 300 ml koncentrovaného amoniaku se nasytí plynným amoniakem, předloží se do tlakové nádoby a zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 60 až 65 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 200 ml 1,5 N kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se roztok zalkalizuje na pH 11 7 N hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek činí 21,5 g (80%). Zbytek se rozpustí ve směsi etheru a chloroformu (2:1) a přídavkem etherického roztoku chlorovodíku se připraví hydrochlorid. Po rekrystalizování z ethanol-butanonu (1:1) je bod tání 213,5 až 214,5 °C.A mixture of 2-bromobutyric acid 2,6-xylidide (35.0 g), 95% alcohol (300 ml) and concentrated ammonia (300 ml) was saturated with ammonia gas, placed in a pressure vessel and heated to 60-65 ° C for 24 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 200 ml of 1.5 N hydrochloric acid. After filtration, the solution was basified to pH 11 with 7 N sodium hydroxide and extracted three times with ether. The combined ether extracts were dried over potassium carbonate and the solvent was evaporated in vacuo. Yield 21.5 g (80%). The residue was dissolved in a 2: 1 mixture of ether and chloroform and hydrochloride was added by addition of ethereal hydrogen chloride solution. After recrystallization from ethanol-butanone (1: 1) the melting point is 213.5 to 214.5 ° C.
Pro C12H19CIN2O:For C12H19CIN2O:
vypočteno:calculated:
59,4 % C, 7,89 % H, 14,6 % Cl, 11,5% N;C 59.4%, H 7.89%, Cl 14.6%, N 11.5%;
nalezeno:found:
59.3 % C, 7,83 % H, 14,5 % Cl,% C, 59.3%; H 7.83%; Cl 14.5%;
11.4 % N.11.4% N.
Příklad 6Example 6
2.6- dimeťhyl-4-n-propoxyanilid kyseliny 2-aiminopropionové2-Aiminopropionic acid 2,6-dimethyl-4-n-propoxyanilide
A. 2,6-dimethyl-4-n-propoxyazobenzenA. 2,6-Dimethyl-4-n-propoxyazobenzene
K roztoku sodíku (2,0 g) v absolutním alkoholu (120 ml) se přidá 2,6-dimethyl-4-hydroxyazobenzen (18,3 g) a 1-brompropan (20 g). Směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a ponechá se stát při teplotě místnosti přes noc. Vyloučený bromid sodný se odfiltruje, promyje se trochou chladného absolutního ethanolu a odstraní se. Alkohol se odstraní z filtrátu destilací, zbytek se rozpustí v etheru (200 mi) a extrahuje se 2% roztokem hydroxidu sodného (4 X po 50 ml) a jednou vodou. Po vysušení síranem sodným a filtrací se etherový roztok odpaří k suchu, přičemž zůstane jako zbytek olejovitá látka (20,2 g), která je dostatečně čistá pro další reakční stupeň.To a solution of sodium (2.0 g) in absolute alcohol (120 mL) was added 2,6-dimethyl-4-hydroxyazobenzene (18.3 g) and 1-bromopropane (20 g). The mixture was refluxed for 3 hours and allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated sodium bromide was filtered off, washed with a little cold absolute ethanol and discarded. The alcohol was removed from the filtrate by distillation, the residue was dissolved in ether (200 mL) and extracted with 2% sodium hydroxide solution (4 X 50 mL) and once with water. After drying over sodium sulfate and filtration, the ether solution was evaporated to dryness leaving an oily substance (20.2 g) as a residue which was sufficiently pure for the next reaction step.
B. 2,6i-dimethyl-4-n-propoxyanilin ,2,6-dimethyl-4-n-propoxyazobenzen (20,2 gramu) ze stupně A se rozpustí v 95 % alkoholu (175 ml). Přidá se voda (160 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ke vroucímu roztoku se přidává po malých částech dithioničitan sodný (NaaSaOá, 44,8 g). Po ukončení tohoto při21 6 9 01 dávání se pokračuje ve varu pod zpětným chladičem1 ještě po dobu 30 až 60 minut. Alkohol se odstraní destilací .za sníženého tlaku. Zbývající heterogenní zbytek se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Olejovitý zbytek se fracionuje destilací ve vakuu. Po přední frakci anilinu destiluje žádaný produkt při 101 °C (9i3,.3 Pa); nD 25 = 1,53193. Výtěžek 2,6-dimethyl-4-n-propoxýanilinu činí 6,86 g (51%).B. 2,6-Dimethyl-4-n-propoxyaniline, 2,6-dimethyl-4-n-propoxyazobenzene (20.2 grams) from Step A was dissolved in 95% alcohol (175 mL). Water (160 mL) was added and the mixture was heated to reflux. Sodium dithionite (NaaSO 4, 44.8 g) was added in small portions to the boiling solution. After this při21 6 9 01 giving was continued at reflux for a further 1 30 to 60 minutes. The alcohol was removed by distillation under reduced pressure. The remaining heterogeneous residue was basified and extracted with ether. The ether extract was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The oily residue is fractionated by vacuum distillation. After the front fraction of aniline, the desired product distilled at 101 ° C (90 mm Hg); n D 25 = 1.53193. The yield of 2,6-dimethyl-4-n-propoxyaniline was 6.86 g (51%).
Pro C11H17NO:For C11H17NO:
vypočteno:calculated:
73,7 % C, 9,56 % H, 8,93 % O;% C, 73.7;% H, 9.56;
nalezeno:found:
73,3 % C, 9,82 % H, 8,76 % O.% C, 73.3;% H, 9.82;
C. 2,6-dimethyl-4-propO'xyanilid kyseliny 2-brompropionovéC. 2-Bromo-propionic acid 2,6-dimethyl-4-propoxyanilide
Tato sloučenina se připraví obdobně jako odpovídající p-n-butoxyhomolog podle příkladu 4C. Dosáhne se výtěžku 88 % surové sloučeniny. Po rekrystalizování z methanolu má bod tání 147,5 až 148 °C.This compound was prepared analogously to the corresponding p-n-butoxyhomolog of Example 4C. Yield: 88% of crude compound. After recrystallization from methanol, the melting point is 147.5-148 ° C.
Pro Ci4H20BrNO2:For C14H20BrNO2:
vypočteno:calculated:
53.5 % C, 6,41 % H, 25,4 % Br;H, 6.41; Br, 25.4;
nalezeno:found:
53.6 % C, 6,32 % H, 25,4 % Br.% C, 53.6;% H, 6.32;
D. 2,6-dimethyl-4-n-propoxyanilid kyseliny 2-aminppropionovéD. 2-Aminopropionic acid 2,6-dimethyl-4-n-propoxyanilide
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilid kyseliny 2-aminopropionové podle příkladu 4D. Výtěžek surově báze činí 94 %, ta se převede na hydrochlorid a rekrystalizuje ze směsi absolutního alkoholu a etheru, bod tání je 22(6 až 277 °C.This compound was prepared in the same manner as 2-aminopropionic acid 4-n-butoxy-2,6-dimethylanilide according to Example 4D. The crude base yield is 94%, which is converted to the hydrochloride and recrystallized from an absolute alcohol / ether mixture, m.p. 22 (6 DEG-277 DEG C.).
Pro C14H23CIN2O2:For C14H23CIN2O2:
vypočteno:calculated:
58.6 % C, 8,08 % H, 11,2 % O;% C, 58.6;% H, 8.08;
nalezeno:found:
58,5 % C, 8,08 % H, 11,2 % O.H, 8.08; H, 11.2.
Příklad 7Example 7
2-ethyl-6-me'thylanilid kyseliny 2-aminopropionové2-Aminopropionic acid 2-ethyl-6-methylanilide
A. 2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 2-brompropionovéA. 2-Bromo-propionic acid 2-ethyl-6-methylanilide
K dvoufázovému systému, složenému z vodného; roztoku hydroxidu sodného (20 g hydroxidu sodného ve 200 mil vody) a směsiTo a two-phase system consisting of aqueous; sodium hydroxide solution (20 g of sodium hydroxide in 200 ml of water) and the mixture
1B1B
13,5 g 2-ethyl-6-methylanilinu a 75 ml toluenu, ochlazenému na teplotu 8 °C, se přikape za míchání 25 g 2-brompropionylbromidu. Po tomto přidání se pokračuje v míchání po dobu 15 minut a utvořené krystaly se odfiltrují. (Přidáním petroletheru k filtrátu se vysráží další produkt, který je možno přidat k prvnímu podílu). Celkový výtěžek je 22,8 g (84%). Po rekrystalizování ze směsi etheru a petroletheru je bod tání 181 až 182 °C.13.5 g of 2-ethyl-6-methylaniline and 75 ml of toluene cooled to 8 DEG C. are added dropwise with stirring to 25 g of 2-bromopropionyl bromide. After this addition, stirring is continued for 15 minutes and the crystals formed are filtered off. (Addition of petroleum ether to the filtrate precipitates additional product which can be added to the first crop). Total yield 22.8 g (84%). After recrystallization from an ether / petroleum ether mixture, the melting point is 181-182 ° C.
B. 2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 2-aminopropionovéB. 2-Aminopropionic acid 2-ethyl-6-methylanilide
Suspenze z 20,9 g 2-ethyl-6-methylanilldu kyseliny 2-brompropionové, 125 ml 95% alkoholu a 75 ml koncentrovaného amoniaku se nasytí plynným amoniakem a zahřívá se v tlakové nádobě po dobu 30 hodin na teplotu 55 °C. Realkční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 2 N kyselině chlorovodíkové a extrahuje se octanem ethylnatým. Kyselá fáze se zalkalizuje na pH 9 a extrahuje se methylenchloridem, tak se získá 15,5 g krystalizujícího oleje. Po rekrystalizování ze směsi etheru a petroletheru má 2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 2-aminopropionové bod tání 68,5 až 70 °C.A suspension of 2-bromopropionic acid 2-ethyl-6-methyl-anilide (20.9 g), 95% alcohol (125 ml) and concentrated ammonia (75 ml) was saturated with ammonia gas and heated to 55 ° C in a pressure vessel for 30 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The acid phase was basified to pH 9 and extracted with methylene chloride to give 15.5 g of a crystallizing oil. After recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, the 2-ethyl-6-methylanilide of 2-aminopropionic acid has a melting point of 68.5-70 ° C.
Pro C12II18N2O:For C12II18N2O:
vypočteno:calculated:
69,8 % C, 8,79 % H, 13,6 % N;69.8% C, 8.79% H, 13.6% N;
nalezeno:found:
6(9,7 % «C, 8,72 % H, 13,5 % N.6 (9.7% C, 8.72% H, 13.5% N).
PříkladeExample
N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny amincoetovéAminoacetic acid N-ethyl-2,6-xylidide
Směs 34,6 g surového N-ethyl-2,6-xyliďidu kyseliny chloroctové (připraveného) obdobně jako v příkladu 7 A z chloracetylchlorldu a N-ethyl-2,6-xylidinu), 450 ml ethanolu a 650 ml koncentrovaného vodného amoniaku se zpracuje obdobně, jak je popsáno v příkladu 7 B. Hydrochlorid se připraví z etherového roztoku získané surové, nažloutlé, olejovité báze a chlorovodíku. Vzniklá sůl se překrystalizuje ze směsi methylenchloridu a ootanu ethylnatého, bod tání 173,5 až 176 °C. Výtěžek čistého N-ethyl-2,6-xylididu kyseliny aminooctové jeA mixture of 34.6 g of crude chloroacetic acid N-ethyl-2,6-xylidide (prepared as in Example 7A from chloroacetyl chloride and N-ethyl-2,6-xylidine), 450 ml of ethanol and 650 ml of concentrated aqueous ammonia was The hydrochloride is prepared from an ether solution of the obtained crude, yellowish, oily base and hydrogen chloride. The resulting salt was recrystallized from methylene chloride / ethyl acetate, mp 173.5-176 ° C. The yield of pure aminoacetic acid N-ethyl-2,6-xylidide is
29,2 g.29,2 g.
Pro hydrochlorid C12H19CIN2O:For C12H19CIN2O hydrochloride:
vypočteno:calculated:
50,3. % iC, 7,88 % H, 11,6 % Ni nalezeno:50.3. % iC, 7.88% H, 11.6% Ni found:
59,5 % C, 8,03 % H, 11,5 % N.% H, 8.03;% N, 11.5.
Příklad 9Example 9
2-ethyl-6-meithylanilid kyseliny aminooctovéAminoacetic acid 2-ethyl-6-meithylanilide
Obdobně jako v příkladu 7B s použitím 2-ethyl-6-methylanilidu kyseliny chloroctové jako výchozí látky se získá hydrochlorid ve výtěžku 66%. Po rekrystalizaci z alkoholetheru taje sůl při 248 až 250 °C.Analogous to Example 7B using 2-ethyl-6-methylanilide chloroacetic acid as the starting material, the hydrochloride was obtained in a yield of 66%. After recrystallization from the alcohol ether, the salt melts at 248-250 ° C.
Pro G11H17CIN2O:For G11H17CIN2O:
N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionové2-Aminopropionic acid N-ethyl-2,6-xylidide
A. N-ethyl-2,6-xýlidid kyseliny 2-broinpropionovéA. 2-Broinpropionic acid N-ethyl-2,6-xylidide
Dvoufázový systém, složený z roztoku N-ethylxylidinu (20,9 g, 0,14 mol) v toluenu (100 ml) a z roztoku uhličitanu draselného (40 g, 0,29 mol) ve vodě (200· ml) se silně míchá a během 15 minut se přikape 2-brompropionylbromid (53,0 g, 0,245 mol), přičemž se udržuje rea-kční teplota na 20 °C. Pák se míchá po dobu 40 minut při teplotě místnosti a produkt se oddělí extrakcí octanem ethylnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá téměř v kvantitativním výtěžku tuhnoucí olej, který se může rekrystalizovat z petroletheru, bod tání 64 až 66 °C.The two-phase system, consisting of a solution of N-ethylxylidine (20.9 g, 0.14 mol) in toluene (100 ml) and a solution of potassium carbonate (40 g, 0.29 mol) in water (200 ml), is vigorously stirred and 2-bromopropionyl bromide (53.0 g, 0.245 mol) was added dropwise over 15 minutes while maintaining the reaction temperature at 20 ° C. After stirring for 40 minutes at room temperature, the product was separated by extraction with ethyl acetate. After evaporation of the solvent, a solidifying oil is obtained in almost quantitative yield which can be recrystallized from petroleum ether, m.p. 64-66 ° C.
B. N-ethyl-2,6-xylidid kyseliny 2-aminopropionovéB. 2-Aminopropionic acid N-ethyl-2,6-xylidide
Z výše popsané hromované sloučeniny se získá hydrochlorid žádané sloučeniny obdobně jako v příkladu 7B ve výtěžku 81 %. Po překrystalizaci ze směsi ethanolu a octanu ethylnatého taje při 195 až 196 °C.The hydrochloride of the title compound was obtained in the same manner as in Example 7B in a yield of 81% from the above described compound. After recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate, it melts at 195-196 ° C.
Pro C13H21CIN2O:For C13H21CIN2O:
vypočteno:calculated:
60,8 % C, 8,24 % H, 10,9 % N, 13,8% Cl;H, 8.24; N, 10.9; Cl, 13.8;
nalezeno:found:
60,6 % C, 8,30 % H, 10,8 % N, 14,0% Cl.H, 8.30; N, 10.8; Cl, 14.0.
Příklad 11Example 11
2,4,6-meSidid kyseliny 3-aminopropionové se připraví obdobně. Bod tání je 275,5 až 273,5 °C, pKaa23 8,7 až 8,8.Similarly, 3-aminopropionic acid 2,4,6-methanide was prepared. The melting point is 275.5-273.5 ° C, pKa and 23 8.7-8.8.
Příklad 12Example 12
Syntéza 3-amino-2‘-chlor-6‘-methylbutyraniliduSynthesis of 3-amino-2‘-chloro-6‘-methylbutyranilide
A. Příprava chloridu kyseliny 3-brommáselné;A. Preparation of 3-bromobutyric acid chloride;
101,5 g (0,6078 mol) kyseliny 3-brommáselné a 144,6 g (1,715 mol) čerstvě destilovaného thionylchloridu se zahřívají k varu pod zpětným· chladičem po dobu 5 hodin. Nadbytečný thionylchlorid se oddestiluje za vakua při teplotě místnosti a chlorid kyseliny 3-brommáselné se získá destilací při 45 až 65 °C na vodní vývěvě.101.5 g (0.6078 mol) of 3-bromobutyric acid and 144.6 g (1.715 mol) of freshly distilled thionyl chloride are heated under reflux for 5 hours. Excess thionyl chloride was distilled off under vacuum at room temperature and 3-bromobutyric acid chloride was obtained by distillation at 45-65 ° C on a water pump.
(V tomto pokuse nebyl hodnocen výtěžek).(Yield was not evaluated in this experiment).
B. Příprava 3-brom-2‘-chlor-6‘-inethylbutyraniliduB. Preparation of 3-bromo-2'-chloro-6'-ethylbutyranilide
28,3 g (0,200 mol) čerstvě destilovaného 2-chlor-6-methylanilinu ve 200 ml toluenu a28.3 g (0.200 mol) of freshly distilled 2-chloro-6-methylaniline in 200 ml of toluene and
65,6 g (0,78 mol) kyselého uhličitanu sodného v 500 ml vody se smísí a ochladí na teplotu nižší než 20 °C. 72,4 g (0,400 mol) chloridu kyseliny 3-brommáiselné (získaný v prvém stupni) se přikape během doby 30 minut za bouřlivého míchání, přičemž teplota se udržuje na teplotu nižší 20 °C. Po skončeném přidání chloridu kyseliny 3-brommáselné se ke směsi přidá 200 ml petroletheru (teplota· varu 60 až 110· °C) a směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 30 minut. Takto získaná žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje třikrát 500 ml vody, potom dvakrát 500 ml petroletheru (teplota varu 60 až 100 °C). Promytá sraženina se rozpustí v ethylacetátu a zfiltruje. K horkému filtrátu se přidá hexan a směs se ochladí. Takto získaný 3-brom-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilid se odfiltruje, čímž se získá65.6 g (0.78 mol) of sodium bicarbonate in 500 ml of water are mixed and cooled to below 20 ° C. 72.4 g (0.400 mol) of 3-bromobutyric acid chloride (obtained in the first step) were added dropwise over 30 minutes with vigorous stirring, maintaining the temperature below 20 ° C. After the addition of 3-bromobutyric acid chloride is complete, 200 ml of petroleum ether (b.p. 60-110 ° C) are added and the mixture is stirred at 25 ° C for 30 minutes. The yellow solid thus obtained is filtered off and washed three times with 500 ml of water, then twice with 500 ml of petroleum ether (b.p. 60-100 ° C). The washed precipitate was dissolved in ethyl acetate and filtered. Hexane was added to the hot filtrate and the mixture was cooled. The 3-bromo-2'-chloro-6'-methylbutyranilide thus obtained is filtered off to give
20,5 g (35,3 %).20.5 g (35.3%).
C. 3-amlno-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilidC. 3-Amino-2'-chloro-6'-methylbutyranilide
15,9 g (0,0547 mol) 3-brom-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilid se nasuspenduje do 150 ml 95% ethylalkoholu a 115 ml ,27 % hydroxidu amonného. Do směsi se uvádí bezvodý amoniak a směs se potom uzavře do autoklávu a zahřívá na teplotu 67 °C po dobu 45 hodin. Po ochlazení se autokláv otevře a rozpouštědlo se odpaří za vakua, čímž se získá bílý pevný zbytek. Zbytek se rozpustí ve 2N HC1 a promyje dvakrát 100 ml etheru. Hodnota vodného roztoku se potom upraví na pH 11 7M NaOH a extrahuje třikrát 200 mililitrů diethyletheru. Spojené etherové extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným·.15.9 g (0.0547 mol) of 3-bromo-2'-chloro-6'-methylbutyranilide are suspended in 150 ml of 95% ethanol and 115 ml, 27% ammonium hydroxide. Anhydrous ammonia was added to the mixture and the mixture was then autoclaved and heated at 67 ° C for 45 hours. After cooling, the autoclave was opened and the solvent was evaporated in vacuo to give a white solid residue. The residue was dissolved in 2N HCl and washed twice with 100 mL of ether. The aqueous solution was then adjusted to pH 11 with 7M NaOH and extracted three times with 200 ml diethyl ether. The combined ether extracts were dried over anhydrous sodium sulfate.
Zpracování suchého 3-amino-2‘-chlor-6‘-methylbutyranilidu bezvodým chlorovodikem poskytne olej, který postupně ztuhne. Hydrochlorid se překrystaluje ze směsi bezvodý ethanolether. Získá se 8,2 g prodiuk216901 tu s následujícími fyzikálními a spektrálními vlastnostmi:Treatment of dry 3-amino-2‘-chloro-6‘-methylbutyranilide with anhydrous hydrogen chloride yields an oil which gradually solidifies. The hydrochloride was recrystallized from anhydrous ethanol ether. 8.2 g of prodi216901 tu are obtained with the following physical and spectral properties:
Teplota tání: 209 až 211,5 QC.Melting point: 209 DEG-211.5 DEG C. Q
Pásy infračerveného spektra:Infrared spectrum bands:
3230, 2980—2920 (široký),3230, 2980—2920 (wide)
12570, 2480, 1950 (široký),12570, 2480, 1950 (wide)
1650, 1594, 1534, 1460, 1410,1650, 1594, 1534, 1460, 1410,
1390, 11320, 1262, 1244, 1190,1390, 11320, 1262, 1244, 1190
1180, 1112, 1087, 1010, 960,1180, 1112, 1087, 1010, 960,
914, 872, 788, 704 cm“1.914, 872, 788, 704 cm -1 .
Příklad 13Example 13
Syntéza 2-amin0-2‘,e‘-diethylpropionaníliduSynthesis of 2-amino-2?,? -Diethylpropionanilide
A. Příprava 2-brom-2‘,6‘-diethylpropionaniliduA. Preparation of 2-bromo-2 ', 6'-diethylpropionanilide
Tato sloučenina se připraví reakcí 2,6-diethylanilinu a 2-brompropionylbromidu analogicky, jako je popsáno v příkladu 2, první odstavec.This compound was prepared by reacting 2,6-diethylaniline and 2-bromopropionyl bromide analogously to Example 2, first paragraph.
Výtěžek: 80 %.Yield: 80%.
Po překrystalování z absolutního methanolu má sloučenina bod tání 197 až 199 °'C. Analýza:After recrystallization from absolute methanol, the compound has a melting point of 197-199 ° C. Analysis:
vypočteno:calculated:
54,9 % C, 6,38 % H, 4,93 θ/ο N, 28,1% Br;C, 54.9; H, 6.38; N, 4.93; Br, 28.1;
nalezeno:found:
54.8 % C, 6,19 % H, 5,02 % N,% H, 6.19;% N, 5.02;
27.9 % Br.27.9% Br.
B. Příprava 2-amino-2‘,6‘-diethylpro!pionaniliduB. Preparation of 2-amino-2 ', 6'-diethylpropionanilide
Z hromované sloučeniny popsané výše se způsobem, který je uveden v příkladu 7B, získá žádaná sloučenina ve formě monohydrátu hydrochloridu s výtěžkem asi 85 %. Při zahřívání na 100 °C ve vysokém vakuu dochází ike hmotnostnímu úbytku, odpovídajícímu na jeden mol monohydrátu hydrochloridu úbytku jednoho molu vody.The compound described above gave the title compound as the hydrochloride monohydrate in a yield of about 85% as described in Example 7B. When heated to 100 ° C in a high vacuum, the weight loss corresponding to one mole of the hydrochloride monohydrate shows a loss of one mole of water.
Analýza pro· C13H23CIN2O2 vypočteno:Analysis calculated for C13H23ClN2O2:
1Η2Ό 6,50 %;1Η2Ό 6.50%;
nalezeno:,found :,
H2O 6,83 %.H2O 6.83%.
Analýza pro bezvodý hydrochlorid: 1C13H21CI2O vypočteno:Analysis for anhydrous hydrochloride: 1C13H21Cl2O calculated:
,60,8 % C, 8,24 % H, 10,9 % N;H, 8.24; N, 10.9;
nalezeno:found:
160,7 % C, 8,22 % H, 10,9 % N.% C, 160.7;% H, 8.22;
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS772982A CS216902B2 (en) | 1973-01-08 | 1977-05-05 | Method of making the new anilides of the aminoalkan acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32159073A | 1973-01-08 | 1973-01-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216901B2 true CS216901B2 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=23251210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS9574A CS216901B2 (en) | 1973-01-08 | 1974-01-07 | Method of making the new anilides of the aminoalkal acids |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58198452A (en) |
| AT (1) | AT339285B (en) |
| BE (1) | BE809440A (en) |
| CS (1) | CS216901B2 (en) |
| ZA (1) | ZA74114B (en) |
-
1974
- 1974-01-01 ZA ZA740114A patent/ZA74114B/en unknown
- 1974-01-07 BE BE139556A patent/BE809440A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-01-07 CS CS9574A patent/CS216901B2/en unknown
- 1974-01-07 AT AT7474A patent/AT339285B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-11-24 JP JP20471782A patent/JPS58198452A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA74114B (en) | 1974-12-24 |
| JPS6154777B2 (en) | 1986-11-25 |
| JPS58198452A (en) | 1983-11-18 |
| BE809440A (en) | 1974-07-08 |
| ATA7474A (en) | 1977-02-15 |
| AT339285B (en) | 1977-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
| EP0211928B1 (en) | Piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain | |
| DE2720545B2 (en) | Derivatives of 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazoline, their preparation and pharmaceutical agents | |
| KR100352899B1 (en) | Pharmaceuticals containing novel 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonan-compounds | |
| US3910871A (en) | Novel glycylglycine amides | |
| US3579523A (en) | Anilides of quinuclidine-2- and quinuclidine-3-carboxylic acid | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| JPS61165324A (en) | Medicine for cardiovascular disease | |
| US4218477A (en) | Primary aminoacylanilides, methods of making the same and use as antiarrhythmic drugs | |
| FI61182C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT | |
| FR2460294A1 (en) | NOVEL OXIME ETHERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| US3845123A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| CS216901B2 (en) | Method of making the new anilides of the aminoalkal acids | |
| JPH0471067B2 (en) | ||
| JPS6011898B2 (en) | New benzenesulfonamide derivatives, their production methods and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4237068A (en) | Primary aminoacylanilides | |
| CH635831A5 (en) | PHENYLTETRAZOLYLOXYPROPANOLAMINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic | |
| US3810986A (en) | Novel method and composition | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| CH645357A5 (en) | IMINO-2-IMIDAZOLIDINES 4-SUBSTITUTED USEFUL IN THERAPY AND MEDICINES CONTAINING THEM. | |
| US3961072A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| US3457354A (en) | Treatment of hypertension with 2-hydroxy (or amino) - 4,5 - dihydroxyphenethylamine derivatives | |
| JPS5833221B2 (en) | Synquina aminoacyl anilide | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia |