KR20010006712A - 갑상선 호르몬 유사 효과의 비만 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비만 치료가 필요한 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물에게, 효과량의 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 투여함을 포함하는 비만 치료에 유용한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;
R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴하이드록시메틸이거나;
R3은의 라디칼[여기서,
R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고;
R9는 하이드록시 또는 아실옥시이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R9와 R10이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐기를 형성한다]이고;
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;
R5와 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R5와 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 카보닐기를 형성하고;
X는 O, S 또는 - NR7이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
W는 O 또는 S이고;
Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
추가로, 본 발명은 비만을 치료하는데 있어서, 식욕감퇴제와 함께 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 약학 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 포유 동물, 구체적으로는 인간 및 애완 동물을 포함하는 동물의 비만 치료에 유용한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
지금까지, 비만을 치료하는데 사용된 일반적인 방법은, 감소된 칼로리 다이어트 또는 식욕억제제(식욕감퇴제), 또는 둘다에 의해 칼로리 섭취량을 감소시키는 것이었다. 일반적으로 식욕감퇴제는 체중 감량에 요구되는 장기간 동안 효과를 지속시키지 못하거나 바람직하지 못한 부작용, 구체적으로 중추 신경계 자극 효과를 나타내기 때문에 식욕감퇴제만을 사용하는 것은 바람직하지 않다.
선택적으로, 식욕 감퇴 이외의 기작, 예를 들어 지방 조직의 말초 대사 속도의 촉진을 통한 체중 감량을 유도할 수 있는 특정 화합물이 발견되었다. 예를 들어 미국 특허 제 4,451,465 호, 미국 특허 제 4,772,631 호, 미국 특허 제 4,977,148 호 및 미국 특허 제 4,999,377 호는 투여량에서는 거의 또는 전혀 부정적인 부작용, 예를 들어 심장 자극을 유발하지 않는 열발생 특성의 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 제 4,451,465 호, 미국 특허 제 4,772,631 호, 미국 특허 제 4,977,148 호 및 미국 특허 제 4,999,377 호의 개시물이 본원에서 참고로 인용되고 있다. 당 분야의 숙련자에게는, 열발생 효과의 선택성이 예를 들어 비만 및 관련 증상을 치료하는데 유용한 치료제에 있어서 중요한 요구사항이라는 것이 공지되어 있다.
본 발명은 비만 치료가 필요한, 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물에게, 비만 치료량의 하기에서 기술하고 설명하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 투여함을 포함하는 비만 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 비만-치료량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머; 및 식욕감퇴제를 포함하는 비만 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.
화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화하물 및 에난티오머; 이러한 화합물, 염, 라세미 화합물 및 에난티오머의 제조 방법; 및 이러한 화합물, 염, 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 약학 조성물은 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 5,401,772 호, 미국 특허 제 5,569,674 호 및 미국 특허 제 5,654,468 호에 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,401,772 호, 미국 특허 제 5,569,674 호 및 미국 특허 제 5,654,468 호에는, 폐쇄성 혈관 증상, 그중에서도 과지질혈증 및 과지단백질혈증의 치료에 유용한 것으로 청구되어 있는 일종의 헤테로아세트산 유도체가 개시되어 있다. 이러한 증상으로는, 예를 들어 죽상동맥경화증, 관상 심장 질환 등을 들 수 있다.
스티븐(Stephan) 등의 문헌[Atherosclerosis, 126, 53-63(1996)]에는 이러한 유도체중 대표적인 화합물, 즉 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(CGS-26214)가 혈관성 및 열발생 효과 둘다가 결여되어 있음이 후속적으로 개시되어 있다.
현재에는, CGS-26214를 포함하는 이러한 헤테로아세트산 유도체가 사실상 상당한 열발생 특성일 포함하고 있음이 발견되었다. 따라서, CGS-26214 및 이와 관련된 화합물이 비만 및 관련된 증상의 치료에 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 비만 치료가 필요한 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물에게, 하기에서 제시한 바와 같은 비만-치료량의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 투여함을 포함하는, 비만 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머의 투여는, 열발생을 자극하는 열발생 효과을 제공하여, 이러한 화합물을 투여하면 비만 및 이와 관련된 증상을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명은 약학 조성물 및 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물의 비만 치료에 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것으로, 이때 이와 같은 방법은 비만 치료가 필요한 동물에게 비만-치료량의 화학식 1의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머, 및 식욕감퇴제를 투여함을 포함하는 방법이다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태에서, 식욕감퇴제는, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 뉴로펩타이드 Y(본원에서는 "NPY"로 지칭함) 길항제, 콜레시스토키닌 A(본원에서는 ""CCK-A"로 지칭함) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경계 유사체, 세로토닌계 시약, 도파민 작용제, 멜라노사이트-자극성 호르몬 수용체 작용제 또는 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, OB 단백질(본원에서는 "렙틴"으로 지칭함), 렙틴 유사체, 갈라닌 길항제 및 오렉신 수용체 길항제로 구성된 그룹중에서 선택된다. 특히 바람직한 모노아민 재흡수 억제제는 시부트라민이고, 바람직한 세로토닌계 시약은 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민이고, 바람직한 도파민 작용제는 브로모크립틴이다.
비만 치료에 유용한 약학 조성물은 바람직하게는 일정량의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머; 식욕감퇴제; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명은, 또한 제 1 단위 투여 형태로 일정량의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 제 2 단위 투여 형태로 일정량의 식욕감퇴제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 비만을 치료하는데 효과적인 약학 조성물, 방법 및 키트를 제공하고자 한다.
본 발명에 따르면, 인간 및 애완 동물을 포함하는 동물의 비만을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법을 제공하며, 이와 같은 방법은 비만 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 비만 치료가 필요한 포유 동물에 투여함을 포함한다:
화학식 1
상기 식에서,
R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;
R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴하이드록시메틸이거나;
R3은의 라디칼[여기서,
R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고;
R9는 하이드록시 또는 아실옥시이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R9와 R10이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐기를 형성한다]이고;
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;
R5와 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R5와 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 카보닐기를 형성하고;
X는 O, S 또는 - NR7이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
W는 O 또는 S이고;
Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법의 일반적인 바람직한 양태는, R이 4위치에 위치하고, R1및 R2가 3 및 5 위치에 위치하고; R3및 R4가 3' 및 5' 위치에 위치하고; X가 O 또는 -NR7이고; W가 O이고; R4가 수소이고 Z가 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르로 유도된 카복실인 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머의 용도와 관련된다.
본 발명의 조성물 및 방법의 바람직한 양태는 하기 화학식 2를 가지는 화학식 1의 하부 구조의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머의 용도와 관련된다:
상기 식에서,
R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;
R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C3) 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일 또는 카보사이클릭 아릴 하이드록시메틸이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
본 발명에 조성물 및 방법의 추가의 바람직한 양태는, 하기 화학식 3을 가지는 화학식 1의 하부 구조의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;
R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 틀리플루오로메틸 또는 (C1-C3) 알킬이고;
R3은 저급 알킬, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴메틸 또는 카보사이클릭 아릴 하이드록시메틸이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용하기에 바람직한 화합물로는, R이 하이드록시, 아실옥시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드록시피라닐옥시이고; R1및 R2가 동일하게 할로겐 또는 (C1-C3) 알킬이고; R3이 (C1-C3) 알킬 또는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴메틸이고; R7이 수소 또는 (C1-C2) 알킬이고 Z가 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실인 화학식 3의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함한다.
본 발명의 약학조성물 및 방법에서 사용하기 위한 추가의 바람직한 화합물은, R이 하이드록시이고; R1및 R2가 동일하게 클로로 또는 메틸이고; R3이 이소프로필, 벤질 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질이고; R7이 수소이고; Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화학식 3의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R1및 R2가 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3) 알킬이고; R3이 카복사이클릭 아로일 또는 카보사이클릭 아릴 하이드록시메틸이고; R7이 수소 또는 (C1-C2)알킬이고; Z가 카복시 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실인 화학식 3의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 화학식 3의 화합물의 다른 바람직한 그룹으로는, R이 하이드록시이고; R1및 R2이 동일하게 클로로 또는 메틸이고; R3이 페닐 하이드록시메틸; 페닐이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐-하이드록시 메틸; 벤조일; 또는 페닐이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤조일이고; R7은 수소이고, Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화합물이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 유용한, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은, N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산(CGS-23425), N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산, 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(CGS-26214) 및 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용되는 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머의 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 이성질체는 본원의 요지 및 범주에 포함된다.
다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용된 화합물 명칭은 본원의 범주에서 하기의 의미를 가진다.
아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴을 의미한다.
카보사이클릭 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸을 의미한다.
선택적으로 치환된 페닐이란, 바람직하게는 페닐, 또는 바람직하게는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐과 같은 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 의미한다.
선택적으로 치환된 나프틸이란, 1- 또는 2-나프틸이거나, 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타낸다.
헤테로사이클릭 아릴은, 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴 또는 N-저급 알킬피롤릴이다.
선택적으로 치환된 푸라닐은, 2- 또는 3-푸라닐, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2- 또는 3-푸라닐이다.
선택적으로 치환된 피리딜은, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
선택적으로 치환된 티에닐은 2- 또는 3-티에닐, 또는 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2- 또는 3-티에닐이다.
"아릴-저급" 등에서 사용되는 아릴이라는 용어는, 바람직하게는 페닐; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시나오, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐중 1개 또는 2개로 치환된 페닐이다.
아릴-저급 알킬은 벤질; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸중 1개 또는 2개로 선택적으로 치환된 페네틸이다.
화합물 또는 유기 라디칼과 관련되어 본원에서 사용되는 "저급"이라는 용어는, 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하, 보다 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 분지쇄 또는 직쇄 배치를 포함하는 화합물 또는 라디칼을 의미한다.
저급 알킬기는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.
저급 알콕시 기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다.
사이클로알킬은, 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 고리내의 탄소수가 5 내지 7인 C5내지 C7사이클로알킬 라디칼로서, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
사이클로알킬-저급 알킬은, 바람직하게는 1- 또는 2-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에틸, 1-, 2- 또는 3-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)프로필, 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-(사이클로펜틸- 또는 사이클로헥실)부틸이다.
저급 알케닐옥시는 바람직하게는 아릴옥시를 의미한다.
디-저급 알킬아미노는 바람직하게는 각각의 저급 알킬 부분의 탄소수 1 내지 4의 알킬 아미노, 예를 들어 N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 및 N,N-디에틸아미노이다.
저급 알콕시카보닐은 바람직하게는 알콕시 잔기의 탄소수 1 내지 4의 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 및 이소프로폭시카보닐이다.
하이드록시-저급 알킬은 바람직하게는 하이드록시메틸이다.
할로겐 (할로)는 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미하지만, 브로모 또는 요오도일 수 있다.
저급 알카노일은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일이다.
저급 알카노일옥시는 바람직하게는 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 피발로일옥시이다.
아실아미노는 바람직하게는 저급 알카노일아미노, 아로일아미노 또는 아릴-저급 알콕시카보닐아미노, 예를 들어 벤질옥시카보닐아미노이다.
저급 알카노일아미노는 바람직하게는 아세트아미도 또는 프로피온아미도이다.
아로일은 바람직하게는 벤조일; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 벤젠 고리가 치환된 벤조일이다.
아실은 바람직하게는 저급 알카노일, 카복실계 아릴-저급 알카노일 또는 카복사이클릭 아로일이다.
약학적으로 허용가능한 에스테르로 유도된 카복실은, 에스테르화 카복실, 바람직하게는 가용매 분해 또는 생리학적 조건하에서 유리 카복실산으로 전환가능한 프로드러그(prodrug) 에스테르이며, 예를 들면 바람직하게는 저급 알콕시카보닐; (아미노, 아실아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알콕시카보닐; 카복실 저급 알콕시카보닐(예: α-카복시-저급 알콕시카보닐); 저급 알콕시카보닐-저급 알콕시카보닐(예: α-저급 알콕시카보닐-저급 알콕시카보닐); α-(디-저급 알킬아미노, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 모폴리노, 피페리딘, 피롤리디노, 1-저급 알킬-피페라지노)-카보닐-저급 알콕시카보닐; 카복사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알콕시카보닐, 바람직하게는 선택적으로 (할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시)-치환된 벤질옥시카보닐 또는 피리딜메톡시카보닐; 1-(하이드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시)-저급 알콕시카보닐(예: 피발로일옥시메톡시카보닐); (하이드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시))-저급 알콕시메톡시카보닐; 1-(저급 알콕시카보닐옥시)-저급 알콕시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 3-프탈리독시카보닐 및 (저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐)-치환된 3-프탈리독시카보닐; 디하이드록시프로필옥시카보닐(여기서, 하이드록시기는 유리되거나 케탈의 형태로 보호화되어 있음)(예: 저급 알킬리덴, 벤질리덴 또는 5원 또는 6원 사이클로알킬리덴 유도체)이고, 바람직하게는 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐이다.
약학적으로 허용가능한 프로드러그 에스테르로서 유도된 카복시는 바람직하게는 (C1-C4) 알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 페닐에 선택적으로 치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐 또는 3-피리딜메톡시카보닐이다.
약학적으로 허용가능한 아미드로서 유도된 카복실은, 바람직하게는 카바모일 또는 N-치환된 카바모일, 바람직하게는 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐이다.
에스테르화 하이드록시는 아실옥시, 예를 들어 유기 카복실산으로부터 유도된 아실옥시, 바람직하게는 저급 알카노일옥시, 아로일옥시 또는 아릴-저급 알카노일옥시; 또한 3,7,12-(3α,5β,7α,12α)-트리하이드록시-콜란-24-오일옥시(콜산으로부터 유도화됨) 등이다.
에테르화 하이드록시는 바람직하게는 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, (C5-C7)-사이클로알킬옥시, 카복사이클릭 아릴-저급 알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C5-C7)-사이클로알킬-저급 알콕시 등이다.
"동물"이라는 용어는 애완 동물 및 인간을 둘다 포함하는 의미이다. 이와 관련하여, "애완 동물"이라는 용어는 가정용 애완 동물 또는 그밖의 가축, 예를 들어 소, 양, 흰족제비, 돼지, 말, 가금류, 어류, 토끼, 염소, 개, 고양이 등을 포함하지만 이로써 제한하는 것은 아니다. 특히 바람직한 애완 동물은 개 및 고양이이다.
약학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용된 임의의 염기성 화합물에 대해서는 약학적으로 허용가능한 산 부가염이거나 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용된 임의의 산성 화합물에 대해서는 약학적으로 허용가능한 염기로부터 유도된 염이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용된 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 바람직하게는 치료학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산, 예를 들어 강 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산(예: 염화수소산, 브롬화 수소산), 황산 또는 인산; 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 길콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 피부르산, 페닐아세트산, 벤조산, 파모산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 또는 아스코브산의 산 부가염이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용된 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 카복실기를 가지는 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 염(나트륨, 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(마그네슘, 칼슘 염), 아민 염(에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메트아미노 염)으로 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 화학식 1의 화합물 및 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용된 이와 관련된 바람직한 양태는, 전술한 미국 특허 제 5,401,772 호, 미국 특허 제 5,569,674 호 및 미국 특허 제 5,654,468 호의 교시에 따라 쉽게 제조된다.
본 발명의 한가지 양태는, 비만 치료가 필요한 동물에게 비만-치료량의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 투여함을 포함하는, 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물의 비만의 치료 방법에 관한 것이다.
비만 치료시, 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물에게, 경구, 비경구 또는 피부를 통해 투여하는 경우, 만족스러운 결과가 수득된다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하고, 보다 편리하며, 주사의 가능한 고통 및 자극을 피할 수 있다. 그러나, 대상이 약물을 소화시킬 수 없거나 경구 투여 후의 흡수가 질병 또는 다른 이상에 의해 감소되는 경우, 화합물을 비경구 또는 피부를 통해 투여하는 것이 필수적이다.
임의의 경로의 투여에 의해서, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머의 투여량은, 매일 약 0.005 내지 약 100㎎/대상의 체중(㎏)의 범위, 바람직하게는 0.3 내지 약 50㎎/대상의 체중(㎏), 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10㎎/대상의 체중(㎏)이고, 바람직하게는 1회 또는 다수회로 투여할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양태의 방법에서, 화학식 1의 화합물은 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산(CGS-23425) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥살산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(CGS-26214) 또는 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머, 또는 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥살산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머이다.
또한, 본 발명은 비만 치료가 필요한 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물에게 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머, 및 식욕감퇴제의 혼합물 비만-치료 효과량을 투여함을 포함하는 동물의 비만 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 식욕감퇴제의 투여는, 시간 간격을 두고 순차적으로 수행되거나 동시에 투여될 수 있으며, 일반적으로는 동시 투여 방법이 바람직하다. 순차적인 투여에 있어서, 화학식 1의 화합물 및 식욕감퇴제는 임의의 순서대로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구 투여인 것이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여이면서 동시에 투여되는 것이 보다 바람직하다. 그러나, 치료할 대상이 삼킬 수 없거나 그렇지 않으면 경구 흡수도가 감소되거나 바람직하지 않은 경우, 비경구 또는 피부 투여가 적당할 것이다. 화학식 1의 화합물 및 식욕감퇴제가 순차적으로 투여되는 경우, 이들 각각의 투여는 동일한 방법 또는 상이한 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 양태의 방법에서, 식욕감퇴제는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 뉴로펩타이드 Y(본원에서는 "NPY"로 지칭함) 길항제, 콜레시스토키닌 A(본원에서는 ""CCK-A"로 지칭함) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경계 유사체, 세로토닌계 시약, 도파민 작용제, 멜라노사이트-자극성 호르몬 수용체 작용제 또는 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, OB 단백질(본원에서는 "렙틴"으로 지칭함), 렙틴 유사체, 갈라닌 길항제 및 오렉신 수용체 길항제로 구성된 그룹중에서 선택된다. 이러한 부류의 식욕감퇴제는 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 공지될 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태의 방법에서, 화학식 1의 화합물은 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산(CGS-23425) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(CGS-26214) 또는 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머; 또는 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머이고; 식욕감퇴제는 CCK-A 작용제, 렙틴, 렙틴 유사체 및 갈라닌 길항제로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 방법중 특히 바람직한 양태에서, 식욕감퇴제는 펜터민이고, 모노아민 재흡수 억제제는 시부트라민이고, 세로토닌계 시약은 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민이고, 도파민 작용제는 브로모크립틴이다.
바람직한 식욕감퇴제 펜터민은 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 2,408,345 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직한 모노아민 재흡수 억제제 시부트라민은, 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직한 세로토닌계 시약인 펜플루라민 및 덱스펜플루라민은 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 3,198,834 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직한 도파민 작용제 브로모크립틴은 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 3,752,814 호 및 미국 특허 제 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
비만을 치료하는 경우, 식욕감퇴제와 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머의 혼합물을 인간 또는 애완 동물을 포함하는 동물에게, 경구, 비경구 또는 피부 투여하는 경우 일반적으로 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하고, 보다 편리하며, 주사의 가능한 고통 및 자극을 피할 수 있다. 그러나, 대상이 약제를 소화시킬 수 없거나 경구 투여후의 흡수가 질병 또는 다른 이상에 의해 감소되는 경우, 화합물을 비경구 또는 피부를 통해 투여하는 것이 필수적이다.
임의의 경로의 투여에 의해서, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머의 투여량은 매일 약 0.005 내지 약 100㎎/대상의 체중(㎏)의 범위, 바람직하게는 0.3 내지 약 50㎎/대상의 체중(㎏), 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10㎎/대상의 체중(㎏)이고, 바람직하게는 1회 또는 다수회로 투여할 수도 있다.
식욕감퇴제의 투여량은, 일반적으로는 매일 약 0.01 내지 약 50㎎/대상의 체중(㎏), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/대상의 체중(㎏)의 범위에서 1회 또는 다수회 투여된다.
식욕감퇴제가 펜터민인 경우, 펜터민의 투여량은 매일 약 0.01 내지 10㎎/대상의 체중(㎏), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1㎎/대상의 체중(㎏)이다.
식욕감퇴제가 시부트라민인 경우, 투여 범위는 매일 약 0.01 내지 약 30㎎/대상의 체중(㎏), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1㎎/대상의 체중(㎏)이다.
식욕감퇴제가 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민인 경우, 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 30㎎/대상의 체중(㎏), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1㎎/대상의 체중(㎏)이다.
식욕감퇴제가 브로모크립틴인 경우, 투여량은 약 0.01 내지 약 10㎎/대상의 체중(㎏), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/대상의 체중(㎏)이다.
본 발명의 방법에 따라서 동물을 치료하는 경우, 실제 바람직한 투여 경로 및 사용되는 최적의 투여량은 치료에 책임이 있는 사람의 성실한 전문가적인 견지에서 따를 것이고, 치료할 증상의 정도, 의도한 투여 경로 및 환자의 특성(예: 연령, 체중, 배설량, 함께 투여되는 약제 및 대상의 일반적인 신체 상태)에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 치료할 대상을 위한 최적의 투여량은, 일반적으로 초기에는 소량의 투여량을 투여한 후, 필요한 경우 가장 적당한 투여량이 결정될 때까지 섭생량을 점차적으로 변화시킴으로써 결정할 수 있다. 이것은 사용된 특정 화합물 및 치료할 대상의 성질에 따라 변할 것이다.
화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머 및 식욕감퇴제와 이들의 조합물은, 바람직하게는 약학적으로 허용간으한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머, 및 식욕감퇴제와 이들의 혼합물은, 종래의 경구, 비경구 또는 피부를 통한 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
적당한 약학적으로-허용가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 살균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 전술한 범위에서 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 약학 조성물내에서 존재할 것이다. 따라서, 경구 투여의 경우, 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합되어, 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성할 수 있다. 약학 조성물은, 요구되는 경우 풍미제, 감미제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제(예: 트랜거캔스 고무, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예: 디나트륨 포스페이트); 붕해제(예: 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산); 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘); 및 감미제(예: 수크로즈, 락토즈 또는 사카린)을 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 전술한 형태의 물질 외에, 액체 담체(예: 지방산 오일)를 포함할 수 있다.
다양한 그밖의 물질은 피막으로 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 개질시킬 수 있다. 예를 들어 정제는 셀락, 당 또는 둘다로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분외에 감미제로서 수크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.
또한, 이러한 약학 조성물은 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해서, 약학 조성물은 살균 수성 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다 이러한 약학 조성물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합된 물에서 제조할 수 있다. 또한, 화합물의 수용성 약학적으로 허용가능한 염의 수용액 뿐만 아니라 참기름 또는 땅콩유, 에탄올, 물, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리돈, 및 오일내 혼합물에서 분산액이 제조될 수 있다. 그다음, 이러한 방법으로 제조된 주사용 용액은 정맥, 복강내, 피하 또는 근육내 투여될 수 있으며, 근육내 투여가 인간에게 바람직한 비경구 투여 경로이다.
주사 용도에 적당한 약학 형태는, 살균성 수용액 또는 분산액을 들 수 있고, 살균성 주사 용액 또는 분산액의 제조를 위해서 살균성 분말이 적당하다. 모든 경우에, 모든 투여 형태는 살균되어야 하며, 주사의 용이성을 위해 액체이어야 한다. 또한, 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다.
약학 조성물은 또한 피부로 투여될 수 있다. 피부 도포를 위한 적당한 제형은, 적당한 피부 담체와 함께, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 비만-치료량을 포함한다. 바람직한 피부 담체는, 치료할 대상의 피부를 통한 투과를 촉진하고 보조하는 흡수성 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 피부 투과성 장치는 뒷받침 부재를 가지는 밴드 형태로서, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 장시간 동안 조절되고 예정된 속도로 치료할 대상의 피부에 화학물을 운송하는 선택적인 속도-조절 차단제; 및 치료할 대상의 피부에 장치를 고정시키는 부재를 포함할 수 있다.
활성 성분 또는 성분의 바람직한 양을 포함하는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나 당 분야의 숙련자에게라면 본 명세서의 관점에서 명백할 것이다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15th Edition(1975)] 참고).
이들의 열발생 작용으로 결과로서, 본 발명의 방법 및 약학 조성물은 애완 동물, 바람직하게는 개 및 고양이의 비만의 치료에 유용하다. 본 발명의 약학 조성물의 투여는 경구, 비경구 또는 피부 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 양은 전술한 바와 같이, 효과적인 투여가 달성되도록, 일반적으로는 1일 투여량으로 투여된다.
편리하게는, 치료 투여량의 시약을 매일의 수분 공급과 함께 섭취되도록, 약제를 식수에 혼합시킬 수 있다. 시약을 직접적으로 식수에 측량하여 첨가하고, 바람직하게는 액체 수용성 농축물의 형태, 예를 들어 수용성 염의 수용액의 형태가 되도록 한다.
선택적인 편의의 목적을 위해서, 활성 성분은 또한 애완 동물의 사료에 직접적으로 투여되거나 프리믹스 또는 농축물로 지칭되는 동물 사료 추가물의 형태로 투여될 수 있다. 담체내 치료제의 프리믹스 또는 농축물은 사료에 치료제를 혼입시키기 위해 일반적으로 사용된다. 적당한 담체는 액체 또는 고체, 바람직하게는 물, 다양한 가루, 예를 들어 자주개자리 가루, 콩가루, 목화씨 가루, 아미씨 가루, 옥수수 속대 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 우레아, 뼈 가루 및 다양한 무기 혼합물을 들 수 있다. 특히 효과적인 담체는 개별적인 동물 사료 자체, 즉 소량의 상기 사료를 들 수 있다. 담체는 프리믹스와 혼합된 최종 사료내의 활성 물질을 균일하게 분포하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 프리믹스에 전체적으로 혼합한 후, 사료와 혼합하는 것이 중요하다. 이러한 양태에서, 치료제는 적당한 오일성 비히클, 예를 들어 콩 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 등, 또는 휘발성 유기 용매에 분산시키거나 용해시킨 후, 담체와 혼합할 수 있다. 최종 사료내의 치료제의 양이 적당한 함량의 프리믹스를 사료와 혼합하여, 목적하는 함량의 치료제를 수득하기 때문에, 농축물내의 활성 물질의 함량은 광범위한 범위에서 변할 수 있음이 알려져 있다.
활성이 높은 농축물은, 사료 제조자에 의해 단백질성 담체, 예를 들어 콩 오일 가루 및 전술한 바와 같은 다른 가루와 혼합하여, 동물에게 직접적으로 공급하는데 적당한 농축된 추가물을 제조할 수 있다. 이러한 경우, 동물은 일반적인 규정식만을 소모하도록 한다. 선택적으로, 이러한 농축된 추가물은 사료에 직접적으로 첨가되어, 본 발명에 따른 치료 효과량의 화합물을 포함하는 영양학적으로 균형잡힌 최종 사료를 제조할 수 있다. 혼합물은, 표준 방법, 예를 들어 트윈 셀 블렌더(twin shell blender)로 충분히 혼합하여, 균일성을 보장한다. 추가물이 사료를 위한 상부의 드레싱으로 사용되는 경우, 마찬가지로 드레싱된 사료의 상부를 통해서 활성 성분의 분포의 균일성을 보장하는 것을 보조할 것이다.
수의학적인 용도에 있어서, 페이스트 및 펠레트형 제형이 모두 편의상 사용될 수 있다. 페이스트 제형은 약학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 땅콩유, 참기름, 옥수수 오일 등에, 활성 화합물을 분산시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물의 유효량을 함유하는 펠레트는, 본 발명의 화합물을 적당한 희석제, 예를 들어 카보왁스(carbowax), 카누바 왁스 등과 혼합하여 제조할 수 있고, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘이 펠레트화 공정을 개선시키기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명은 개별적으로 투여될 수도 있는 활성 성분의 혼합물에 의한 비만 치료에 관한 것이기 때문에, 또한 본 발명은 키트 형태의 개별적인 약학 조성물의 혼합에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트는, 두 개의 개별적인 약학 조성물, 즉 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여 형태, 및 식욕감퇴제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제 1 단위 투여 형태를 포함한다. 키트는 추가적으로 용기를 포함한다. 용기는 개별적인 약학 조성물을 보유하기 위해 사용되고, 예를 들어 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷으로 구성되지만, 개별적인 약학 조성물은 또한 분리되지 않은 단일 용기에 담을 수 있다. 일반적으로 키트는 또한 개별적인 성분의 투여를 위한 방향을 포함한다. 키트의 형태는, 개별적인 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예: 경구 및 비경구)로 투여되거나 상이한 투여량으로 투여되거나 조합물의 개별적인 성분의 함량이 처방 의사에 의해 결정되는 경우 특히 바람직하다.
이러한 키트의 예로는, 소위 발포형 팩을 들 수 있다. 발포형 팩은 포장 분야에서 공지되어 있으며, 단위 투여형의 약제 형태(정제, 캡슐 등)에 폭넓게 사용된다. 일반적으로는 발포형 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 피복되어 있는 비교적 단단한 물질의 시이트로 구성된다. 포장하는 동안, 플라스틱 호일내에서 오목한 부분이 형성된다. 오목한 부분은 일반적으로 내부에 보유되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태에 부합된다. 그다음, 정제 또는 캡술을 상기 오목한 부분에 놓고, 오목한 부분이 형성된 방향에 배향하는 호일 표면에서 비교적 단단한 물질의 시이트를 플라스틱 호일에 대향하여 봉인한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시이트 사이의 오목한 부분에서 밀봉된다. 일반적으로, 시이트의 강도는, 오목한 부분을 손으로 가압시켰을 때 오목한 부분의 시이트에서 개구부가 형성되어 발포형 팩으로부터 정제 또는 캡슐을 빼내는 것이 가능한 정도이다. 그다음, 정제 또는 캡슐은 형성된 개구부를 통해서 빼낸다.
추가로, 팩에, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 또는 유사한 표시 형태(여기서, 표시는 명시한 투여 형태를 섭취하는 섭취 일자에 상응하도록 한다)의 기억 보조 장치를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 기억 보조 장치의 부가적인 예로는, 팩에 인쇄된 달력, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일 등... 제 2 주, 월요일, 화요일..등"을 들 수 있다. 다른 변종도 가능한다. "1일 투여량"이란 지정된 날에 섭취한 한 개의 정제 또는 캡슐, 또는 다수개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 1일 투여량은, 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 식욕감퇴제를 포함하는 1일 투여량은 다수개의 정제 또는 캡슐, 등으로 구성될 수 있으며, 그 반대가 될 수도 있다. 기억 보조 장치는 이것을 반영해야 한다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 이들의 의도된 용도를 위해서 한번에 1일 투여량 한개를 투약하도록 고안된 팩이 제공된다. 바람직하게는, 팩에는 기억 보조 장치가 장착되어 있어서, 투여량 처방을 따르는 것을 용이하게 한다. 이러한 기억 보조 장치의 예로는, 투약할 1일 투여량의 갯수를 나타내는 기계적인 계산기를 들 수 있고, 이러한 기억 보조 장치의 다른 예로는 액정 판독기가 장착되어 있는 건전지-전원의 마이크로 칩 기억 장치, 또는 예를 들어 최근 1일 투여량을 섭취하고/섭취하거나 다음번 투여가 정해진 경우 환자에게 환기시키는, 소리가 나는 암시 신호기를 들 수 있다.
실시예
열을 발생하는 동물이 산소를 소모한다는 것은, 당 분야의 숙련자들에게 공지된 기본 개념이다(예를 들어 클레이버(M. Kleiber)의 문헌["The Fire of Life", Robert E. Kreiger Pub. Co., New York, New York, 1975] 참고).
에너지 소비량이 증가하는 동안, 대사용 연료, 예를 들어 글루코즈 또는 지방산이 CO2및 H2O로 산화되고, 열의 발생이 수반된다(즉, 열발생). 따라서, 동물(인간 및 애완 동물을 포함함)의 산소 소모량을 측정하면, 열발생 효과를 간접적으로 측정하게 된다. 이와 관련하여, 간접적인 칼로리 측정은 에너지 소비의 측정에 대한 정확한 방법이 될 수 있고, 인간을 포함하는 동물에게 광범위하게 사용된다.
화학식 1의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머의 열발생 반응 및 이로 인한 비만 치료에서의 유용성은 하기 프로토콜에서 설명된다.
이러한 생체 스크린은 조직 선택적인 갑상선 호르몬 작용제인 화합물의 효과 및 심장 영향을 평가하기 위해서 고안되었다. 측정된 효능 종말점은 전신 산소 소모량 및 간의 미토크론드리아의 알파-글리세로포스페이트 데하이드로게나제( mGPDH)의 활성이다. 측정된 심장 종말점은 심장 중량 및 심장 mGPDH 활성이다. 프로토콜은 6일 동안 뚱뚱한 주커(Zucker) 래트에게 투여한 후, 산소 소모량을 측정하고, 미토콘드리아의 제조를 위해 조직을 수확한 다음, 효소의 활성을 평가하는 과정을 포함한다.
체중이 약 400 내지 500g인 숫컷의 뚱뚱한 주커 래트는, 연구를 시작하기 전에 표준 실험실 조건하에서 개별적인 우리에서 적어도 3 내지 7일 동안 생활한다.
화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머, 비히클 또는 2,3'5-트리요오도-L-티로닌 나트륨 염(T3)을 6일 동안 3시 내지 6시에서 1회로 1일 투여량을 경구 투여한다. 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머 또는 T3을 소량의 1N NaOH에 용해시키고 그다음, 0.25%의 메틸셀룰로즈를 함유하는 0.01N NaOH를 포함하는 적당한 체적에 붓는다(0.01N NaOH/MC 대 1N NaOH의 비는 10:1임). 투여량(체적)은 1㎖이다.
화합물을 마지막으로 투여한 후, 개방형 서킷, 간접 열량계(옥시맥스( Oxymax), 미국 오하이오주 43204호 콜럼부스 노쓰 하지 에비뉴 950 소재의 콜롬부스 인스트루먼트)를 사용하여 산소 소모량을 측정하였다. 옥시맥스 기체 센서는 각각 실험하기 전에 N2기체 및 기체 혼합물(0.5% CO2; 20.5% O2; 79% N2)를 사용하여 보정하였다. 래트를 이들의 우리에서 꺼내서, 이들의 체중을 기록하고, 열량계의 밀봉된 챔버(43×43×10cm)에 놓고, 챔버를 활동성 모니터에 놓았다. 챔버를 통한 공기 유동 속도를 1.6 내지 1.7ℓ/분으로 설정하였다. 옥시맥스 열량계 소프트웨어는 챔버를 통한 공기의 유동 속도 및 주입 포트와 배출 포트의 산소 함량의 차이를 기준으로 하여 산호 소모량(㎖/㎏/시간)을 계산한다. 활동성 모니터는 각각의 축에 1인치로 이격된 15개의 적외선 광선을 가지며, 두 개의 연속적인 광선이 끊어질 때 보행 활동을 기록하고, 결과를 횟수로 기록하였다. 산소 소모량 및 보행 활동을 매 10 분마다 5 내지 6.5 시간 동안 측정하였다. 처음 1회의 값 및 보행 활동이 100회를 능가한 시간 동안 수득한 값을 제외한 값을 평균하여 개별적인 래트에 대한 휴식중 산소 소모량을 계산한다.
뚱뚱한 주커 래트를 사용하여 전술한 실험 프로토콜로 평가한 경우, 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(CGS-26214)는 0.005 내지 0.3㎎/체중(㎏) 투여시 산소 소모량을 14 내지 31%로 자극하였으며, N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥살산(CGS-23425)의 화합물은 0.1㎎/체중(㎏) 투여시 산소 소모량을 27%로 자극하였다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 산소 소모량을 통해 확인되는 바와 같이, 지방의 분해를 촉진시키는 효과적인 비만 치료 효과를 나타낸다.
Claims (29)
- 비만 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 동물의 비만 치료를 위한 약학 조성물:화학식 1상기 식에서,R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알카노일, 아릴, 하이드록시-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴하이드록시메틸이거나;R3은의 라디칼[여기서,R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고;R9는 하이드록시 또는 아실옥시이고;R10은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는R9와 R10이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐기를 형성한다]이고;R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;R5와 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R5와 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 카보닐기를 형성하고;X는 O, S 또는 -NR7이고,R7은 수소 또는 저급 알킬이고;W는 O 또는 S이고;Z는 카복실, 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
- 제 1 항에 있어서,R이 4위치에 위치하고; R1및 R2가 3 및 5 위치에 위치하고; R3및 R4가 3' 및 5' 위치에 위치하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,X가 O 또는 -NR7이고; W가 O이고; R4가 수소이고 Z가 카복실, 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르로 유도된 카복실인 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 2의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 약학 조성물:화학식 2상기 식에서,R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C3) 알킬이고;R3은 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일 또는 카보사이클릭 아릴 하이드록시메틸이고;R7은 수소 또는 저급 알킬이고;Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 3의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.화학식 3상기 식에서,R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 틀리플루오로메틸 또는 (C1-C3) 알킬이고;R3은 저급 알킬, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴메틸 또는 카보사이클릭 아릴 하이드록시메틸이고;R7은 수소 또는 저급 알킬이고,Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
- 제 5 항에 있어서,R이 하이드록시, 아실옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드록시피라닐옥시인 화학식 3의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R1및 R2가 동일하게 할로겐 또는 (C1-C3) 알킬이고; R3이 (C1-C3) 알킬 또는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴메틸이고; R7이 수소 또는 (C1-C2) 알킬이고 Z가 카복실, 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실인 화학식 3의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,Z가 카복실, 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르로 유도된 카복실인 화학식 3의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,R이 하이드록시이고; R1및 R2가 동일하게 클로로 또는 메틸이고; R3이 이소프로필, 벤질, 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질이고; R7이 수소이고; Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화학식 3의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서,N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서,N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고; R1및 R2가 독립적으로 할로겐 또는 (C1-C3) 알킬이고; R3이 카복사이클릭 아로일 또는 카보사이클릭 아릴 하이드록시메틸이고; R7이 수소 또는 (C1-C2)알킬이고; Z가 카복시 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실인 화학식 3의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서,R이 하이드록시이고; R1및 R2가 동일하게 클로로 또는 메틸이고; R3이 이소프로필, 벤질 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질이고; R7이 수소이고; Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화학식 3의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 및 에난티오머
- 제 13 항에 있어서,에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트, 또는 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 13 항에 있어서,N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 비만 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 식욕감퇴제를 포함하는 동물의 비만 치료를 위한 약학 조성물:화학식 1상기 식에서,R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴하이드록시메틸이거나;R3은의 라디칼[여기서,R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고;R9는 하이드록시 또는 아실옥시이고;R10은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는R9와 R10이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐기를 형성한다]이고;R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;R5와 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R5와 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 카보닐기를 형성하고;X는 O, S 또는 -NR7이고,R7은 수소 또는 저급 알킬이고;W는 O 또는 S이고;Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
- 제 16 항에 있어서,N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머를 포함하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,식욕감퇴제가 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 뉴로펩타이드 Y(NPY) 길항제, 콜레시스토키닌 A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경계 유사체, 세로토닌계 시약, 도파민 작용제, 멜라노사이트-자극성 호르몬 수용체 작용제 또는 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 갈라닌 길항제 및 오렉신 수용체 길항제로 구성된 그룹중에서 선택된 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,식욕감퇴제가 CCK-A 작용제인 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,식욕감퇴제가 렉틴 또는 렉틴 유사체인 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,식욕감퇴제가 갈라닌 길항제인 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,식욕감퇴제가 펜터민인 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,모노아민 재흡수 억제제가 시부트라민인 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서세로토닌계 시약이 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민인 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,도파민 작용제가 브로모크립틴인 약학 조성물.
- 제 1 단위 투여 형태에 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 라세미 화합물 또는 에난티오머 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 제 2 단위 투여 형태의 일정량의 식욕감퇴제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 용기를 포함하는 키트:화학식 1상기 식에서,R은 하이드록시, 에스테르화 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고;R1및 R2는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴하이드록시메틸이거나;R3은의 라디칼[여기서,R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고;R9는 하이드록시 또는 아실옥시이고;R10은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는R9와 R10이 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐기를 형성한다]이고;R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고;R5와 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R5와 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 카보닐기를 형성하고;X는 O, S 또는 - NR7이고,R7은 수소 또는 저급 알킬이고;W는 O 또는 S이고;Z는 카복실 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아미드로 유도된 카복실이다.
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