CS216902B2

CS216902B2 - Způsob výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových

Info

Publication number: CS216902B2
Application number: CS772982A
Authority: CS
Inventors: Robert N Boyes; Benjamin R Duce; Emil R Smith; Eugene W Byrnes
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1973-01-08
Filing date: 1977-05-05
Publication date: 1982-12-31

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových, které se osvědčily jako účinné prostředky proti srdeční arytmii.

Je známo mnoho anilidů, které ;se od zde popsaných anilidů strukturně liší. Některé jsou popsány v literatuře jako terapeuticky použitelné prostředky, srov. švédské pat. spisy č. 147 308, 147 309 a 153 705, švýcarské pat. spisy č. 318 077, 336 815 a 464 882, západoněmecký pat. spis č, 967 642, francouzský pat. spis č. 1 161 363, anglické pat. spisy č. 705 460, 762 080, 754 413 a 809 286, Chem. Abstr. 42, 7871 d (1948), 47, 1055 g (1958), americký pat. spis č. 3 542850.

Po zavedení intenzivního· koronárního léčení byla věnována pozornost hlavně léčení ventrikulární extrasystoly a jiných srdečních arytmii. Žádný konvenční prostředek se pro léčení takových arytmii neukázal jako zcela uspokojující. Používaná léčiva, jako například chinidin, prokainamid, Inderal^R [ l-isopropylamino-i3- (l-naftoxypropan-.2-ol)] a difehylhydantoin [Phenytoin (Brit. Pharm.jj, avšak vykazují nežádoucí vedlejší účinky. Některé fenoxyderiváty aminopropanu byly rovněž zkoušeny, ale jejich účinek na centrální nervový systém je podobný Phenytoinu, srov. Proceedings of the British Pharmacological Society, sv. 39, 183 (1970).

Dodatkem ke shora popsaným sloučeninám vykazují účinky proti aritmii také jiné farmaceutické přípravky. Například lokální anestetikum xylokain (lidokain), jehož chemický název je 2,6-xylidid kyseliny 2-diethylaminooctové, je účinným prostředkem proti arytmii, vhodným k intravenóznímu nebo intramuskulárnímu použití, Parkinson P. I. a sp., Brit. Med. J., sv. 2, str. 29 až 30 (1970) a The Marek Index, 8. vydání (Merck and Company lne., Rahway, N. J., 1968J, str. 618, ale reálně není účinný pro nepatrné množství přípravku . v krvi, viz Eisinger a Hellier, Lancet II, 1303 a Boyes a sp., Clin. Pharmacol. Therap., 12, 4. 1, str. 105 až 116 (1971). Když se podává lidokain orálně, dochází ke znatelné ztrátě léčiva, pravděpodobně na základě funkce jater, protože léčivo musí ihned po podání projít ze střevního traktu játry. Je tedy trvání hladiny lidokainu dosažené v krvi jenom velmi krátké, takže delší ochrana je vyloučena.

Je též známo, že některé 2-aminotetraliny vykazují účinné vlastnosti proti arytmii, srov. Graeff D. M. a sp., J. Med. Chem., svazek 14, str. 60' až 62 (1971).

Vynález se týká způsobu výroby nových anilidů kyseliny aminoalkanových obecného vzorce I, i

ve kterém značí

Rá atom vodíku, methylovou skupinu nebo n-propoxyskupinu,

R6 methylovou nebo ethylovou skupinu,

R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R9 atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.

Nové anilidy obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tak, že se anilid alkenové kyseliny obecného vzorce II,

ve kterém

Rá, Re, R7 a R9 mají výše uvedený význam, uvádí do reakce s koncentrovaným vodným amoniakem, popřípadě v přítomnosti plynného amoniaku, a získané anilidy, je-li to žádoucí, se převádějí na fyziologicky neškodnou sůl.

Výhodné anilidy podle vynálezu jsou následující:

2,6-xylldid kyseliny 3-aminopropionové, teplota tání 218 až 221 °C (hydrochlorid):

2,6-xylldid kyseliny 3-aminomáselné, teplota tání 171 až 173 °C (hydrochlorid):

,^CHJ

ch₂

2-ethyl-6-methylanilid kyseliny 3-aminopropionové, bod tání 215,5 až 216 °C (hydrochlorid j:

2,4,6-mesidid kyseliny 3-aminopropionové, bod tání 272,5 až 273,5 °C (hydrochlorid):

2,6-dimethyl-4-propoxyanilid kyseliny 3-aminopropionové:

Výhodné jsou zejména obě první uvedené sloučeniny a terapeuticky použitelné soli.

Pojem „terapeuticky použitelná sůl“, který je zde používán, označuje adiiční sůl s kyselinou, která je fyziologicky neškodná, je-li podávána v takové dávce a v takovém intervalu (například četnost podávání), které jsou účinné pro udávané terapeutické po* užití výchozí sloučeniny. Typické terapeuticky použitelné adiční soli s kyselinami shora uvedených sloučenin zahrnují, ale neomezují se pouze na ně, soli s minerálními kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, fosforečnou nebo sírovou, a s organickými kyselinami, například s kyselinami jantarovou a vinnou, a s kyselinami sulfonovými, například s kyselinou methansulfonovou.

V klinické praxi se podávají deriváty vyrobené podle vynálezu obvykle orálně nebo¹injefcčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují aktivní součást ve formě volné báze nebo ve formě některé terapeuticky použitelné soli, například hydrochloridu, spolu s farmaceuticky použitelným nosičem, který může být pevným, polopevným nebo tekutým zředovadlem nebo poživatelhou tobolkou. Obvykle obsahuje přípravek mezi 0,1 a 10% hmot. účinné látky, napři5 klad ve vodném roztoku ve formě její rozpustné soli s kyselinou, ačkoli v pevných přípravcích, tj. v tabletách neíbo tobolkách, může koncentrace sloučenin vyrobených podle vynálezu dosáhnout až 100 % hmot. tablety nebo tobolky.

Farmaceutické přípravky ve formě jednotkových dávek pro orální použití mohou být vyráběny tak, že se buď báze, nebo sůl s kyselinou smísí s pevným práškovitým nosičem. Příkladem jsou laktóza, sacharóza, serhitol, manitol a škroby, například bramborový škrob, obilní škrob nebo amylopektih, deriváty celulózy a želatina. Nosič může sestávat také z kluzných látek, například ze stearátu horečnatého nebo stearátu vápenatého, z karbovosku nebo jiného polyethylenového vosku, lisuje se do tablet nebo zrn, která mohou být na to buďto potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může také obsahovat arabskou gumu, želatinu, talek nebo/a kysličník titaničitý, nebo která mohou být potahována střídavě lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. K těmto potahovým látkám mohou být přidávána barviva. Tablety s depotním účinkem se získávají tak, že se 'použije více vrstev aktivního léčiva, které jsou od sebe oddělený pomalu se rozpouštějícími potahovými látkami. Jiný způsob výroby tablet s depotním účinkem spočívá v tom, že se rozdělí dávka aktivního léčiva do granulí s potahy o různých tloušťkách a granule se spolu s nosičem lisují do tablet. 'Účinná látka může být také obsažena v pomalu se rozpouštějících tabletách, které se vyrábějí z tukových a voskových látek, nebo může být rovnoměrně rozptýlena v tabletě nebo v nerozpustné látce, například ve fyziologicky netečné umělé hmotě, která je popsána v americkém pat. spise č. 3 317 304.

Měkké želatinové tobolky (uzavřené perlové tobolky) a jiné uzavřené tobolky sestávající například ze směsi želatiny a glycerínu a mohou obsahovat směsi účinné 'látky s rostlinným olejem. Tvrdé želatinoívé tobolky obsahují granuláty účinné látky s pevnými práškovitými nosiči, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, manitolem nebo se škroby, například bramborovým škrobem, obilním škrobem nebo amylopektinem, nebo s deriváty celulózy nebo s želatinou, jakož i se stearátem hořečnatým nebo 's kyselinou stearovou.

Pro injekční parenterální použití obsahují přípravky s výhodou vodný roztok ve vo'dě rozpustné farmaceuticky použitelné soli 'účinné látky s kyselinou a popřípadě stabilizující prostředek nebo/a pufrovací látku. 'Roztoky mohou být izotonizovány přídavkem chloridu sodného.

Při klinickém použití musí být množství účinné látky podávané pacientům pečlivě stanoveno podle individuálních potřeb každého případu. Jako příklad pro objasnění 'vhodných požadavků se uvádí pro léčení akutních případů ventrikulární arytmie intravenózní podání asi 100 mg až asi 1000 'miligramů hydroehloridu 2,6-xylididu kyseliny 3-aminomáselné člověku o hmotnosti '70 až 80 kg. Orálně podávaná denní potřeba se může pohybovat v rozsahu asi od 0,8 'až asi do 8 g. Jednotková dávka sloučenin 'vyrobených podle vynálezu obsahuje nejméně 10 mg v případě tablet, tobolek a podobných pevných dávkovačích forem, s výhodou se pohybuje v rozmezí od 50 do '500 mg.

Antiarytmický účinek sloučenin podle vynálezu byl demonstrován tak, že byla pozorována ochrana, kterou poskytují proti fibrilaci vyvolané chloroformem u myší. Pokusy na myších byly prováděny podle ob'měny postupu popsaného J. W. Lawsonem „Antiarrhyfmic activity of some isoquinolina derivatives determined by a rapid screahing proceduře in the mouše“, J. Pharm. Exp. Therap., sv. 160i str. 22 až 31 (1968J. 'Tento postup je založen na pozorování, že 'vystaví-li se neanestezovaná, nepremedikovaná myš parám chloroformu, její dýchání se brzy zastaví, a v tomto okamžiku vykazuje elektrofcardiografické i vizuální vyšetřování, že fihrilují srdeční síně. Je-li myš 'vhodným způsobem premedikována prostředkem působícím proti arytmii, není selhání dýchání provázeno ventrikulární fibrilací.

Skupiny 10 samiček švýcarských bílých myší (HAM/ICRJ, z nichž každá vážila 18 až '25 g, byly přeme dikovány čtyřmi různými dávkami sloučenin podle vynálezu, ve standardní době 20i minut, před tím, než byly u'místěny do 200 ml kádinky obsahující 50 ml 'chloroformu a vatu. Bezprostředně po zastavení dýchání byla každá myš vyňata z 'kádinky, otevřen thorax a srdce bylo podrobeno vyšetřejií, zda došlo či nedošlo k ventrikulární fibrilaci. Druh srdečního rytmu 'byl nato potvrzen elektrokardiografickým záznamem. Vždy, pokud nebyla zaznamenána fibriláce, bylo· srdce stimulováno dotekem pinzety. 'Srdce bylo považováno za 'fibrilující, když se objevily na povrchu síní jemné chvějivé pohyby a trvaly nejméně 5 sekund po thorakotomii nebo po· mechanické 'stimulaci. Jako ventrikulární fibriláce, která se nevyskytla, byl pokládán stav těch zvířat, u kterých zůstala zachována po uvedených dějích koordinovaná ventrikulární aktivita. Z těchto hodnot byla vynesena křivka dávka — reakce a takto získaná hodnota EDso byla srovnána s hodnotou EDso pro lidokain jako standard. Relativní účinností je EDso zkoušené sloučeniny/EDso lidokainu. Způsob aplikace byl subkutánní.

Zkoušená sloučenina '2-ethyl-6rmethylanilid kyseliny 3-aminopropionové

2.4.6- mesidid kyseliny 3-aminopropionové ¹2.6- di^lmethyl-4-n-propoxyanilld kyseliny

3-aminopropionové '2,6-xylidid kyseliny 3-aminopropionové '2,6-xylidid kyseliny 3-aminomáselné

*) Hodnota mimo závorky označuje statistickou střední hodnotu. Čísla v závorkách jsou meze spolehlivosti (confidence limits).

Byl zkoušen větší počet sloučenin vyrobených podle vynálezu, aby byla stanovena ochrana před fibrilací vyvolanou chloroformem u morčat. Morčata (.250 až 350 g) byla jednotlivě umístěna do řady 4000 ml kádinek, ve kterých byla vata a 100 ml chloroformu. Po zástavě dýchání bylo zvíře vyňato z kádinky, otevřen ťhorax a srdce bylo vyšetřeno, zda došlo či nedošlo k ventrikulární fibrilací. Druh srdečního rytmu byl potvrzen elektrokardiografickým záznamem. Vždy, když nebyla zřejmá fibrilace, bylo Zkoušená sloučenina

2.6- xilidid kyseliny 3-aminomáeelné

2.6- dimethyl-4-propoxyanllid kyseliny 3-aminopropionové

Sloučenina 2,6-xylidid kyseliny 3-aminomáselné byla zkoušena rovněž na psech modifikovaným postupem popsaným A. S, Harrisem „Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhytms Following Experimental Coronary Occlusions“, čiře. sv. 1, str. 1318 až 1328 (1950). Při tomto postupu byly psi anestezováni, srdce uvolněno a přední dolů vedoucí větev levé koronární arterie byla ve dvou etapách podvázána. Thorax byl uzavřen a psi ponecháni, až přišli k vědomí. Po takovém zásahu ukazovaly během prvních 2 až 3 dní elektrokardiogramu přítomnost ventrikulárních arytmií a ukazovalo se, že takové arytmie byly potlačovány působením známých antiarytmik. B. B. Clark a J. R. Cummings, „Arrhytmias Following Experi'Relativní účinnost * i

0,29 (0,00 až 0,81)

0,30 (0,2 až 0,6)

0,20 (0,12 až 0,34)

0,4 (0,2 až 0,8)

0,99 (0,6 až 1,9) 'srdce stimilováno dotekem pinzety. Za fibri'laci bylo považováno, když se objevily jem'né chvějivé pohybu na povrchu síní a trvaly nejméně 5 sekund po thorakotomii nebo po mechanické stimulaci. Jako fibrilace, která nenastala, byl považován stav u těch zvířat, u kterých byla zachována po těchto dějích koordinovaná ventrikulární aktivita.

Byla podávána jediná intraperitoneální dávka (asi 1 až 5 ml) každé zkoušené sloučeniny pomocí jehly velikosti 25, dvacet minut před tím, než byla zvířata dána do chloroformu.

Následující tabulka znázorňuje ochranu pozorovanou po dvou sloučeninách vyrobených podle vynálezu:

% chráněných zvířat dávka (mg/kgj

326 100 %

200 3l3 % 'mental Goronary Occlusion and their Response to Drugs“, Annals New York Academy of Sciences, sv. 65, str. 543 až 551 (1956). Aby mohl být zkoušen účinek 3-amino-2,6butyroxylididu na tyto arytmie, byli neuspaní psi uvázáni a léčivo jim bylo podáno intravenózně nebo orálně. Byly zaznamenávány elektrokardlografické, kardiovaskulární a další účinky léčiva. Tyto pokusy ukázaly, že intravenózní dávky význačně potlačovaly ventrikulární arytmie, přičemž se neobjevovaly žádné rozeznatelné vedlejší reakce. Dalším psům byly podány orální dávky, které vyvolávaly zřetelné potlačení ventrikulárních arytmií.

Následující tabulka shrnuje výsledky intravenózního ošetření.

Reakce neanestetizovaných psů na intravenózní dávky 3-amino-2‘,6‘-butyroxylididu prvého dne po podvázání koronární tepny

Pes číslo

Síla arytmie Ventrikulární dávka (tepů/min)

Ventrikulární ektopie (%)

Antiarytmická účinnost Dávka Dávka působící působící částečně* totálně**

Trvání (min) mg/kg mg/kg

559	216	100	30	50	75	žádné	žádný
547	222	100	7,5	32	330	žádné	žádný
543	195	' 100	15	18	96	žádné	žádný
544	198	' 96	15	22	30	žádné	žádný

poklesl na méně než 50 % z celkového

*) Výskyt abnormálních ventrikulárních tepů počtu tepů **) Výskyt abnormálních ventrikulárních tepů počtu tepů

Pokusy za použití izolované srdeční tkáně (například Purkyňových vláken) ukazují výhodné vlastnosti sloučenin připravených podle vynálezu.

Sloučeniny připravené podle vynálezu vykazují neočekávané účinky proti arytmii. Ve srovnání s lidokainem¹, známým anestetickým a natiarytmickým léčivem, mají slabý lokálně anestetický účinek.

Proti obecně v dosavadním stavu techniky dobře známé poučce, že antiarytmická aktivita a lokálně anestetický účinek spolu úzce souvisí a že primární aminy jako lokální anestetika jsou mnohem méně účinné než odpovídající sekundární aminy, vykazují slabá lokální anestetika vyrobená podle vynálezu silné antiarytmické vlastnosti. A. P. Truant a B. Takman „Local Anesthetics“, Brills, Pharmacology and medicine, J. R. DiPalma, Edition McGraw-Hill Book Co., New York, (1965) a F. F. Doerge, „Local Anesthetic Agents“, Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5. vydání od C. O. Wilsona a sp., Lippincott, Philadelphia, Pa., strany 597 až 598 (1966).

Když jsou sloučeniny vyrobené podle vynálezu podávány savcům, nevytvářejí žádný methemoglobin v krevním oběhu zvířete. To je možno přičíst povaze substituentů, které tyto sloučeniny mají v orto-poloze benzenového kruhu.

Následující příklady provedení mají vynález blíže objasnit, aniž jej však omezují.

P ř ík 1 a d 1

2,6-xylidid kyseliny 3-aminomáselné g chloridu amonného se přidá k roztoku 11,8 g (0,062 mol) 2,6-xylididu kyseliny krotonové ve 150 ml 95 % ethanolu a směs se sytí plynným amoniakem při teplotě 0 °C. Takto získaná směs se vnese do tlakové nádoby a zahřívá po dobu 48 hodin na teplotu 80 °C. Obsah se přenese do destilačního zařízení a rozpouštědla se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek ve formě tuhnoucího oleje. Ten se rozpustí v 75 ml 1 N kyseliToxicita

Záškuby smrtelné případy poklesl na méně než 15 % z celkového ny chlorovodíkové a extrahuje etherem. Ether se odstraní. Kyselý roztok se upraví hydroxidem sodným do alkalické oblasti na hodnotu pH 11. Uvolněná olejovitá báze se dokonale extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se suší uhličitanem draselným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Přidá se etherický roztok chlorovodíku a vzniklá sraženina 10,0 g hydrochlorldu se izoluje a překrystaluje ze směsi alkoholu a etheru. Bezbarvé krystaly se suší po dobu 2 hodin při tlaku 0,1 mm Hg a při teplotě 100 °C, mají bod tání 171 až 173 °C.

Analýza pro C12H19CIN2O vypočteno:

59,4 % C, 7,89 % H, 14,6 % Cl, 11,5% N;

nalezeno:

39.3 % C, 8,01 % H, 14,4 % Cl,

11.4 %; N.

Příklad 2

2,6-xylidid kyseliny 3-amino-2-methylpropionové

A. 2,6-xylidid kyseliny methakrylové

Z 29,0 g hořčíku (1,2 molu), 130 g (1,2 molu) ethylbromidu a 400 ml absolutního! etheru se připraví roztok Grignardova činidla. Během 45 minut se přidá roztok 121 gramu (1,0 mol) 2,6-xylidinu ve 400 ml absolutního etheru za intenzivního mechanického míchání. Přidá se dalších 400 ml absolutního etheru, potom roztok 100^; g (1,0 mol) methylmethakrylátu ve 400 ml absolutního etheru, přidávaný po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Var pod zpětným chladičem se udržuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a opatrně se za stálého míchání a chlazení přidá 700 mililitrů 9 N kyseliny chlorovodíkové. Etherová fáze se oddělí, promyje vodou, 0,2 M kyselým uhličitanem sodným a vodou, suší

216802 nad bezvodým síranem horečnatým a zfiltru- alkoholu (bod varu 60 až 110 °C), nebo ze je. Ether se odpaří a zanechá pevnou lát- směsi ethanolu a vody. Výtěžek: 35 %. Bod ku, kterou lze překrystalovat z petrolethe- tání: 10,1 až 105 °C.

ru obsahujícího malé množství isopropylStejným způsobem je možno připravit následující sloučeniny:

S-amino-^.ď-.propionoxylidid B. t. 218 až 221 °C (HC1 — sůl)

NH-CO-C

S-amino-^-ethyl-e^methylpropion-anilid. B. t. 215,5 až 216 °C (HC1 — sůl)

3-amino-,2‘,4‘,6‘-propionomesidid B. t. 272,5 až 273,5 °C (HC1 — sůl)

3-amino-,2‘,6‘-dimethyl-4‘-n-propoxypropionanilid. B. t. 208 až 210,5 °C (HC1 — sůl)

Claims

Způsob výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových obecného vzorce I, ve kterém značí

R4 atom vodíku, methylovou skupinu nebo n-propoxyskupinu,

Re methylovou nebo ethylovou skupinu,

R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R9 atom vodíku nebo methylovou skupinu, vynalezu a jejich fyziologicky neškodné soli, vyznačující se tím, že anilld alkenové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém

Rí, Re, R7 a R9 mají výše uvedený význam, se uvádí do reakce s koncentrovaným vodným amoniakem, popřípadě v přítomnosti plynného amoniaku, a je-li to žádoucí, získané anilidy se převádějí na fyziologicky neškodnou sůl.