JP2019535820A - 選択性ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
Ra、Rb、Rcは、H、ハロゲン、−CF2H、−CF3、−CN、C1−C3のアルキル基、−L−置換若しくは無置換のC5−C12ヘテロアリール基、−L−置換若しくは無置換のC5−C12アリール基から独立して選択され、その中、Lは、結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、NH、C(O)、CH2、−NHC(O)O、−NHC(O)又は−C(O)NHであり、
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Y1、Y2、Y3、Y4は、C(Rf)、Nから独立して選択され、かつ、少なくとも一つがNであり、Rfは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから選択される。
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Y1、Y2、Y3、Y4は、C(Rf)、Nから独立して選択され、かつ、少なくとも一つがNであり、Rfは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから選択される。
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Y1、Y2は、C(Rf)、Nから独立して選択され、Rfは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから選択される。
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択され、Rhは、ベンゼン環上の任意の位置における置換基を示す。
nは、0、1、2から選択され、
Reは、H、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基から選択され、その中、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C3のアルキル基で置換されてもよく、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される。
nは、0、1、2から選択され、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される。
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される。
Riは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択され、H又はFが好ましい。
nは0、1、2から選択され、
Reは、H、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基から選択され、その中、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C3のアルキル基で置換されてもよく、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される。
nは、0、1、2から選択され、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される。
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15a、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(4−フルオロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(3−フルオロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2−フルオロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15d、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(4− クロロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15e、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(3,4−ジフルオロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15f、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,6−ジフルオロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15g、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,3−ジフルオロフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15h、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(4 −メチルフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15i、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(4−メトキシフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 15j、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(4−トリフルオロメチルフェノキシピリジン)−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン15k、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 16a、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(5−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 16b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−メチル−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 16c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−メチル−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 16d、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17a、
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−(2ーフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−(3ーフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17d、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17e、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17f、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17g、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17h、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 17i、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フェノキシピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 18、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(5−フェノキシピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−プロペン−1−オン 19、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−ペンテン−1−オン 20a、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミン)2−ブテン−1−オン 20b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ハイドロキシペンテン−1−オン 20c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ブチン−1−オン 21a、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミン)2−ブチン−1−オン 21b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ハイドロキシペンチン−1−オン 21c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−yl)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)2−ブチン−1−オン 22、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル) ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 23a、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2ーフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 23b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,6−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 23c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,3−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 23d、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 24a、
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 24b、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(2−フルオロ−6−(2ーフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 24c、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,6−ジフルオロフェノキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル) ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 24d、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−プロペン−1−オン 24e、
(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−ブチン−1−オン 25a、
(S)−1−(3−(4−アミノ−3−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロール−1−イル)2−ブチン−1−オン 25b。
本発明に係る用語「アリール基」は、炭素原子数5〜12の炭素単環もしくは縮合多環グループを指し、これらの縮合多環グループは完全に共役するπ電子系を有する。芳香族環の例として、ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。芳香族環は、無置換の又は置換された芳香環のいずれでもよい。芳香族環の置換基は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい)、ニトロ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基などが好ましい)、C1−C6アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基などが好ましい)、C1〜C6ハロアルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基などが好ましい)、C1〜C6ハロアルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基などが好ましい)、C3〜C6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが好ましい)、C3〜C6ハロシクロアルキル基(シクロプロピル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが好ましい)から選択され、芳香族環の置換は、単置換(例えばオルト位、メタ位、パラ位での置換)でもよいし、二置換若しくは三置換などでもよい。
本発明の発明者は、実験によって、本発明に係る化合物が優れたキナーゼ選択性を有することを証明した。
ステップ1:3a〜3kの対応する化合物を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
中間体8a(R1=H):試薬は化合物3a(30mmol)、n−ブチルリチウム(33.3mmol)、ホウ酸トリイソプロピル(39.4mmol)、化合物1a(17.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.78mmol)及び2Naq.K2CO3(26mL)であり、生成物は白色の固体であり、収率は60%(2つのステップ)であった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.04(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,2H),7.29−7.22(m,1H),7.19(d,J=7.7Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),5.75(brs,2H),4.91−4.82(m,1H),4.25(brs,1H),4.12(dd,J=14.2,7.0Hz,1H),3.43(brs,1H),2.87(dd,J=13.0,10.0Hz,1H),2.33−2.10(m,2H),1.90(brs,1H),1.76−1.66(m,1H),1.44(s,9H)。LC−ESI−MS:488[M+H]。
ステップ1:4a〜4dの対応する化合物を乾燥した15mLのテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせる。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
中間体9a(R2=4−フルオロ):試薬は、化合物4a(3mmol)、n−ブチルリチウム(3.33mmol)、ホウ酸トリイソプロピル(3.94mmol)、化合物1a(1.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.078mmol)及び2Naq.K2CO3(2.6mL)であり、生成物は白色の固体であり、収率33%(2つのステップ)であった。LC−ESI−MS:506[M+H]。
ステップ1:化合物5a〜5hの対応する化合物を乾燥した15mLテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却させた後、n−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
ステップ1:化合物5a(3mmol)を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウム(3.33mmol)を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル(3.94mmol)を加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
ステップ1:化合物6(3mmol)を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウム(1.3mL、3.3mmol、2.5M in THF)を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル(0.74g、3.94mmol)を加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルによる再結晶で白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
ステップ1:化合物7(3mmol)を乾燥した15mLのテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウム(1.3mL、3.3mmol、2.5M in THF)を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル(0.74g、3.94mmol)を加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
ステップ1:化合物3a、化合物3d、化合物3g又は化合物3h(3mmol)を乾燥した15mLのテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウム(1.3mL、3.3mmol、2.5M in THF)を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル(0.74g、3.94mmol)を加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
中間体13a(R1=H):試薬は化合物3a(3mmol)、n−ブチルリチウム(3.33mmol)、ホウ酸トリイソプロピル(3.94mmol)、化合物2a(3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15mmol)及び2Naq.K2CO3(4.5mL)であり、生成物は白色の固体であり、収率は40%(2つのステップ)であった。LC−ESI−MS:474[M+H]。
ステップ1:化合物3a(3mmol)を乾燥した15mLのテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウム(1.3mL、3.3mmol、2.5M in THF)を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル(0.74g、3.94mmol)を加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
ステップ1:化合物5a、化合物5b、化合物5g又は化合物5hを乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウムを徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
中間体14a(R1=H):試薬は化合物5a(3mmol)、n−ブチルリチウム(3.33mmol)、ホウ酸トリイソプロピル(3.94mmol)、化合物2a(3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15mmol)及び2Naq.K2CO3(4.5mL)であり、生成物は白色の固体であり、収率は24%(2つのステップ)であった。LC−ESI−MS:492[M+H]。
ステップ1:化合物5a(3mmol)を乾燥したテトラヒドロフランに溶かし、Arガス雰囲気において−78℃まで冷却した後、n−ブチルリチウム(3.33mmol)を徐々に滴下し、反応系を該温度下で撹拌しながら1h継続して反応させた後、ホウ酸トリイソプロピル(3.94mmol)を加えて、−78℃で1h反応させた。その後、反応系の温度を室温になるまでゆっくり上昇させてから、塩化アンモニウム水溶液によって反応をストップさせた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせたうえ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮を行った。酢酸エチルと石油エーテルで再結晶させて白色の固体ホウ酸生成物を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物8a〜8k(1.3mmol)の対応する化合物を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶し、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
目的化合物15a(R1=H):試薬は化合物8a(1.3mmol)、アクリル酸(1.3mmol)、DCC(1.3mmol)及びDMAP(0.065mmol)であり、白色の固体を得て、収率は60%(2つのステップ)であった。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.36(d,J=11.2Hz,1H),8.03(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,2H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.21−7.15(m,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.68−6.48(m,1H),6.28(t,J=15.9Hz,1H),5.90−5.70(brs,2H),5.68(dd,J=36.6,10.3Hz,1H),4.93−4.82(m,1.5H),4.56(d,J=12.7Hz,0.5H),4.18(d,J=12.4Hz,0.5H),4.03(d,J=13.4Hz,0.5H),3.75(t,J=11.6Hz,0.5H),3.38(t,J=11.3Hz,0.5H),3.20(t,J=12.2Hz,0.5H),2.93(t,J=11.6Hz,0.5H),2.45−2.28(m,1H),2.27−2.22(m,1H),2.04−1.96(m,1H),1.78−1.66(m,1H)。LC−ESI−MS:442[M+H]。
1)化合物9a〜9d(1.3mmol)の対応する化合物を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶し、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
目的化合物16a(R2=4−フルオロ):試薬は化合物9a(1.3mmol)、アクリル酸(1.3mmol)、DCC(1.3mmol)及びDMAP(0.065mmol)であり、白色の固体を得て、収率は39%(2つのステップ)であった。LC−ESI−MS:460[M+H]。
1)化合物10b(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物11(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物12(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物8a(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
目的化合物20a(R3=CH2CH-3):試薬は化合物8a(1.3mmol)、(E)−ペンタ−2−エン酸 (1.3mmol)、DCC(1.3mmol)及びDMAP(0.065mmol)であり、白色の固体を得て、収率は53%(2つのステップ)であった。LC−ESI−MS:470[M+H]。
1)化合物8a(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物10a(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物13a〜13d(1.3mmol)の対応する化合物を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
目的化合物23a(R1=H):試薬は化合物13a(1.3mmol)、アクリル酸(1.3mmol)、DCC(1.3mmol)及びDMAP(0.065mmol)であり、生成物は白色の固体であり、収率は49%(2つのステップ)であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.38(d,J=1.8Hz,1H),8.02(td,J=8.4,2.4Hz,1H),7.44(t,J=7.9Hz,2H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),7.08(dd,J=8.5,4.6Hz,1H),6.55−6.34(m,2H),5.74−5.53(m,4H),4.17−3.95(m,3H),3.83−3.72(m,1H),2.72−2.61(m,1H),2.60−2.39(m,1H).LC−ESI−MS:428[M+H]。
1)化合物14a、14c〜14e(1.3mmol)の対応する化合物を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物14b(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物13a(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
1)化合物13e(1.3mmol)を15mLの1,4−ジオキサンに溶かし、氷浴の条件下で、5mLの2NHClを滴下して、室温下で一晩撹拌した。減圧して溶媒を回収することによって得られた粗生成物を、メチルアルコールで再結晶させ、類白色の固体を得て、それを次のステップに直接用いた。
本発明の化合物におけるインビトロBtkキナーゼ阻害活性の測定方法:
薬物をDMSOに溶かして10mM(mmol/L)のストック液にし、かつ50×の測定濃度の薬液に希釈して使用に備える。測定濃度は3倍の勾配で希釈され、即ち、それぞれ25nM(nmol/L)、8.33nM、2.78nM、0.93nM、0.31nM及び0.10nMである。96ウェルプレートに10μLの50×薬物予備液を入れ、さらに90μLの1×キナーゼ緩衝液を入れてから、振とう機において、10分間振とうする。96ウェルプレートの各ウェルから5μLの反応液を取り出し、384ウェルプレートに移す。384ウェルプレートにおいて、2つの反復ウェルが設けられている。
2.5×キナーゼ緩衝液の調製:キナーゼを1×キナーゼ基礎緩衝液に入れる。
2.5×短鎖ペプチド溶液の調製:FAMで標記した短鎖ペプチドとATPを1×キナーゼ基礎緩衝液に入れる。
細胞株:ヒト肺癌細胞(A549)、ヒトマントル細胞リンパ腫(MINO)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(OCI−LY10)、ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(TMD−8)。
培地:A549:RPMI1640+ウシ胎仔血清
MINO:RPMI1640+ウシ胎仔血清
OCI−LY10:IMDM+ウシ胎仔血清
TMD−8:MEM+ウシ胎仔血清
1.細胞培養
本実験に用いる細胞は、HergCdnaがトランスフェクトされ、かつHergチャネルを安定的に発現するCHO細胞系(デンマークのSophionBioscience社により提供されたもの)である。細胞培養は、以下の成分を含む培地において行う(いずれもInvitrogenからのもの):Ham’sF12培地、10%(v/v)の不活性化したウシ胎仔血清、100μg/mlのハイグロマイシンB、及び100μg/mlのGeneticin。2.1.2CHO Herg細胞を、上記培地の入っている培養皿において成長させ、かつ37oC、5%CO2を含むインキュベーターで培養する。電気生理学実験を行う24〜48時間前に、CHO Herg細胞を培養皿の中にある円形ガラス片上に移し、かつ上記と同様の培養液及び条件下で成長させる。各円形ガラス片上のCHO Herg細胞の密度は、大多数の細胞が独立で、単個であることを満たすべきである。
化合物のIC50を得るために、以下の濃度(30、10、3、1、0.3及び0.1Mm)を選んで測定を行う。実験の前に、まず、DMSOを用いて勾配希釈の方法によって10、3、1、0.3及び0.1Mmのストック液に希釈し、さらに、細胞外液によって最終のMm測定濃度に希釈する。30Mmの化合物測定溶液中のDMSO濃度が0.3%である以外は、他の各濃度の化合物溶液中のDMSOの最終濃度はいずれも0.1%である。陽性対照とするCisapride(シサプリド)の測定濃度は0.1Mmである。すべての化合物溶液に対し、いずれも5〜10分間の一般的な超音波及び振とうにより、化合物を完全に溶解させる。
本実験では、手動パッチクランプシステム(HEKAEPC−10信号増幅機及び数字転換システムであり、ドイツのHEKA Electronicsより購入したもの)を用いて全細胞電流の記録を行う。表面にCHO Herg細胞が成長している円形カラス片を倒立顕微鏡下にある電気生理学記録槽の中に配置する。記録槽内において細胞外液で持続的に灌流(約1mL/分)を行う。実験過程に、一般的な全細胞パッチクランプ電流記録技術を用いる。特に説明がない場合、実験はいずれも通常の室温(〜25℃)下で行う。細胞クランプを−80Mvの電圧下で行う。細胞クランプの電圧を+20Mvまで脱極化させることでHergカリウムチャネルを活性化させ、5秒後にさらに−50Mvまでクランプして不活性化を除去しかつテール電流を産生させる。テール電流のピーク値をHerg電流の大きさの数値として用いる。上記ステップで記録したHergカリウムチ電流が、記録槽内の持続的な細胞外液の灌流下で安定な状態に達すると、測定対象の薬物の重畳灌流を行うことができ、これを薬物のhERG電流に対する抑制作用が安定した状態に達するまで行う。一般的に、最も近い連続した3つの電流記録線を重合させて、安定した状態であるか否かの判断標準とする。安定した状態に達した後、hERG電流が薬物を加える前の大きさに回復するまで、細胞外液で灌流洗浄を行う。一つの細胞において、一つまたは複数の薬物、又は同じ薬物の複数の濃度を測定することができるが、異なる薬物の測定の間に、細胞外液で洗浄する必要がある。Cisapride(シサプリド、Sigmaより購入)を実験における陽性対照とすることで、用いた細胞の質量が正常であることを保証する。実験データを、HEKA Patchmaster,Microsoft Excel及びGraphpad Prismから提供されたソフトウェアで解析する。測定の結果は、表3に示す通りである。
要件に従って、実験中に各キナーゼを測定するための1×キナーゼ基礎緩衝液と反応停止緩衝液を準備する。
1)DMSOで50×化合物ストック液(ストック液は実施例20におけるストック液と同じである)を調製して使用に備える。
1)上記の調製した96ウェルプレートにおける混合液5μlを、384ウェルプレートに移し、各化合物に2つの反復ウェルを設ける。
1)2.5×キナーゼ溶液の調製:相応の1×キナーゼ基礎緩衝液を加える。
実験方法:
SDラットを実験動物とし、胃内投与は10mg/kgの投与量で行い、尾静脈内注射投与は2mg/kgの投与量で行う。胃内投与における尾静脈の採血時間点は、0.17、0.33、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24時間であり、尾静脈投与における採血時間点は、0.05、0.1、0.17、0.5、1、2、4、6、8、12、24時間である。全血0.3mlを採取し、遠心分離後に0.1mlの血漿を取ってLC−MSにより解析を行う。
実験方法:
5x106個のMino細胞を含む0.2mLの細胞懸濁液を、各CB17SCIDマウスの背中の右側に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約139.94mm3に達した時(接種後の第26日)から、マウスを群に分けて投与する(胃内投与で行い、1日2回ずつ、計14日間投与する)。動物の健康状態及び死亡状況を毎日観察し、週2回、ノギスで腫瘍の直径を測定して、腫瘍の成長が阻害、遅延されたか又は腫瘍が治癒されたか否かを考察する。腫瘍体積に基づく治療効果は、TGIで評価する。TGI(%)=(1−(TVControl−Dn−TVControl−D0)/(TVtreatment−Dn−TVtreatment−D0)/×100%であり、その中、TVControlは対照群の腫瘍体積であり、TVTreatmentは治療群の腫瘍体積である。TGI≧58%である場合、該薬物は有効であると判断する。腫瘍重量に基づく治療効果は、TGI%で評価する。腫瘍重量阻害率(TGI)%=(TWc−TWT)/TWc×100%であり、その中、TWcは対照群の腫瘍重量であり、TWTは治療群の腫瘍重量である。NIH指導原則に基づき、TGI≧58%である場合、該薬物は有効であると判断する。
Balb/cマウスに対し、抗コラーゲン抗体とリポ多糖を与えることによって関節炎を誘導する(Nandakumar氏ら、Am.J.Pathol.2003、163:1827−1837)。
Claims (19)
- 式I又は式I’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
Ra、Rb、Rcは、H、ハロゲン、−CF2H、−CF3、−CN、C1−C3のアルキル基、−L−置換若しくは無置換のC5−C12ヘテロアリール基、−L−置換若しくは無置換のC5−C12アリール基から独立して選択され、その中、Lは、結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、NH、C(O)、CH2、−NHC(O)O、−NHC(O)又は−C(O)NHであり、
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Y1、Y2、Y3、Y4は、C(Rf)、Nから独立して選択され、かつ、少なくとも一つは、Nであり、Rfは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式II又式II’に表される化合物、又はそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Y1、Y2、Y3、Y4は、C(Rf)、Nから独立して選択され、かつ、少なくとも一つが、Nであり、Rfは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式III又はIII’又はIII’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Y1、Y2は、C(Rf)、Nから独立して選択され、Rfは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式IV又は式IV’又は式IV’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは、0、1、2から選択され、
Rdは、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式V又は式V’又は式V’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは、0、1、2から選択され、
Reは、H、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基から選択され、その中、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C3のアルキル基で置換されてもよく、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式VI又は式VI’又は式VI’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは、0、1、2から選択され、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式VI−a又は式VI−a’又は式VI−a’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式VI−a−1又は式VI−a−2に表される化合物であって、
Riは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式VII又は式VII’又は式VII’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは0、1、2から選択され、
Reは、H、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基から選択され、その中、CH3、C2−C6のアルキル基、C1−C6のアザアルキル基、C1−C6のオキサアルキル基は、さらに、アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C3のアルキル基で置換されてもよく、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 式VIII、式VIII’又は式III’’に表される化合物、及びそれらの鏡像異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
nは、0、1、2から選択され、
Rhは、H、ハロゲン、C1−C3のアルキル基、−CF3、−CF2Hから独立して選択される、ことを特徴とする化合物。 - 以下の各式で表されるいずれか一つの化合物及びその鏡像異性体、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物:
- 前記アザアルキル基は、C1−C6のアルキル基における一つ又は複数の炭素原子が窒素原子で置換されており、前記オキサアルキル基は、C1−C6のアルキル基における一つ又は複数の炭素原子が酸素原子で置換されている、請求項1、2、3、4、5、9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の一つ又は複数を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
- 少なくとも一つの有効成分を含み、前記有効成分は請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の一つ又は複数である、ことを特徴とする医薬製剤。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害することによって効果が得られる疾患、障害又は病状を治療するための薬物の製造における使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、単独で及び/又は他の薬物との組み合わせで細胞増殖性疾患を治療するための薬物の製造における使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、単独で及び/又は他の薬物との組み合わせで癌を治療するための薬物の製造における使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、単独で及び/又は他の薬物との組み合わせで自己免疫疾患を治療するための薬物の製造における使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、単独で及び/又は他の薬物との組み合わせで関節リウマチとエリテマトーデスを治療するための薬物の製造における使用。
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