ES2233282T3 - Agentes antiobesidad tiromimeticos. - Google Patents

Agentes antiobesidad tiromimeticos.

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ES2233282T3
ES2233282T3 ES00300830T ES00300830T ES2233282T3 ES 2233282 T3 ES2233282 T3 ES 2233282T3 ES 00300830 T ES00300830 T ES 00300830T ES 00300830 T ES00300830 T ES 00300830T ES 2233282 T3 ES2233282 T3 ES 2233282T3
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Diane Marie Hargrove
Bradley Paul Morgan
Andrew Gordon Swick
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Pfizer Products Inc
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Abstract

El uso de una cantidad de un compuesto para tratar la obesidad de fórmula **(Fórmula)** o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado; 25 R1 y R2 son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior; R3 es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico, arilhidroximetilo carbocíclico; ó R3 es el radical **(Fórmula)** en el que R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aril alquilo inferior o cicloalquil alquilo inferior; R9 es hidroxilo o aciloxilo; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; o R9 y R10 tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo; R4 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior; R5 y R6 son, de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo; X es O, S ó -NR7; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; W es O ó S; y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable. para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un animal.

Description

Agentes antiobesidad tiromiméticos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a procedimientos útiles en el tratamiento de la obesidad en animales, que incluyen sujetos mamíferos, de manera particular seres humanos y animales de compañía.
Hasta ahora, el procedimiento normal empleado en el tratamiento de la obesidad ha sido la reducción de la ingesta calórica, bien mediante una dieta reducida en calorías o a través del uso de supresores del apetito (agentes anorécticos), o una combinación de los dos. De manera general, el uso de agentes anorécticos solos no es enteramente satisfactorio debido a que no permanecen efectivos durante los períodos prolongados de tiempo que son necesarios para alcanzar la pérdida de peso, o porque poseen efectos secundarios indeseables, de manera particular efectos estimuladores centrales.
De forma alternativa, se han descrito ciertos compuestos que son capaces de inducir la pérdida de peso por mecanismos distintos a la supresión del apetito, por ejemplo, a través de la estimulación de la velocidad metabólica periférica del tejido adiposo. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N^{os} 4.451.465, 4.772.631, 4.977.148 y 4.999.377 describen compuestos que poseen propiedades termógenas a dosificaciones que causan pocos o ningún efecto secundario perjudicial, tales como la estimulación cardíaca. Las descripciones de las Patentes de Estados Unidos N^{os} 4.451.465, 4.772.631, 4.977.148 y 4.999.377 se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. Es bien conocido para una persona normalmente experta en la técnica que la selectividad del efecto termógeno es un requisito importante para un agente terapéutico útil en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad y dolencias relacionadas.
La presente invención proporciona procedimientos para tratar la obesidad que comprenden la administración a un animal, que incluye un ser humano o un animal de compañía, necesitado de dicho tratamiento, de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) para tratar la obesidad, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable, del mismo, que se muestran y definen en el presente documento a continuación.
La presente invención proporciona de manera adicional composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula (I) para tratar la obesidad, o una sal, racemato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente anoréctico.
Los compuestos de fórmula (I), las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, los procedimientos de preparación de dichos compuestos, sales, racematos y enantiómeros y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, sales, racematos y enantiómeros se describen en las Patentes de Estados Unidos N^{os} 5.401.722; 5.569.674 y 5.654.468, las descripciones de los cuales se incorporan en el presente documento como referencia.
En las Patentes de Estados Unidos N^{os} 5.401.772; 5.569.674 y 5.654.468 se describen una serie de derivados de ácido heteroacético que se reivindican por ser útiles en el tratamiento de las dolencias cardiovasculares oclusivas en las que inter alia, están implicadas la hiperlipidemia y la hiperlipoproteinemia. Dichas dolencias puede incluir, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón y similares.
Se ha descrito subsiguientemente en Stephan y col., Atherosclerosis, 126, 53-63 (1996) que un compuesto representativo de estos derivados, etil N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil] oxamato (CGS 26214) está desprovisto tanto de efectos cardiovasculares como termógenos.
Se ha encontrado en la actualidad que estos derivados de ácido heteroacético, que incluyen CGS-26214, de hecho, poseen propiedades termógenas significativas. De acuerdo con esto, CGS-26214 y los compuestos relacionados con el anterior son útiles en el tratamiento de la obesidad y las dolencias relacionadas.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere al uso de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la obesidad, tal como se muestra y describe a continuación en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un animal, incluyendo un ser humano o animal de compañía. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo proporciona un efecto termógeno, esto es, la termogénesis se estimula y, por tanto, la administración del compuesto es de uso en el tratamiento de la obesidad y las dolencias relacionadas.
La invención se dirige también a composiciones farmacéuticas y al uso de dichas composiciones en el tratamiento de la obesidad en un animal, incluyendo un ser humano o animal de compañía, cuyo uso comprende administrar a un animal que necesita de dicho tratamiento un medicamento que comprende cantidades de un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable para tratar la obesidad, y un agente anoréctico.
En un aspecto preferido del uso de esta invención, el agente anoréctico se selecciona entre el grupo constituido por, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista del neuropéptido Y (denominado a partir de ahora en el presente documento como "NPY"), un agonista de la colecistoquinina-A (denominada a partir de ahora en el presente documento como "CCK-A"), un inhibidor de la recaptación de las monoaminas, un agente simpaticomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la dopamina, un agonista o mimético del receptor de la hormona de la estimulación de melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoideo, un análogo de la hormona estimuladora de los melanocitos, un antagonista de la hormona que concentra la melanina, la proteína OB (denominada a partir de ahora en el presente documento como "leptina", un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un antagonista del receptor de la orexina. Un inhibidor de la recaptación de las monoaminas especialmente preferido es sibutramina, un agente serotoninérgico preferido es dexfenfluramina o fenfluramina y un agonista de la dopamina preferido es bromocriptina.
Las composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la obesidad comprenden de manera preferible una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable, un agente anoréctico y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un kit que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria, una cantidad de un agente anoréctico y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria y un contenedor.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas y usos útiles para el tratamiento de la obesidad en mamíferos, incluyendo seres humanos y animales de compañía, cuyo uso comprende el uso de un compuesto de fórmula
1
o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico, arilhidroximetilo carbocíclico, ó
R_{3} es el radical
R_{8}--- 
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{9} }}
---
en la que
R_{6} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aril alquilo inferior o cicloalquil alquilo inferior;
R_{9} es hidroxilo o aciloxilo; R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior; o R_{9} y R_{10} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{5} y R_{6} son, de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
X es O S ó -NR_{7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
W es O ó S y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
Las formas de realización generalmente preferidas de las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención se refieren al uso de compuestos de fórmula (I) y las sales, racematos y enantiómeros de los anteriores farmacéuticamente aceptables, en los que R se localiza en la posición 4'; R_{1} y R_{2} se localizan en las posiciones 3 y 5; R_{3} y R_{4} se localizan en las posiciones 3 y 5; X es O ó-NR_{7}, W es O; R_{4} es hidrógeno y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un mamífero.
Una forma de realización preferida de las composiciones y usos de esta invención se refiere al uso de un subgrupo de compuestos de fórmula (I) que tiene la fórmula (II)
2
o las sales, racematos o enantiómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{3});
R_{3} es alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico o aril hidroximetilo carbocíclico;
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z representa carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización preferida adicional, de las composiciones y usos de esta invención se refiere al uso de otro subgrupo más de compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula (III):
3
o las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{3});
R_{3} es alquilo inferior, aroílo carbocíclico, arilmetilo carbocíclico o aril hidroximetilo carbocíclico;
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior y
Z representa carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos preferidos para uso en las composiciones farmacéuticas y usos de esta invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (III), y las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores en los que R es hidroxilo, aciloxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior o tetrahidropiraniloxilo; R_{1} y R_{2} son iguales y son halógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}); R_{3} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o arilmetilo carbocíclico monocíclico; R_{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}) y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos preferidos adicionales para uso en las composiciones farmacéuticas y usos de esta invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (III), y las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores, en los que R es hidroxilo; R_{1} y R_{2} son iguales y son cloro o metilo, R_{3} es isopropilo, bencilo o bencilo sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o trifluorometilo; R_{7} es hidrógeno y Z es carboxilo o alcoxicarbonilo inferior.
Otra forma de realización preferida de la presente invención incluye los compuestos de fórmula estructural (III) o las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores, en los que R es hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior o tetrahidropiranoxilo; R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}); R_{3} es aroílo carbocíclico o aril hidroximetilo carbocíclico; R_{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}) y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
Otro agrupamiento preferido más de compuestos de fórmula (III), que incluye las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores, son aquellos en los que R es hidroxilo; R_{1} y R_{2} son iguales y son cloro o metilo; R_{3} es fenil hidroximetilo, fenil hidroximetilo sustituido sobre fenil por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o trifluorometilo o benzoílo o benzoílo sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o trifluorometilo; R_{7} es hidrógeno y Z es carboxilo o alcoxicarbonilo inferior.
Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (I), que incluyen las sales, racematos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores, que son útiles en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención son ácido N-[3,5-dimetil-4(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico (CGS-23425), ácido N-[3,5-dicloro-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico, etil oxamato de N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil] (CGS-26214) y ácido N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil]oxámico.
Ciertos compuestos empleados en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos y pueden existir en forma de racematos y enantiómeros de los anteriores, se pretende que todos estos queden comprendidos dentro del espíritu y alcance de la invención.
A no ser que se indique otra cosa, la nomenclatura química empleada en el presente documento tiene los siguientes significados dentro del alcance de la presente invención.
Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
Arilo carbocíclico representa fenilo sustituido de manera opcional o naftilo sustituido de manera opcional.
Fenilo sustituido de manera opcional representa preferiblemente fenilo o fenilo sustituido por uno a tres sustituyentes, de manera preferible alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilo inferior.
Naftilo sustituido de manera opcional representa 1 ó 2-naftilo ó 1 ó 2-naftilo sustituido preferiblemente por alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno.
Arilo heterocíclico es de manera preferible arilo heterocíclico monocíclico tal como tienilo, furanilo, piridilo, pirrolilo o N-alquilpirrolilo inferior sustituido de manera opcional.
Furanilo sustituido de manera opcional representa 2- ó 3-furanilo ó 2- ó 3-furanilo sustituido preferiblemente por alquilo inferior.
Piridilo sustituido de manera opcional representa 2, ó 3- ó 4-piridilo -ó 2-, 3- ó 4 piridilo sustituido preferiblemente por alquilo inferior o halógeno.
Tienilo sustituido de manera opcional representa 2- ó 3-tienilo ó 2- ó 3-tienilo sustituido preferiblemente por alquilo inferior.
Arilo, tal como se emplea en el término "arilo inferior" y similares es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido por uno o dos de alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, halógeno, trifluorometilo, ciano, alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilo inferior.
Aril alquilo inferior es bencilo o fenetilo sustituido de manera opcional por uno o dos de alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, halógeno o trifluorometilo.
El término "inferior" tal como se emplea en el presente documento en conexión con compuestos o radicales orgánicos, define aquellos compuestos o radicales que pueden incluir hasta siete, preferiblemente que pueden incluir hasta cuatro, de manera más preferible, uno o dos átomos de carbono que incluyen las configuraciones de cadena lineal o ramificada de los anteriores.
Un grupo alquilo inferior contiene de manera preferible entre uno a cuatro átomos de carbono y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo.
Un grupo alcoxilo inferior contiene de manera preferible entre uno a cuatro átomos de carbono y es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo o butoxilo.
Cicloalquilo es un radical de hidrocarburo cíclico saturado, de manera preferible un radical cicloalquilo de C_{5} a C_{7} que contiene de cinco a siete anillos de carbono y es, de manera preferible, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cicloalquil alquilo inferior es, de manera preferible, 1- ó 2-(ciclopentil o ciclohexil) etilo, 1-, 2- ó 3-(ciclopentil o ciclohexil) propilo, ó 1-, 2-, 3- ó 4-(ciclopentil- o ciclohexil) butilo.
Alqueniloxilo inferior representa de manera preferible aliloxilo.
Dialquilamino inferior contiene de manera preferible uno a cuatro átomos de carbono en cada porción alquilo inferior y es, por ejemplo, N,N-dimetilamino, N-metil-N-etilamino y N,N-dietilamino.
Alcoxicarbonilo inferior contiene de manera preferible uno a cuatro átomos de carbono en la fracción alcoxilo y es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo.
Hidroxi alquilo inferior es de manera preferible hidroximetilo.
Halógeno (halo) representa preferiblemente flúor o cloro, pero puede también ser bromo o yodo.
Alcanoílo inferior es de manera preferible acetilo, propionilo, butirilo o pivaloílo.
Alcanoiloxilo inferior es de manera preferible acetoxilo, propioniloxilo, o pivaloiloxilo.
Acilamino es de manera preferible alcanoilamino inferior, aroilamino o aril alcoxicarbonilamino inferior, tal como benciloxicarbonilamino.
Alcanoilamino inferior es de manera preferible acetamido o propionamido.
Aroílo es de manera preferible benzoílo, o benzoílo sustituido sobre el anillo de benceno por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o trifluorometilo.
Acilo es de manera preferible alcanoílo inferior, aril alcanoílo inferior carbocíclico o aroílo carbocíclico.
Carboxilo derivatizado como un éster farmacéuticamente aceptable es un carboxilo esterificado, de manera preferible un profármaco de éster convertible por solvolisis o bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico libre, siendo de manera preferible alcoxicarbonilo inferior; (amino, acilamino, mono- o dialquilamino inferior)-alcoxicarbonilo inferior; carboxi alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, \alpha-carboxi alcoxicarbonilo inferior; alcoxicarbonilo inferior alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, \alpha-alcoxicarbonilo inferior alcoxicarbonilo inferior; \alpha-(dialquilamino inferior, amino, monoalquilamino inferior; morfolino, piperidino, pirrolidino, 1-alquil piperazino inferior)-carbonil alcoxicarbonilo inferior; aril alcoxicarbonilo inferior carbocíclico o heterocíclico, preferiblemente opcional (halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior)-benciloxicarbonilo sustituido, o piridimetoxicarbonilo; 1-(hidroxi, alcanoiloxilo inferior o alcoxilo inferior)-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, pivaloiloximetoxicarbonilo, (hidroxi, alcanoiloxilo inferior o alcoxilo inferior)-alcoximetoxicarbonilo inferior; 1-(alcoxicarboniloxilo inferior)-alcoxicarbonilo inferior; 5-indaniloxicarbonilo; 3-ftalidoxicarbonilo y (alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno -3-ftalidoxicarbonilo sustituido; dihidroxipropiloxicarbonilo en el que los grupos hidroxilo están libres o están protegidos en forma de cetales, por ejemplo alquilideno inferior, un bencilideno o un derivado de 5 ó 6 miembros de cicloalqilideno, siendo de manera preferible (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metoxicarbonilo.
Carboxilo derivatizado como un profármaco de éster farmacéuticamente aceptable es, de manera preferible alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), benciloxicarbonilo, sustituido de manera opcional sobre fenilo por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, o trifluorometilo, 1-(alcanoiloxil C_{2}-C_{4})-etoxicarbonilo, (2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)-metoxicarbonilo, 5-indaniloxicarbonilo, 1-alcoxicarboniloxil- C_{1}-C_{4})-etoxicarbonilo o 3-piridilmetoxicarbonilo.
Carboxilo derivatizado como una amida farmacéuticamente aceptable es, de manera preferible, carbamoílo o carbomoílo N-sustituido, de manera preferible alquilamino inferior, arilamino, dialquilamino inferior, morfolino, N-alquilpiperazino inferior, pirrolidino, piperidino, (amino o acilamino)-alquilamino inferior o aril alquilamino inferior]-carbonilo.
Hidroxilo esterificado es aciloxilo, por ejemplo, aciloxilo derivado de un ácido carboxílico orgánico, preferiblemente alcanoiloxilo inferior, aroiloxilo, o aril alcanoiloxilo inferior; también 3,7,12- (3\alpha,5\beta,7\alpha,12\alpha)-trididroxi-colan-24-oiloxi (derivado del ácido cólico), y similares.
Hidroxilo eterificado es de manera preferible alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior (C_{5}-C_{7}), cicloalqiloxilo, aril alcoxilo inferior carbocíclico, tetrahidropiraniloxilo, cicloalquil alcoxilo inferior (C_{5}-C_{7}), y similares
El término "animal" significa que incluye animales de compañía y seres humanos. En este sentido, la frase "animal de compañía" significa que incluye una mascota doméstica u otro animal domesticado que incluye, pero no se limita a, ganado, ovejas, hurones, cerdos, caballos, aves de corral, peces, conejos, cabras, perros, gatos y similares. Los animales de compañía particularmente preferidos son perros y gatos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto básico usado en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención, o las sales derivadas de bases farmacéuticamente aceptables para cualquier compuesto ácido usado en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos usados en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención son sales de adición de ácido, que son de manera preferible ácidos inorgánicos u orgánicos terapéuticamente aceptables, tales como ácidos minerales fuertes, por ejemplo, haloídrico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromídrico, sulfúrico o fosfórico, ácidos sulfónicos alifáticos o carboxílico aromáticos o sulfídricos, por ejemplo ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucónico, cítrico, maleico, fumárico, pirúvico, fenilacético, benzoico, pamoico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, bencenosulfónico, p-toluénsulfónico o naftalensulfónico o ácido ascórbico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos usados en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención, por ejemplo, aquellos compuestos que tienen un grupo carboxilo, son sales formadas con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metales alcalinos (sales de potasio, sodio), sales de metales alcalinotérreos (sales de calcio, magnesio), sales de aminas (sales de etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina).
Los compuestos de fórmula (I), que incluyen las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores y las formas de realización preferidas relacionadas con las anteriores empleadas en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención, se pueden preparar fácilmente de acuerdo con las enseñanzas anteriormente mencionadas en las Patentes de Estados Unidos N^{os} 5.401.772; 5.569.674 y 5.654.468.
Un aspecto de la presente invención se dirige al uso de una cantidad para tratar la obesidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un animal, incluyendo un ser humano o un animal de compañía.
Cuando se trata la obesidad, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal, incluyendo un ser humano o animal de compañía, bien de manera oral, parenteral o transdermal. Se prefiere normalmente la administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando el posible dolor e irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las que el sujeto no puede ingerir la medicación, o la absorción seguida a la administración oral está desequilibrada, debido a enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el compuesto se administre de forma parenteral o transdermal.
Por cualquier vía de administración, la dosificación del compuesto de fórmula (I), o la sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, está en el intervalo de entre aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible aproximadamente 0,3 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día y de manera más preferible aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, administrado de manera preferible como dosis única o dividida.
En un aspecto preferido de los usos de esta invención, el compuesto de fórmula (I) es ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico (CGS-23425) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido N-[3,5-dicloro-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; etil oxamato de N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenilo (CGS-26214) o un racemato o enantiómero del mismo ó ácido N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil] oxámico, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se dirige también al uso de una cantidad para tratar la obesidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anoréctico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un animal, incluyendo un ser humano o un animal de compañía.
La administración del compuesto de fórmula (I) y el agente anoréctico de acuerdo con esta invención puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, siendo generalmente preferido el procedimiento simultáneo. Para la administración secuencial, se pueden administrar en cualquier orden el compuesto de fórmula (I) y el agente anoréctico, Se prefiere generalmente que dicha administración sea oral. Se prefiere incluso más que la administración sea oral y simultánea. Sin embargo, si el sujeto que está siendo tratado es incapaz de tragar o la absorción oral está por otra parte desequilibrada o no es deseable, será apropiada la administración parenteral o transdermal. Cuando el compuesto de fórmula (I) y el agente anoréctico se administran de manera secuencial, la administración de cada uno puede ser por el mismo procedimiento o por procedimientos diferentes.
En un aspecto preferido de los usos de esta invención, el agente anoréctico se selecciona entre el grupo constituido por fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista del Neuropéptido Y (denominado a partir de ahora en el presente documento como "NPY"), un agonista de la colecistoquinina-A (denominado a partir de ahora en el presente documento como "CCK-A"), un inhibidor de la recaptación de las monoaminas, un agente simpaticomimético, un agente serotoninérgico, un agente de la dopamina, un agonista del receptor de la hormona de estimulación de los melanocitos, un antagonista de la hormona que concentra la melanina, la proteína OB (denominada a partir de ahora en el presente en el presente documento como "leptina"), un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un antagonista del receptor de la orexina. Dichos tipos de agentes anorécticos son, o serán, bien conocidos por una normalmente persona experta en la técnica.
En otro aspecto preferido más de los usos de esta invención, el compuesto de fórmula (I) es ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico (CGS-23425) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido N-[3,5-dicloro-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; etil oxamato de N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenilo] (CGS-26214) o un racemato o enantiómero del mismo o ácido N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil] oxámico o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente anoréctico se selecciona entre el grupo constituido por un agonista de la CCK-A, leptina, un análogo de la leptina y un antagonista de la galanina.
En un aspecto especialmente preferido de los usos de la presente invención, el agente anoréctico es fentermina, el inhibidor de la recaptación de las monoaminas es sibutramina, el agente serotoninérgico es dexfenfluramina o fenfluramina y el agonista de la dopamina es bromocriptina.
El agente anoréctico preferido fentermina se puede preparar tal como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 2.408.345, la descripción de la cual se incorpora en el presente documento como referencia.
El inhibidor de la recaptación de las monoaminas sibutramina se puede preparar tal como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.929.629, la descripción de la cual se incorpora en el presente documento como referencia.
Los agentes serotoninérgicos preferidos, fenfluramina y dexfenfluramina, se pueden preparar tal como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.198.834, la descripción de la cual se incorpora en el presente documento como referencia.
El agonista preferido de la dopamina bromocriptina se puede preparar tal como se describe en las Patentes de Estados Unidos N^{os} 3.752.814 y 3.752.888, las descripciones de las cuales se incorporan en el presente documento como referencia.
Cuando se trata la obesidad, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando se administra a un animal, incluyendo un ser humano o un animal de compañía, la combinación de la presente invención, es decir, un compuestos de fórmula estructural (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anoréctico, bien de forma oral, parenteral o transdermal. Se prefiere normalmente la administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando el posible dolor e irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las que el sujeto no puede ingerir la medicación o está desequilibrada la absorción que sigue a la administración oral, debido a enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el fármaco se administre parenteral o transdermalmente.
Por cualquier vía de administración, la dosificación del compuesto de fórmula (I) o la sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable, está en el intervalo de entre aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible entre aproximadamente 0,3 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día y de manera más preferible entre aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, administrado de manera preferible como una dosis única o dividida.
La dosificación del agente anoréctico está generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10mg/kg de peso corporal del sujeto por día administrado como una dosis única o dividida.
Cuando el agente anoréctico es fentermina, la dosificación de la fentermina está entre aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día.
Cuando el agente anoréctico es sibutramina, el intervalo de dosificación esta entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día.
Cuando el agente anoréctico es dexfenfluramina o fenfluramina, el intervalo de dosificación está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día.
Cuando el agente anoréctico es bromocriptina, el intervalo de dosificación está entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferible entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día.
Se apreciará que, cuando se trata un animal de acuerdo con los usos de la presente invención, la vía real preferida de administración y dosificación óptima utilizada quedará al propio criterio profesional de la persona responsable del tratamiento, y puede variar de acuerdo con la severidad de la dolencia a tratar, la vía que se pretende usar para la administración y las características del paciente tales como la edad, peso, velocidad de excreción, medicaciones administradas de manera paralela y estado físico del sujeto. Normalmente, la dosificación óptima para el sujeto que esté siendo tratado se determinará generalmente administrando dosis más pequeñas, y a continuación, modificando incrementalmente el régimen, si se requiere, para determinar la dosificación más adecuada. Esto puede variar de acuerdo con el compuesto particular empleado y con la naturaleza del sujeto que está siendo tratado.
Los compuestos de fórmula (I), las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables, y las combinaciones de los anteriores con los agentes anorécticos, se administran de manera preferible en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con esto, los compuestos de fórmula (I), las sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptable de los anteriores, y las combinaciones de los anteriores con agentes anorécticos, se pueden administrar individualmente o junto con cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdermal.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen rellenos sólidos inertes o diluyentes y soluciones orgánicas o acuosas estériles. Los compuestos activos se presentarán en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito anteriormente. De esta manera, para la administración oral, los compuestos se pueden combinar con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener componentes adicionales tales como aromatizantes, endulzantes, excipientes y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también un ligante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, de manera adicional a los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Se pueden presentar como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación otros materiales diversos. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, de manera adicional al ingrediente activo, sacarosa como agente endulzante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante como aroma de cereza o naranja.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar también por vía parenteral. Para la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas se pueden combinar con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. La soluciones o suspensiones de estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar en una mezcla adecuada de agua con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar también en aceite de sésamo o cacahuete, etanol, agua, poliol (por ejemplo glicerol, propilén glicol y polietilén glicol líquido), mezclas adecuadas de los anteriores, aceites vegetales, N-metil glucamina, polivinil pirrolidona y mezclas de los anteriores en aceites así como en soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables solubles en agua de los compuestos. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de los microorganismos. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera se pueden administrar a continuación por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, siendo la administración intramuscular, la vía parenteral preferida en seres humanos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación de soluciones o dispersiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma deberá ser estéril bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deberá preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar también por vía transdermal. Las formulaciones adecuadas para la aplicación transdermal incluyen una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica de la invención para tratar la obesidad con un vehículo transdermal adecuado. Los vehículos transdermales preferidos incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables para promover y ayudar en el paso a través de la piel del sujeto que está siendo tratado. De manera característica, los dispositivos transdermales comprenden la forma de un vendaje que tiene un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto, de manera opcional con vehículos, de manera opcional una barrera controladora de la velocidad para liberar el compuesto en la piel del sujeto que está siendo tratado a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y los medios para asegurar el dispositivo a la piel del sujeto que está siendo tratado.
Se conocen los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad deseada de un ingrediente o ingredientes activos, o será aparente a la luz de esta descripción para una persona normalmente experta en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15ª edición (1975).
Como consecuencia de sus acciones termógenas, los usos y composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen también utilidad en el tratamiento de la obesidad de animales de compañía, de manera preferible perros y gatos. La administración de las composiciones farmacéuticas de esta invención se puede efectuar por vía oral, parenteral o transdermal. Una cantidad de una composición farmacéutica de la invención se administra de tal forma que se reciba una dosis efectiva, normalmente una dosis diaria, como se ha mostrado anteriormente en el presente documento.
De manera conveniente, los medicamentos se pueden unir al agua de bebida de tal manera que se ingiera una dosificación terapéutica con el suministro de agua diaria. Los agentes se pueden dosificar directamente en el agua de bebida, de manera preferible en forma de un líquido concentrado soluble en agua, tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua.
A efectos de otras conveniencias, los ingredientes activos se pueden añadir también a la alimentación de los animales de compañía, como tales, o en forma de un suplemento alimenticio animal denominado también como premezcla o concentrado: Se emplea de manera más común una premezcla o concentrado del agente terapéutico en un vehículo para la inclusión del agente en la alimentación. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, como se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de semillas de soja aceite harina de semillas de algodón, harina de aceite de semillas de lino, harina de mazorcas de maíz y harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos, y diversas mezclas minerales. Un vehículo particularmente efectivo es el propio alimento animal por sí mismo, es decir, una pequeña porción del mencionado alimento. El vehículo facilita la distribución uniforme de los materiales activos en el alimento acabado con el que se combina la premezcla. Es importante que los compuestos se combinen completamente en la premezcla y, subsiguientemente, en el alimento. A este respecto, los agentes se pueden dispersar o disolver en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de semillas de soja, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, y similares, o en un solvente orgánico volátil y a continuación, se combina con el vehículo Se apreciará que las proporciones de materiales activos en el concentrado son capaces de una variación amplia debido a que se puede ajustar la cantidad del agente en el alimento terminado combinando la proporción apropiada de premezcla con el alimento para obtener un nivel deseado de los agentes terapéuticos.
El fabricante del alimento puede combinar concentrados muy potentes con un vehículo proteínico tal como la harina de aceite de semillas de soja y otras harinas, tal como se ha descrito anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para alimentar directamente a los animales. En dichos casos, se permite consumir a los animales la dieta habitual. De manera alternativa, dichos suplementos concentrados se pueden añadir directamente al alimento para producir un alimento terminado equilibrado desde el punto de vista nutritivo que contenga un nivel terapéuticamente efectivo de un compuesto de acuerdo con esta invención. Las mezclas se combinan completamente mediante procedimientos convencionales, tales como un mezclador de doble carcasa, para asegurar la homogeneidad. Si se usa el suplemento como un aliño superficial del alimento, puede ayudar igualmente a asegurar la uniformidad de la distribución del ingrediente activo a lo largo de la superficie del alimento aliñado.
Para usos veterinarios se pueden emplear también las formulaciones en pasta y briqueta. Las formulaciones en pasta se pueden preparar fácilmente dispersando los compuestos activos en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz, y similares. De manera similar, se pueden preparar briquetas que contengan una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención premezclando los compuestos de esta invención con un diluyente adecuado, tal como carbowax, cera de carnaúba y similares; y se puede emplear un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el procedimiento de briquetización.
Debido a que la presente invención se refiere al tratamiento de la obesidad con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar de forma separada, la invención se refiere también a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. Un kit, de acuerdo con esta invención, comprende dos composiciones farmacéuticas separadas, una primera forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una segunda forma de dosificación unitaria que comprende un agente anoréctico y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El kit comprende de manera adicional un contenedor. El contenedor se usa para contener las composiciones farmacéuticas separadas y puede comprender, por ejemplo, una botella dividida o un paquete plegado dividido, sin embargo, las composiciones farmacéuticas separadas se pueden contener también dentro de un contenedor único sin dividir. Normalmente, el kit incluirá también las directrices para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran de manera preferible en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a niveles de dosificación diferentes, o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por prescripción del médico.
Un ejemplo de este tipo de kit comprende un así denominado paquete en blister. Los paquetes en blister son bien conocidos en el empaquetado industrial, y están siendo ampliamente usados para el empaquetado de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los paquetes en blister comprenden generalmente una hoja de material relativamente rígido cubierta con una hoja de material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de empaquetado se forman rebajes en la hoja de plástico. Los rebajes se acomodan generalmente al tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas contenidos en ellos. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y se sella la hoja de material relativamente rígido contra la hoja de plástico en la cara de la hoja opuesta de la dirección en la que los rebajes se forman. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en los rebajes entre la hoja de plástico y la hoja. De manera preferible, la fuerza de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden sacar del paquete en blister mediante aplicación de presión manual sobre los rebajes formándose por tanto una abertura en la hoja en el lugar del rebaje. El comprimido o cápsula se puede sacar a continuación a través de la abertura formada.
Es además deseable proporcionar un recordatorio sobre el paquete, por ejemplo en forma de números o una seña similar próxima a los comprimidos o cápsulas, en la que la señal se corresponde con los días del régimen en que se va a ingerir la forma de dosificación así especificada. Un ejemplo adicional de dicho recordatorio es un calendario impreso sobre el paquete, por ejemplo, como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes, ...etc....Segunda Semana, Lunes, Martes,..." etc. Serán fácilmente evidentes otras variaciones. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o cápsula único, o comprimidos o cápsulas múltiples que se van a ingerir en un día dado. También, una dosis diaria que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar constituida por un comprimido o cápsula mientras una dosis diaria que comprende un agente anoréctico puede estar constituida por múltiples comprimidos o cápsulas. El recordatorio debe reflejar esto.
En otra forma de realización específica de la invención, se proporciona un paquete diseñado para dispensar las dosis diarias una a la vez en el orden de uso propuesto. De manera preferible, el paquete se equipa con un recordatorio de forma que facilite además el cumplimiento del régimen de dosificación. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se van a dispensar. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un micro-chip de memoria alimentado por una batería acoplado con una pantalla de cristal líquido, o señal de advertencia audible, por ejemplo, leyendo en alto la fecha de la última dosis diaria que se ha tomado y/o advirtiendo al paciente de cuando se debe tomar la próxima dosis.
Experimental
El consumo de oxígeno por los animales para producir calor es un principio bien conocido para una persona experta en la técnica. Véase, por ejemplo, M. Kleiber, "The Fire of Life", Robert E. Kreiger Pub. Co., Nueva York, Nueva York, 1975.
Durante el incremento del gasto de energía, los combustibles metabólicos, por ejemplo, glucosa o ácidos grasos, se oxidan a CO_{2} y H_{2}O con evolución concomitante de calor, es decir, termogénesis. De esta manera, la medida del consumo de oxígeno en animales, incluyendo seres humanos y animales de compañía, es una medida indirecta del efecto termogenético. A este respecto, se ha demostrado que la calorimetría indirecta es un procedimiento válido para la medida del gasto de energía, y se ha empleado extensamente en animales, incluyendo seres humanos.
La capacidad de los compuestos de fórmula (I), sus sales, racematos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los anteriores, para generar una respuesta termógena y, por tanto, tener utilidad en el tratamiento de la obesidad se demuestra en el siguiente protocolo.
Esta investigación in vivo se diseña para evaluar la eficacia y los efectos cardíacos de los compuestos que son agonistas de la hormona tiroidea selectiva del tejido. Los puntos finales de la eficacia determinados son el consumo de oxígeno corporal global y la actividad de la alfa-glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial del hígado (mGPDH). Los puntos finales cardíacos determinados son el peso del corazón y actividad de la mGPDH del corazón. El protocolo implica dosificar ratas Zucker obesas durante 6 días, determinando a continuación el consumo de oxígeno y cosechando tejidos para la preparación de las mitocondrias y ensayar la actividad del enzima.
Machos de ratas Zucker obesas que tienen un intervalo de peso corporal de aproximadamente 400-500 g se alojan al menos 3-7 d en jaulas individuales bajo condiciones de laboratorio normalizadas antes de la iniciación del estudio.
Se administró un compuesto de fórmula (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, vehículo o sal sódica de 3,3',5-triyodo-L-tironina (T3) mediante pienso oral como una dosis diaria única administrada entre las 3 y las 6 p.m. durante 6 días. El compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o T3 se disolvió en un volumen pequeño de NaOH 1N y se llevó a continuación hasta el volumen apropiado con NaOH 0,01 N que contenía metil celulosa al 0,25% (la relación NaOH 0,01 N/MC a NaOH 1 N es de 10:1). El volumen dosificado es 1 ml.
Se determinó el consumo de oxígeno el día después de que se proporcionara la última dosis de compuesto usando un calorímetro indirecto en circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments, 950 North Hague Ave., Columbus, OH 43204) Los sensores de gas del Oxymax se calibraron con N_{2} gas y una mezcla de gas (CO_{2} al 0,5%, O_{2} al 20,5%, N_{2} al 79%) antes de cada experimento. Las ratas se retiraron de sus jaulas, se registraron sus pesos corporales y se colocaron en cámaras herméticas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro y las cámaras se colocaron en monitores de actividad. El caudal de aire a través de las cámaras se ajustó a 1,6-1,7 l/min. El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) en función del caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno a la entrada y salida de los puertos. Los monitores de actividad tienen 15 haces infrarrojos separados entre sí una pulgada (2,54 cm) de cada eje; se registró la actividad ambulatoria cuando dos haces consecutivos se interrumpen y los resultados se registraron en forma de cuentas. El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se determinaron cada 10 minutos durante 5-6,5 horas. El consumo de oxígeno en reposo se calculó para las ratas individuales promediando los valores, excluyendo los 5 primeros valores y los valores obtenidos durante períodos de tiempo donde la actividad ambulatoria excede de 100 cuentas.
Cuando se evaluó en el protocolo experimental descrito anteriormente en el presente documento utilizando ratas Zucker obesas, el compuesto etil oxamato N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenilo] (CGS-26214) estimuló el consumo de oxígeno de 14 a 31% a dosis de 0,005 a 0,3 mg/kg de peso corporal y el compuesto ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico (CGS-23425) estimuló el consumo de oxígeno al 27% a dosis de 1,0 mg/kg de peso corporal.

Claims (43)

1. El uso de una cantidad de un compuesto para tratar la obesidad de fórmula
4
o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico, arilhidroximetilo carbocíclico; ó
R_{3} es el radical
R_{8}--- 
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{9} }}
---
en el que
R_{8} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aril alquilo inferior o cicloalquil alquilo inferior;
R_{9} es hidroxilo o aciloxilo; R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior; o R_{9} y R_{10} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{5} y R_{6} son, de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior, o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
X es O, S ó -NR_{7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
W es O ó S; y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un animal.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R se localiza en la posición 4', R_{1} y R_{2} se localizan en las posiciones 3 y 5, y R_{3} y R_{4} se localizan en las posiciones 3' y 5'.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es O ó -NR_{7}; W es O; R_{4} es hidrógeno y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende el uso de un compuesto de fórmula
5
o una sal, racemato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{3});
R_{3} es alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico o aril hidroximetilo carbocíclico;
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende el uso de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6
o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo (C_{1}-C_{3});
R_{3} es alquilo inferior, aroílo carbocíclico, arilmetilo carbocíclico o aril hidroximetilo carbocíclico;
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (III), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R es hidroxilo, aciloxilo, alcoxilo inferior o tetrahidropiriniloxilo.
7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (III), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior o tetrahidropiraniloxilo; R_{1} y R_{2} son iguales y son halógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}); R_{3} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o arilmetilo carbocíclico monocíclico; R_{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{2}) y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (III), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (III), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidroxilo, R_{1} y R_{2} son iguales y son cloro o metilo; R_{3} es isopropilo, bencilo, o bencilo sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o trifluometilo; R_{7} es hidrógeno y Z es carboxilo o alcoxicarbonilo inferior.
10. El uso de acuerdo con la Reivindicación 9 que comprende el uso del ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El uso de acuerdo con la Reivindicación 9 que comprende el uso del ácido N-[3,5-dicloro-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (III) o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidroxilo, alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior o tetrahidropiraniloxilo; R_{1} y R_{2} de forma independiente y son halógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}); R_{3} es aroilocarbocíclico o arilhidroximetilo carbocíclico; R_{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{2}) y Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12 que comprende el uso de administrar un compuesto de fórmula (III), o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es hidroxilo, R_{1} y R_{2} son iguales y son cloro o metilo; R_{3} es fenil-hidroximetilo o fenil-hidroximetilo sustituido sobre fenilo por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o trifluorometilo o benzoílo o benzoílo sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o trifluorometilo, R_{7} es hidrógeno y Z es carboxilo o alcoxicarbonilo inferior.
14. El uso de acuerdo con la Reivindicación 13 que comprende el uso de etil oxamato de N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenilo] o un racemato o enantiómero del mismo.
15. El uso de acuerdo con la Reivindicación 13 que comprende el uso del ácido N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil] oxámico, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El uso de una cantidad para tratar la obesidad de un compuesto de la fórmula en un animal necesitado de dichas cantidades para tratar la obesidad de un compuesto de la fórmula.
7
o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico, arilhidroximetilo carbocíclico; ó
R_{3} es el radical
R_{8}--- 
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{9} }}
---
en el que
R_{8} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aril alquilo inferior o cicloalquil alquilo inferior;
R_{9} es hidroxilo o aciloxilo; R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior; o R_{9} y R_{10} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{5} y R_{6} son, de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
X es O, S ó -NR_{7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
W es O ó S; y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida y un agente anoréctico farmacéuticamente aceptables.
para la preparación de un medicamento para tratamiento de la obesidad en un animal.
17. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16 que comprende el uso del ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16 que comprende el uso del ácido N-[3,5-dicloro-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16 que comprende el uso de etil oxamato de N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5- dimetilfenilo] o un racemato o un enantiómero del mismo.
20. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16 que comprende el uso del ácido N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5- dimetilfenil] oxámico, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16 en el que el mencionado agente anoréctico se selecciona entre el grupo constituido por fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de NPY, un agonista de la CCK-A, un inhibidor de la recaptación de las monoaminas, un agente simpaticomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la dopamina, un agonista o mimético del receptor de la hormona que estimula los melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoideo, un análogo de la hormona que estimula los melanocitos, un antagonista de la hormona que concentra la melanina, un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un antagonista del receptor de la orexina.
22. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21 en el que el mencionado agente anoréctico es un agonista de la CCK-A.
23. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21 en el que el mencionado agente anoréctico es leptina o un análogo de la leptina.
24. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21 en el que el mencionado agente anoréctico es un antagonista de la galanina.
25. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21 en el que el mencionado agente anoréctico es fentermina.
26. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21 en el que el mencionado inhibidor de la recaptación de las monoaminas es sibutramina.
27. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21 en el que el mencionado agente serotoninérgico es dexfenfluramina o fenfluramina.
28. Una composición farmacéutica que comprende cantidades de un compuesto de la fórmula
8
o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico, arilhidroximetilo carbocíclico, ó
R_{3} es el radical
R_{8}--- 
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{9} }}
---
en el que
R_{8} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aril alquilo inferior o cicloalquil alquilo inferior;
R_{9} es hidroxilo o aciloxilo; R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior; o R_{9} y R_{10} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{5} y R_{6} son, de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
X es O, S ó -NR_{7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
W es O ó S; y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida y un agente anoréctico farmacéuticamente aceptables.
29. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 28 que comprende de manera adicional un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
30. El uso de una cantidad para tratar la obesidad de una composición de la Reivindicación 28 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un animal.
31. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30 en el que el mencionado compuesto de fórmula (I) es ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30 en el que el mencionado compuesto de fórmula (I) es ácido N-[3,5-dicloro-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]-oxámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30 en el que el mencionado compuesto de fórmula (I) es etil oxamato de N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenilo] o un racemato o un enantiómero del mismo.
34. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30 en el que el mencionado compuesto de fórmula (I) es ácido N-[4-[3'-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-4'-hidroxifenoxi]-3,5-dimetilfenil] oxámico, o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30 en el que el mencionado agente anoréctico se selecciona entre el grupo constituido por fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de NPY, un agonista de la CCK-A, un inhibidor de la recaptación de las monoaminas, un agente simpaticomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la dopamina, un agonista o mimético del receptor de la hormona que estimula los melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoideo, un análogo de la hormona que estimula los melanocitos, un antagonista de la hormona que concentra la melanina, un análogo de la leptina, un antagonista de la galanina y un antagonista del receptor de la orexina.
36. El uso de acuerdo con la Reivindicación 35 en el que el mencionado agente anoréctico es un agonista de la CCK-A.
37. El uso de acuerdo con la Reivindicación 35 en el que el mencionado agente anoréctico es leptina o un análogo de la leptina.
38. El uso de acuerdo con la Reivindicación 35 en el que el mencionado agente anoréctico es un antagonista de la galanina.
39. El uso de acuerdo con la Reivindicación 35 en el que el mencionado agente anoréctico es fentermina.
40. El uso de acuerdo con la Reivindicación 35 en el que el mencionado inhibidor de la recaptación de las monoaminas es sibutramina.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el mencionado agente serotoninérgico es dexfenfluramina o fenfluramina.
42. El uso de acuerdo con la Reivindicación 35 en el que el mencionado agonista de la dopamina es bromocriptina.
43. Un kit que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula.
9
o una sal, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
R es hidroxilo, hidroxilo esterificado o hidroxilo eterificado;
R_{1} y R_{2} son, de manera independiente, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxi alquilo inferior, arilo, aril alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil alquilo inferior, arilmetilo carbocíclico, aroílo carbocíclico, arilhidroximetilo carbocíclico, ó
R_{3} es el radical
R_{8}--- 
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{9} }}
---
en el que
R_{8} es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aril alquilo inferior o cicloalquil alquilo inferior;
R_{9} es hidroxilo o aciloxilo; R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior; o R_{9} y R_{10} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo inferior;
R_{5} y R_{6} son, de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados, forman un grupo carbonilo;
X es O, S ó -NR_{7};
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
W es O ó S; y
Z es carboxilo o carboxilo derivatizado como un éster o amida farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria, una cantidad de un agente anoréctico y un vehículo o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una segunda forma de dosificación unitaria y un envase.
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