TW202134232A - Hdac抑制劑固態形式 - Google Patents

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曉虎 鄧
史都華 瓊斯
大衛 史勒克
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Abstract

本發明係關於N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之各種固態形式及其製造方法。N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之此類形式適用於製備治療癌症、免疫病症及炎症之醫藥組合物及劑型。

Description

HDAC抑制劑固態形式
本發明係關於N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之各種固態形式、其製造方法及其用於製備治療癌症、免疫病症及炎症之醫藥組合物及劑型之用途。
本發明係關於用作病毒誘導劑之HDAC抑制劑化合物及該化合物之醫藥組合物，以及該化合物在醫藥組合物及藥品中之用途。
本發明係關於N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之各種固態形式及其製造方法。N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之此類形式適用於治療癌症、免疫病症及炎症。
本文提供一種組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A。
本文提供一種組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A，其特徵在於2θ值為15.9之X射線繞射圖案反射。
本文提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供一種組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B。
本文提供一種組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其特徵在於2θ值為19.9之X射線繞射圖案反射。
本文提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
相關申請之交叉引用
本申請案主張2019年12月5日申請的美國專利申請案第62/944,246號之權益，該美國專利申請案特此以全文引用之方式併入。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定及個別地將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此等實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到大量變體、變化及替代。應瞭解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案均可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且因而涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
作為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑之化合物具有提供治療有效之醫藥組合物之潛能，該等醫藥組合物將預期具有有益且改良之用於治療諸如癌症及其他增生性病症之表觀遺傳相關病狀或病症的醫藥特性。
在本文中論述N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺且在本文中將其稱作化合物1。化合物1亦稱為那替司他(nanatinostat)、VRx-3996或CHR-3996。其先前已描述於專利及專利申請案，例如美國專利7,932,246及美國專利申請案15/959,482中，該等專利申請案各自以全文引用之方式併入本文中。
Figure 02_image001
化合物1
作為HDAC之選擇性抑制劑，化合物1適用於治療HDAC已證明在表觀遺傳調節及病理學(諸如癌症、免疫病症及炎症)方面之作用的病狀。化合物1作為適用於此類疾病及病症之療法之發展中的兩個重要態樣為發現用於製備化合物1之實用方法，及發現化合物1之醫藥學上可接受之形式及包含該等形式之醫藥組合物。
如本文所用，術語「結晶」、「高度結晶」、「結晶固體形式」或「高度結晶固體形式」係指實質上不含任何非晶固態形式之固體形式。在一些實施例中，結晶固體形式為單一固態形式，例如結晶水合物形式A。一個實施例提供其中實質上不含意謂小於約10 % (w/w)、小於約9 % (w/w)、小於約8 % (w/w)、小於約7 % (w/w)、小於約6 % (w/w)、小於約5 % (w/w)、小於約4.75 % (w/w)、小於約4.5 % (w/w)、小於約4.25 % (w/w)、小於約4 % (w/w)、小於約3.75 % (w/w)、小於約3.5 % (w/w)、小於約3.25 % (w/w)、小於約3 % (w/w)、小於約2.75 % (w/w)、小於約2.5 % (w/w)、小於約2.25 % (w/w)、小於約2 % (w/w)、小於約1.75 % (w/w)、小於約1.5 % (w/w)、小於約1.25 % (w/w)、小於約1 % (w/w)、小於約0.9 % (w/w)、小於約0.8 % (w/w)、小於約0.7 % (w/w)、小於約0.6 % (w/w)、小於約0.5 % (w/w)、小於約0.4 % (w/w)、小於約0.3 % (w/w)、小於約0.25 % (w/w)、小於約0.20 % (w/w)、小於約0.15 % (w/w)、小於約0.1 % (w/w)、小於約0.08 % (w/w)、或小於約0.05 % (w/w)之組合物。一個實施例提供其中實質上不含意謂不可偵測之量的組合物。一個實施例提供其中實質上不含意謂小於約5 % (w/w)、小於約3 % (w/w)、小於約1 % (w/w)、小於約0.5 % (w/w)、或小於約0.2 % (w/w)之組合物。
如本文中所用，術語「部分結晶」或「部分結晶材料」係指兩種或更多種固態形式之混雜物。在一些實施例中，部分結晶係指非晶固體形式及至少一種結晶固體形式之混雜物。部分結晶材料不為非晶形的。
在一些實施例中，固體形式之結晶度係藉由X射線粉末繞射(XRPD)測定。在一些實施例中，固體形式之結晶度係藉由固態NMR測定。N- 羥基 2-{6-[(6- 氟 - 喹啉 -2- 基甲基 )- 胺基 ]-3- 氮雜 - 雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 嘧啶 -5- 甲醯胺之 結晶水合物形式 A
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A，其特徵在於2θ值為15.9之X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值為21.7、29.1及23.2之X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值為21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少一個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少兩個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少三個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少四個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶水合物形式A進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少五個X射線繞射圖案反射。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A展現出如圖1中所示之X射線粉末繞射圖案。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A展現出如圖2中所示之差示掃描熱量測定圖案。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A展現出如圖3中所示之熱解重量分析圖案。N- 羥基 2-{6-[(6- 氟 - 喹啉 -2- 基甲基 )- 胺基 ]-3- 氮雜 - 雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 嘧啶 -5- 甲醯胺之 結晶形式 B
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B之特徵在於2θ值為19.9之X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值為21.1、17.3、22.4及26.0之X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值為21.1、17.3、22.4、26.0、25.5及28.3之X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少一個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少兩個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少三個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少四個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少五個X射線繞射圖案反射。
本文提供結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少六個X射線繞射圖案反射。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B展現出如圖4中所示之X射線粉末繞射圖案。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B展現出如圖5中所示之差示掃描熱量測定圖案。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B展現出如圖6中所示之熱解重量分析圖案。
本文提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B實質上不含水。另一實施例提供其中實質上不含意謂小於約5 % (w/w)、小於約3 % (w/w)、小於約1 % (w/w)、小於約0.5 % (w/w)、或小於約0.2 % (w/w)之組合物。
本文提供化合物N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、溶液或水合物，其實質上不含雜質。在一些實施例中，化合物實質上不含結構上相關之雜質。一個實施例提供其中雜質之量小於1% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.5% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.4% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.3% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.25% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.20% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.15% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.10% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.08% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量小於0.05% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過於1% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.5% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.4% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.3% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.25% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.20% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.15% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.10% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.08% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不超過0.05% (w/w)之組合物。一個實施例提供其中雜質之量不可偵測之組合物。
一個實施例提供其中實質上不含意謂小於約10 % (w/w)、小於約9 % (w/w)、小於約8 % (w/w)、小於約7 % (w/w)、小於約6 % (w/w)、小於約5 % (w/w)、小於約4.75 % (w/w)、小於約4.5 % (w/w)、小於約4.25 % (w/w)、小於約4 % (w/w)、小於約3.75 % (w/w)、小於約3.5 % (w/w)、小於約3.25 % (w/w)、小於約3 % (w/w)、小於約2.75 % (w/w)、小於約2.5 % (w/w)、小於約2.25 % (w/w)、小於約2 % (w/w)、小於約1.75 % (w/w)、小於約1.5 % (w/w)、小於約1.25 % (w/w)、小於約1 % (w/w)、小於約0.9 % (w/w)、小於約0.8 % (w/w)、小於約0.7 % (w/w)、小於約0.6 % (w/w)、小於約0.5 % (w/w)、小於約0.4 % (w/w)、小於約0.3 % (w/w)、小於約0.25 % (w/w)、小於約0.20 % (w/w)、小於約0.15 % (w/w)、小於約0.1 % (w/w)、小於約0.08 % (w/w)、或小於約0.05 % (w/w)之組合物。一個實施例提供其中實質上不含意謂不可偵測之量的組合物。一個實施例提供其中實質上不含意謂小於約5 % (w/w)、小於約3 % (w/w)、小於約1 % (w/w)、小於約0.5 % (w/w)、或小於約0.2 % (w/w)之組合物。醫藥組合物
本文提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在各種實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值為15.9之X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值為15.9、21.7、29.1及23.2之X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值為15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少一個X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少兩個X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少三個X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少四個X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少五個X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含展現出如圖1中所示之X射線粉末繞射圖案之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本文提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在各種實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含特徵在於2θ值為19.9之X射線繞射圖案反射之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一個實施例提供其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值為21.1、17.3、22.4及26.0之X射線繞射圖案反射之醫藥組合物。
一個實施例提供其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值為21.1、17.3、22.4、26.0、25.5及28.3之X射線繞射圖案反射之醫藥組合物。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少一個X射線繞射圖案反射。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少兩個X射線繞射圖案反射。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少三個X射線繞射圖案反射。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少四個X射線繞射圖案反射。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少五個X射線繞射圖案反射。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少六個X射線繞射圖案反射。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含展現出如圖4中所示之X射線粉末繞射圖案之N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
本文所提供之醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及病狀而變化，且可使用已知測試方案憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來確定。此外，應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投藥之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體劑量方案。
一般可滴定治療劑量以使安全及功效最佳化。通常，來自活體外測試之劑量-效果關係可最初對用於患者投與之恰當劑量提供有用指導。在動物模型中之研究一般亦可用於根據本發明作出關於治療之有效劑量之指導。就治療方案而言，應瞭解，待投與之劑量將視若干因素而定，包括所投與之特定藥劑、所投與之途徑、特定患者之病狀等。此等參數之測定完全在此項技術之技能範圍內。此等考慮因素以及有效調配及投與程序在此項技術中已熟知且描述於標準教科書中。
本文所提供之醫藥組合物經調配成用於經口投與之各種劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Loyd V., Jr, Allen編，Pharmaceutical Press.: New York, NY, 2002; 第22卷)。
如本文所用，經口投與亦包括頰內、經舌及舌下投與。適合的口服劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、丸劑、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、藥用口嚼錠、顆粒、散裝粉末及發泡或非發泡粉末或顆粒。除活性成分以外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括但不限於黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑及調味劑。在一些實施例中，口服劑型為錠劑、膠囊或丸劑。
在另外的實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以壓縮錠劑、研製錠劑、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠或膜衣錠劑形式提供。腸溶包衣錠劑為壓縮錠劑，其包覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質，由此保護活性成分不受胃之酸性環境影響。
錠劑劑型可由單獨的呈粉末、結晶或顆粒形式之活性成分或其與一或多種本文中所描述之載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)之組合製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠劑及口含錠。
本文所提供之醫藥組合物可以軟膠囊或硬膠囊形式提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或褐藻酸鈣製備。硬明膠膠囊，亦稱為乾式填充膠囊，由兩部分組成，一部分在另一部分上滑動，由此完全包裹活性成分。軟彈性膠囊為軟的球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。本文中提供之液體、半固體及固體劑型可囊封在膠囊中。合適之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或甘油三酯中之溶液及懸浮液。
術語「治療有效量」或「有效量」係足以實現有益或所需臨床結果之量。有效量可以一或多次投藥投與。有效量通常足以減輕、改善、穩定、逆轉、減慢或延遲疾病病況之進展。
下文提供之實例及製法進一步說明且例示本發明之多晶型物及製備此類多晶型物之方法。應瞭解，本發明之範圍不以任何方式受以下實例及製法之範疇限制。實例
藉由以下實例進一步說明本發明，所述實例不應以任何方式解釋為限制性的。下文更詳細地論述產生所示資料之實驗程序。已以說明性方式描述本發明，且應理解，所使用之術語既定具有描述之性質而非限制。I. 一般 實驗細節 - 儀器及方法細節 X 射線粉末繞射 (XRPD)
X射線粉末繞射(XRPD)分析係使用配備有LynxEye偵測器之Bruker D2 Phaser粉末繞射儀來進行。試樣經過最少的準備，但必要時，在獲取之前將其用研杵及研缽輕輕地碾磨。樣品位於5 mm口袋(大約5至10 mg)內之矽樣本保持器之中心處。
在資料收集期間連續旋轉樣本且使用在4°至40°2θ之範圍之間的0.02° 2θ (2θ)之步長對其進行掃描。使用3分鐘或20分鐘獲取方法獲取資料。使用Bruker Diffrac.套件處理資料。核磁共振 (NMR)
使用Bruker 400MHz光譜儀獲取1 H NMR光譜且使用Topspin處理資料。對於1 H NMR w/w分析在典型濃度為10至20 mg/mL及高達50 mg/mL之DMSO-D6中製備樣本且按2.50 ppm之對應的非氘化溶劑殘餘物來進行校準。
1 H NMR w/w分析：根據1 H NMR光譜法之化合物1之分析(w/w)係藉由項目化學測試工程師來量測。
內標順丁烯二酸(大約20 mg，F.W.116.07)及化合物1 (大約20 mg)溶解於DMSO-D6 (2.0 mL)中且使用擴展鬆弛方法獲取1 H NMR光譜。
使用處於δ=6.3 ppm (s，2H)之歸因於內標物(順丁烯二酸)之單峰及處於δ=8.6 ppm (d，2H)之歸因於化合物1之雙重峰來量測分析。差示掃描熱量測定法 (DSC)
使用Mettler Toledo DSC 821儀器進行利用STAReTM 軟體操作之熱分析。在40µL開口鋁盤中在氮氣下進行分析，且樣本大小在1至10 mg範圍內。典型分析方法在10℃/分鐘下為20至250。熱解重量分析 (TGA)
在氮氣吹掃(200 ml/min)下，在Perkin Elmer TG/DTA上之開口陶瓷盤中以100C/min之掃描速率分析樣本。
所有DTA結果係經吸熱上升(Endo Up)定則證實。紅外光譜法
使用PerkinElmer Spectrum One FT-IR光譜儀獲取FT-IR光譜。在4000至600cm-1 之頻率範圍內，使用通用ATR附件直接分析樣本。使用光譜CFD相對於4.0 PerkinElmer儀器LLC來處理光譜。光學顯微法
用於數位捕捉之儀器為具有數位攝影機附件之Olympus BX41顯微鏡。放大率為×100及×400。在平面偏光及交叉偏光下觀測樣本。熱顯微法
用於數位捕捉之儀器為具有數位攝影機及高溫載台附件之Olympus BX41顯微鏡。放大率為×100及×400。在平面偏光及交叉偏光下觀測樣本。LC-MS
使用與以下介接之微量平台LCZ來收集常規液相層析-質譜法(LC-MS)資料：CTC分析液體樣本更換系統，Waters 2487雙重λ吸光度偵測器及Agilent系列1100二元泵。
儀器使用基於ZMD四極質量分析器之偵測器且經由光電倍增器系統偵測質量分離離子。將ZMD四極儀器校準高達2000Da。動態氣相吸附 (DVS)
將約10 mg樣本轉移至DVS中且記錄在25℃下相對於大氣濕度之重量變化。
其具有以下參數：  -  平衡：dm/dt: 0.002 %/min. (其中min：10 min且max:180 min)。 -  乾燥：0%RH，持續120 min -  RH (%)量測步驟：5% -  RH (%)量測步驟範圍：0 - 90 - 0% 用於吸濕性評估之準則列於下文中： 用於吸濕性評估之準則
吸濕性分類 水吸附規則 *
易潮解 吸收足夠水以形成液體
極吸濕 ΔW% ≥ 15%
吸濕 15% ＞ ΔW% ≥ 2%
略吸濕 2% ＞ ΔW% ≥ 0.2%
非吸濕 ΔW% ＜ 0.2%
*在25±1℃及80±2% RH下(歐洲藥典6.0)II. 固態形式之製備及表徵 實例 1 ：結晶篩檢
將化合物1之二十一個50 mg部分裝入至單獨的閃爍瓶。向各小瓶中添加適當溶劑且加熱懸浮液直至完全溶解為止。懸浮攪拌且自加熱移除溶液，使其緩慢冷卻且使其不受干擾。藉由過濾分離結晶之任何固體，在氮氣流下脫水且經大約20 h在40℃下在減壓下乾燥(參考表1)。表 1
溶劑組分A (20 vol, 1000 µl) 溶劑組分 B 溶劑組分 B (µl) 觀測結果 t=24h 理論產率 % ，未校正 輸入形式 (XRPD) 輸出形式 (XRPD)
丙酮 水 1000 固體 86% A A
乙腈 水 1020 固體 73% A A
苯甲醚 六氟丙-2-醇 260 溶液 −−− A N/A
丁醇 水 1000 固體 90% A A+B
第三丁基甲醚 六氟丙-2-醇 1250 溶液 −−− A N/A
氯苯 六氟丙-2-醇 120 溶液 −−− A N/A
異丙苯 六氟丙-2-醇 220 溶液 −−− A N/A
1,4-二㗁烷 水 190 固體 89% A A+B
乙醇 水 1000 固體 94% A A
乙酸乙酯 六氟丙-2-醇 1750 溶液 −−− A N/A
乙酸異丙酯 六氟丙-2-醇 1650 溶液 −−− A N/A
甲醇 水 1000 固體 98% A D
乙酸甲酯 水 1000 固體 93% A A
甲基乙基酮 水 1000 固體 89% A A
硝基甲烷 六氟丙-2-醇 1000 溶液 −−− A N/A
2-丙醇 水 1000 固體 94% A A
丙腈 水 1000 固體 79% A A
四氫呋喃 水 210 固體 74% A A+B
甲苯 六氟丙-2-醇 170 溶液 −−− A N/A
2,2,2-三氟乙醇 水 10 溶液 −−− A N/A
三氟甲苯 六氟丙-2-醇 180 溶液 −−− A N/A
結論：結晶固體在水存在下才會產生。未觀測到單一形式B及單一形式C。一種新水合物形式命名為形式D(半水合物)係從甲醇/水所結晶而成。此與來自懸浮液平衡之結果不同，該懸浮液平衡在相同溶劑條件(見下文)下得到形式C (單水合物)。
圖1A提供形式A之XRPD圖案。圖1B提供形式A之XRPD圖案反射之值的表。圖4A提供形式B之XRPD圖案。圖4B提供形式B之XRPD圖案反射之值的表。
表2展示結晶在高水活性條件下進行之一般趨勢往往會促進形成水合物形式，而在低水活性下(亦即在無水條件下)之溶劑處理促進形式A緩慢轉化成形式B (無水)。表2展示來自結晶篩檢及無水懸浮液平衡研究之輸出形式。表 2
水性結晶系統 來自結晶之輸出(XRPD) 來自無水成熟之輸出(XRPD) 溶劑與無水懸浮液平衡
丙酮/水(1/1 v/v, 40vol) A A + B 丙酮
乙腈/水(50/51 v/v, 40.4vol) A B 乙腈
丁醇/水(1/1 v/v, 40vol) A+B A + B 丁醇
1,4-二㗁烷/水(100/19 v/v, 23.8vol) A+B A + B 1,4-二㗁烷
乙醇/水(1/1 v/v, 40vol) A B 乙醇
甲醇/水(1/1 v/v, 40vol) D C 甲醇
乙酸甲酯/水(1/1 v/v, 40vol) A A + B 乙酸甲酯
甲基乙基酮/水(1/1 v/v, 40vol) A A 甲基乙基酮
2-丙醇/水(1/1 v/v, 40vol) A A + B 2-丙醇
丙腈/水(1/1 v/v, 40vol) A A + B 丙腈
四氫呋喃/水(100/21 v/v, 24.2vol) A+B A + B 四氫呋喃
實例 2 ： 水性懸浮液平衡 (20 ℃ )
目標：在環境溫度下在水性條件(5% v/v)下檢查化合物1之懸浮液平衡之效果且判定產物之實體形式。
程序：將化合物1 (大約50 mg，1.0 wt.)及適當溶劑(950 µl，19 vol)及純淨水(50 µl，1.0 vol)裝入至單獨的容器中且在20℃下攪拌7至10天。此後，冷卻產物，藉由過濾分離，用回收之成熟溶劑洗滌，在20℃下在減壓下乾燥且藉由XRPD分析替代性結晶形式之跡象。
結果：表3提供使用形式A作為輸入之水性懸浮液平衡篩檢之結果。表 3
溶劑 觀測結果( 在20 ℃ 下t= 7 天) 理論產率 % ，未校正 輸入形式 (XRPD) 輸出形式 (XRPD) NMR 資料
丙酮 懸浮液 96% A A 乙醇0.75%；丙酮0.12%
乙腈 懸浮液 93% A A 乙醇0.78%；乙腈0.08%
苯甲醚 懸浮液 89% A A 乙醇0.80%；苯甲醚1.04%
丁醇 懸浮液 91% A A 乙醇0.70%；未偵測到丁醇
第三丁基甲醚 膠 53% A A 乙醇0.44%；未偵測到第三丁基甲醚
氯苯 懸浮液 78% A A 乙醇0.64%；未偵測到氯苯
異丙苯 懸浮液 84% A A 乙醇0.45%；未偵測到異丙苯
二氯甲烷 懸浮液 98% A A 乙醇0.85%；二氯甲烷0.45%
1,4-二㗁烷 懸浮液 90% A A 乙醇0.71%；未偵測到1,4-二㗁烷
DMSO Feint懸浮液 3% −−− −−− 乙醇0.72%； DMSO非氘化信號經遮蔽
乙醇 懸浮液 92% A A 乙醇0.96%
乙酸乙酯 懸浮液 93% A A 乙醇0.54%；未偵測到乙酸乙酯
乙醚 膠 70% A A 乙醇0.50%；未偵測到乙醚
庚烷 膠 72% A A 乙醇0.61%；庚烷信號經遮蔽
六氟丙-2-醇 溶液 −−− −−− −−− N/A
乙酸異丙酯 懸浮液 90% A A 乙醇0.64%；未偵測到乙酸異丙酯
甲醇 懸浮液 92% A A 乙醇0.493%；甲醇0.04%；觀測到副產物
乙酸甲酯 懸浮液 93% A A 乙醇0.55%；乙酸甲酯0.06%
甲基乙基酮 懸浮液 91% A A 乙醇0.71%；甲基乙基酮0.01%
硝基甲烷 懸浮液 93% A A 乙醇0.78%；硝基甲烷0.07%
2-丙醇 懸浮液 91% A A 乙醇0.54%；未偵測到甲醇
丙腈 懸浮液 93% A A 乙醇0.62%；未偵測到丙腈
四氫呋喃 懸浮液 93% A A 乙醇0.60%； THF信號經遮蔽
甲苯 膠 89% A A 乙醇0.66%；甲苯信號經遮蔽
2,2,2-三氟乙醇 懸浮液 85% A A 乙醇0.66%；未偵測到2,2,2-三氟乙醇
三氟甲苯 膠 80% A A 乙醇0.77%；三氟甲苯信號經遮蔽
水 懸浮液 90% A A 乙醇0.60%；水信號經遮蔽
結論：進行該組實驗以判定產物(形式A)是否由內源性起始物質(亦即不變)或在成熟處理期間由結晶產生之外源性形式A產生。得到以下觀測結果： 1. 在20℃下之無水條件下，發生相變(例如在甲醇中形式A變成形式C)且此效應在40℃之高溫下加劇  2. 在水性條件下，此類變化不明顯，意指在高水活性之條件下，形式A將保持為形式A，除非在較高溫度下特定脫水  3. 在某些情況下，膠合為顯而易見的。來自固相/液相分離之產物仍與形式A一致  4. 有明顯證據表明，形式A及化合物1溶液處於動態平衡，且在新形式A接種且結晶時，可靠的LC形式A發生溶解，最終導致原始起始物質相轉換為相同不可區分的產物相  5. 輸入物質形式A含有乙醇0.2% w/w，藉由1 H NMR評估在高水活性下之溶劑處理對乙醇含量之影響且該影響不控制乙醇含量實例 3 ： 形式 A 之熱研究
目標：檢查在形式A之DSC分析期間所觀測到之兩個事件。
程序：第一實驗 - 以+10℃/min之速率將含有5.1% w/w水及0.2% w/w乙醇之化合物1形式A (大約16 mg)的樣本自20℃加熱至160℃以包括第一吸熱事件且排除第二事件(參考圖2)。表現廢坩堝之內容物，藉由XRPD分析殘餘物且繞射圖案與形式B一致(參考圖9)。第二實驗 - 以+10℃/min之速率將化合物1形式A(大約5 mg)之樣本自20℃加熱至230℃以包括第二事件，冷卻，藉由1 H NMR分析且與大規模降解一致。
在平衡濕度下經由習知乾燥器分析檢查較高濕度(在18℃至23℃下之75%至80% RH)對來自先前實驗之熱脫水形式A殘餘物之影響。以+10℃ /min之速率將化合物1形式A (大約16 mg)自20℃加熱至160℃以包括第一吸熱事件且排除第二事件(參見圖2)。在18℃至23℃下使廢坩堝之內容物暴露於75%至80% RH (相對濕度) 72 h。記錄相應的重量變化且監測濕度封閉區之內部條件。吸收劑之重量增加(參考表4)，但此不會伴隨著繞射圖案之顯著改變或藉由DSC進行之脫水事件。表 4
   輸入             輸出
參考 (輸入) 形式名稱 (XRPD) RH 75-80% ，在 18 ℃ 至 23 ℃ 下 0h RH 75-80% ，在 18 ℃ 至 23 ℃ 下 1h RH 75-80% ，在 18 ℃ 至 23 ℃ 下 24h RH 75-80% ，在 18 ℃ 至 23 ℃ 下 72h 形式名稱 (XRPD)
加熱至 160 ℃ 後之形式 A Δwt.% 等結構形式B 0.0% w/w 14.6% w/w 13.2% w/w 14.6% w/w 等結構形式B
得到以下觀測結果： 1. 藉由加熱至高於160℃來使形式A (水合物)脫水。所得脫水物與形式B一致。  2. 形式A之脫水並未經由單一組分相進行以產生與通道及非化學計量水合物相同的同型脫水物，替代地，形式A之脫水經由雙組分相進行以產生與形式B等結構的非可逆形式A脫水物。  3. 此意指為了使形式A釋放其結晶水，晶體在製程中必須首先重組且釋放水。  4. 形式A脫水物(與形式B等結構)暴露於恆定的較高相對濕度且不會恢復成形式A；觀測到吸收劑之重量增加且此歸因於單層濕潤或類似可逆的水分吸附製程，DSC分析中沒有跡象表明對強烈結合水之吸收。 5. 因此，形式A脫水成形式B且形式B不會在高水活性下恢復成形式A，且形式A很可能為化學計量水合物，其可藉由重組其晶體結構而僅脫水。  6. 在加熱至200℃後觀測到之大型放熱事件與降解一致，且藉由1 H NMR證實。  7. 脫水與根據TG分析之4.6% w/w之重量損失轉變一致，與單水合物一致。實例 4 ： 在 20 ℃ 及 40 ℃ 下形式 A 之懸浮液平衡
目標：在20℃及40℃下在無水條件下檢查化合物1之懸浮液平衡效應且判定產物之實體形式。比較平行平衡篩檢之此等結果且判定轉變是否可在此溫度範圍內操作。
程序：將化合物1 (大約50 mg，1.0 wt)及適當溶劑(1000 µl，20 vol)裝入至單獨容器中，且在20℃及40℃下攪拌兩個平行實驗組7至10天。此後，冷卻產物，藉由過濾分離，用回收之成熟溶劑洗滌，在20℃下在減壓下乾燥且藉由XRPD分析替代性結晶形式之跡象。
結果：與在40℃下使用形式A作為輸入進行之平行篩檢相比，來自20℃下之無水懸浮液平衡篩檢之結果提供於表5中。表 5
溶劑 在 20 及 40 ℃ 下之輸入形式 (XRPD) 在 20 ℃ 下之輸出形式 (XRPD) 在 40 ℃ 下之輸出形式 (XRPD)
丙酮 A A A + B
乙腈 A A B
苯甲醚 A A A + B
丁醇 A A A + B
第三丁基甲醚 A A A + B
氯苯 A A A + B
異丙苯 A A A + B
二氯甲烷 A A A + B
1,4-二㗁烷 A A A + B
DMSO A N/A N/A
乙醇 A A B
乙酸乙酯 A A A + B
乙醚 A A A + B
庚烷 A A A + B
六氟丙-2-醇 A N/A N/A
乙酸異丙酯 A A A + B
甲醇 A C C
乙酸甲酯 A A A + B
甲基乙基酮 A A A
硝基甲烷 A A A + B
2-丙醇 A A A + B
丙腈 A A A + B
四氫呋喃 A A A + B
甲苯 A A A
2,2,2-三氟乙醇 A N/A N/A
三氟甲苯 A A A + B
水 A N/A A
得到以下觀測結果： 1. 大部分所分離產物與形式A及形式B之呈不同比例的混合物一致。  2. 亦鑑別兩種其他不同形式：形式B及形式C (參見圖8)。  3. 針對大部分試驗溶劑，用於使形式A (水合物)轉化成形式B (無水)之漿液橋轉變能夠在20℃與40℃之間進行。  4. 在20℃下，大部分所分離產物與形式A一致。形式A最可能經由在成熟條件下溶解及結晶而產生且不太可能為可靠的起始物質。由形式A溶解及自甲醇結晶為形式C支援此假設之證據。類似溶解應該在其中API展現出類似可溶性之溶劑中發生；然而，在此等情況下僅形式A係自溶液結晶。實例 5 ： 形式 C 之熱研究
目標：檢查含有6.3% w/w水及＜0.1% w/w甲醇之形式C之多個熱事件。
程序：第一事件：以+10℃/min之速率將化合物1形式C (大約7 mg)之樣本自20℃加熱至120℃，以包括第一吸熱事件(參考圖9)。表現廢坩堝之內容物，藉由XRPD分析殘餘物且將繞射圖案與輸入繞射圖案相比較。
第三事件：以+10℃/min之速率將化合物1形式C (大約5 mg)之樣本自20℃加熱至150℃，以包括多個熱事件(參考圖9)。表現廢坩堝之內容物，藉由XRPD分析殘餘物且將繞射圖案與輸入繞射圖案相比較。
得到以下觀測結果： 1. 將形式C加熱至高於120℃且與輸入相比較。所得繞射圖案(參見圖10)為一致的且表明形式C脫水物與同型去溶劑合物/脫水物一致，亦即脫水經由單相進行。  2. 將形式C (水合物)加熱至高於150℃，其首先將試樣脫水成同型形式C，其後其經歷熔融及低溫結晶事件且轉化成等結構形式B。  3. 因此，形式A及形式C兩者在加熱時最終產生等結構形式B。形式A有可能為化學計量水合物(亦即，水合化學計量保持大致恆定而與外部條件無關，且水損失產生新相)。形式C有可能為非化學計量水合物且能夠視局部環境而定展現可變水含量一直降至0%，此時其以同型去溶劑合物/脫水物形式呈現。  4. TG分析顯示3.2% w/w之重量損失轉變，相當沒有形式變化下之水分釋放，該重量損失轉變低於溶解材料之KF量測值(6.3% w/w)。實例 6 ： 形式 E 之熱研究
目標：判定發生在120℃至190℃之間的事件之性質(參見圖11)。藉由XRPD確定事件是否伴隨著相變。
程序：第一事件：以+10℃/min之速率將化合物1形式E (大約8 mg)之樣本自20℃加熱至160℃以包括第一吸熱事件且排除第二事件(參考圖11)。測量使用過坩堝中之成分，藉由XRPD分析殘餘物，且將繞射圖案與輸入繞射圖案相比較(參見圖12)。
得到以下觀測結果： 1. 藉由加熱至高於160℃使形式E去溶劑化。所得脫水物與形式B一致。 2.1 H NMR未偵測到六氟丙-2-醇，從而證實形式E之去溶劑化。 3. 對應於去溶劑化之重量損失轉變大於所存在之六氟異丙醇之量(4.1% w/w)，表明存在水。實例 7 ： 藉由氣相擴散技術進行結晶篩檢
目標：氣相擴散為用於藉由改變溶質溶液之組成促進結晶之有用技術。
程序：在適當的較低揮發性溶劑(2 ml)中製備化合物1形式A之飽和溶液，且透過2 µm PTFE膜澄清以移除任何結晶遺留。接著將經濃縮之溶液置放於單獨容器中且將各容器置放於較大容器內。將揮發性沈澱劑溶劑(二乙醚)添加至較大容器中以在較小容器之外部周圍形成槽溝，隨後將較大容器加蓋。使容器設置在18℃至23℃下保持不受干擾數天。在此期間，揮發性溶劑擴散至較小容器中且促進化合物1之結晶。藉由過濾收集經分離之產物且在40℃下在減壓下經烘箱乾燥大約20 h。結果提供於表6中。表 6
結晶溶劑 沈澱劑溶劑 觀測結果 t=96h 理論產率 % 根據 XRPD 之形式
六氟丙-2-醇 醚 固體 99% 形式E (4.1 % w/w)
三氟乙醇/水(6.7/1 v/v) 醚 固體 14% 形式A
得到以下觀測結果： 1. 自六氟丙烷-2-醇/醚結晶獲得之產物展示出與形式A至D不同的繞射圖案且指定為形式E。 2. 形式為無序的且因此並非為單相的，且有可能含有在光學上及在SEM下成像時之非晶態樣。 3. 形式A係自三氟乙醇/水/乙醚(6.7/1 v/v)獲得。實例 8 ： 經由衝擊式冷卻之結晶篩檢
目標：併入衝擊/淬火冷卻以在動力學方面為基板加壓並緊接在分離之後進行分析的結晶篩檢。
程序：在溫度下將化合物1形式A (大約50 mg)之單獨預稱量部分溶於適當溶劑中。一旦溶解，將含有熱溶液之小瓶淬滅至冰水中，達成每分鐘數千攝氏度之有效冷卻速率。使各小瓶在此溫度下不受干擾約2 min。藉由在氮氣下過濾儘可能快地分離所形成之任何固體，自過濾總成卸載且藉由XRPD分析。結果提供於表7中。表 7
溶劑組分 A (20 vol ， 1000 µl) ICH 類別 溶劑組分 B 溶劑組分 B (µl) 觀測結果 理論產率 % ，未校正 輸出形式 (XRPD)
丙酮 3 水 1000 未溶解 N/A N/A
乙腈 2 水 1020 固體 77% 形式A
丁醇 3 水 1000 固體 99% 形式A
1,4-二㗁烷 2 水 190 固體 33% 形式A
乙醇 3 水 1000 固體 88% 形式A
甲醇 2 水 1000 未溶解 N/A N/A
乙酸甲酯 3 水 1000 固體 68% 形式A
甲基乙基酮 3 水 1000 固體 50% 形式A
2-丙醇 3 水 1000 溶液 70% 形式A
丙腈 - - - 水 1000 固體 99% 無序形式A
四氫呋喃 2 水 210 非固體 76% 形式A
得到以下觀測結果： 1. 大部分所分離產物與形式A一致，因此在動力學條件下在高水活性下之主要形式為形式A。實例 9 ： DVS 分析
對化合物1形式A及化合物1形式B進行DVS分析以測定吸濕性程度。結果提供於圖13A、圖13B，圖14A及圖14B中。如歐洲藥典所定義之吸濕性分類提供於表8中。表 8
分類 在25℃/80% RH下之水吸收% (w/w)
非吸濕 0-0.12
略吸濕 0.2-2
中度吸濕 2.0-15.0
極吸濕 ＞15
得到以下觀測結果： 1. 無一種形式在DVS處理期間展現形式變化。 2. 在預平衡期間形式A損失約0.25% w/w，而形式B損失0.03% w/w。 3. 兩種形式均展現低可逆水分親和力，形式B＜形式A，其中兩者均不吸濕。 4. 在40℃下在高水活性下對形式B之處理促進轉化成形式A。實例 10 ： 競爭性懸浮液平衡
目標：測定形式A及形式B當在乙醇中在20℃及40℃之無水及水性條件下平衡時的歸宿。
程序：將由等莫耳量之形式A及形式B製備之複合物裝入至單獨小瓶中且添加乙醇(13 vol)或乙醇/水(10/3 v/v，13 vol)。在20℃或40℃下攪拌兩對混合物過夜。
結果提供於表9中。表 9
溶劑 (10vol) 溫度 ( ℃ ) 複合輸入形式 (XRPD) 輸出形式 (XRPD) 理論產率 %
乙醇 20 形式A + 形式B (1/1 w/w) B ( 主要組分相 ) + A 83%
乙醇 40 形式A + 形式B (1/1 w/w) 形式 B 91%
乙醇/水(10/3 v/v) 20 形式A + 形式B (1/1 w/w) 形式 A 83%
乙醇/水(10/3 v/v) 40 形式A + 形式B (1/1 w/w) 形式 A 98%
得到以下觀測結果： 1. 當在20℃下在無水條件下攪拌時，複合形式A+B經歷幾乎完全轉化成形式B且產物僅含有根據XRPD之較小比例之形式A。 2. 在40℃下之無水條件下，在20 h之後觀測到完全轉換為單一形式B。 3. 在20℃及40℃之水性條件下處理將複合形式A+B轉化為單一形式A。 4. 在20℃與40℃之間未觀測到嚴格轉化溫度，與隨著溫度增加而加速轉化速率不同。 5. 形式B為在無水漿液橋條件下之穩定單一多晶型物且形式A (水合物)可完全轉化成形式B。應注意：較早研究表明，形式A經歷熱誘導脫水得到形式B。 6. 形式A為穩定的化學計量水合物及在高水活性條件下之較佳形式。形式B將在此等條件下轉化成形式A。根據DVS，形式A不吸濕。實例 11 ： 單一形式 A 及 B 在產生條件下之懸浮液平衡
目標：測定單一形式A及B當在乙醇中在40℃之無水及水性條件下平衡時的歸宿。
程序：將形式B及形式A裝入至單獨小瓶中。分別添加乙醇/水(10/3 v/v，13 vol)及乙醇(13 vol)。在20℃或40℃下攪拌混合物過夜。
結果提供於表10中。表 10
溶劑 (10vol) 溫度 ( ℃ ) 複合輸入形式 (XRPD) 輸出形式 (XRPD) 理論產率 %
乙醇/水(10/3 v/v) 40 形式B (A0822-170-AC1) A+B 72%
乙醇 40 形式A (A0822-170-AD1) 形式 B 70%
得到以下觀測結果： 1. 在40℃之無水條件下，形式A轉化成形式B。此與先前結果一致。 2. 在40℃之水性條件下處理將形式B轉化成形式A及B之混合物，形式B為主要組分。實例 12 ： 自乙醇 / 水結晶 ， 接種有形式 B
目標：測定自接種有形式B之乙醇/水(1/1 v/v，40 vol)結晶之後的化合物1形式A之實體形式。
程序：將化合物1形式A (49.7 mg，1.0 wt)裝入至單獨閃爍瓶中。向小瓶中添加乙醇/水(1/1 v/v，40 vol)，將小瓶加蓋且加熱懸浮液(＞100℃)直至完全溶解為止。冷卻溶液，裝入形式B之晶種(2.4 mg，5% w/w)。懸浮攪拌且自加熱移除溶液，使其緩慢冷卻且使其不受干擾。產物(16.5 mg，32% th.)結晶且藉由過濾分離，在氮氣流下脫水且經約20 h在40℃下在減壓下乾燥。
得到以下觀測結果： 1. 形式A接種有形式B，在高水活性下結晶為形式A，因此不可能自水性結晶產生無水形式B。實例 13 ：形式 B 之製備
步驟1：懸浮化合物1 (500 mg至750 mg，形式A)且在50℃下溶解如表11中所示之所選溶劑。分別地，在5℃下預冷卻丙酮且在攪拌下將含有化合物1之溶液移液至低溫丙酮溶液中。使樣本在5℃下攪拌過夜。表11詳述所使用之API的量及用於反溶劑添加之所選溶劑及體積。 表11：用於形式B及圖案4放大之程序
API 之量 溶劑 ( 體積 ) 反溶劑 ( 體積 ) 關於將溶劑添加至反溶劑之觀測結果 在 5 ℃ 下攪拌之後的觀測結果
500 mg 三氟甲醇(20 vol，10 ml) 丙酮(50 vol，25 ml) 混濁液變得更混濁 在初始添加之後幾分鐘形成白色懸浮液
500 mg DMSO (10 vol，5 ml) 丙酮(50 vol，25 ml) 澄清溶液變為微橙色 在第二天形成白色懸浮液
程序2：在無水N2下將形式A固體加熱至約120℃持續延長時間且冷卻回至室溫以得到形式B。
程序3：在50℃下在無水EtOAc中攪拌形式A或粗API之懸浮液或溶液(視濃度而定)延長時間且冷卻回至室溫以得到形式B。實例 14 ： 形式 A 及形式 B 之單晶 X 射線結晶學分析 設備之描述及資料收集
配備有HyPix-6000HE區域偵測器之Rigaku Oxford繞射XtaLAB協同四循環繞射儀。 Cu: λ=1.54184 Å，50W，具有多層鏡面之微焦點源(μ-CMF)。 晶體與CCD偵測器之距離：d=35 mm 管電壓：50 kV 管電流：1 mA形式 A
在7.298至133.18之2θ範圍中收集總計17420個反射。限制指數為：-5≤ h ≤7、-15≤ k ≤14、-15≤ l ≤15；其產生3379個獨特反射(Rint=0.0238)。該結構係使用SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst.A71 , 3-8)解析且使用SHELXL (針對F2) (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst.C71 , 3-8)改進。與3379個資料相比，經改進參數之總數為279。所有反射均包括於改進中。F2上之擬合優度為1.056，其中針對[I ＞ 2σ (I)]之最終R值為R1 = 0.0356及wR2 = 0.0977。最大差示峰值及底值(peak and hole)分別為0.18及-0.20 Å-3。
圖16提供針對形式A單水合物之X射線結晶學資料之概述。
圖17A提供形式A單水合物之ORTEP圖且圖17B說明分子堆疊於晶體中。形式 B
在7.056至133.1之2θ範圍中收集總計30813個反射。限制指數為：-6≤ h ≤6、-14≤ k ≤14、-14≤ l ≤14；其產生3029個獨特反射(Rint=0.0469)。該結構係使用SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)解析且使用SHELXL (針對F2) (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)改進。與3029個資料相比，經改進參數之總數為263。所有反射均包括於改進中。F2上之擬合優度為1.074，其中針對[I ＞ 2σ (I)]之最終R值為R1 = 0.0370及wR2 = 0.0999。最大差示峰值及底值分別為0.47及-0.45 Å-3。
圖18提供針對形式B之X射線結晶學資料之概述。
圖19A提供形式A單水合物之ORTEP圖且圖19B說明分子堆疊於晶體中。III. 醫藥劑型 實例 1 ： 用於製造醫藥劑型之製程
5 mg膠囊係根據cGMP使用標準製程在適於製造醫藥產品之前提下製造。表12提供用於製備5 mg膠囊之配方。 表12
組分 量(g) %
化合物11 134.0 2.50
矽化微晶纖維素(Prosolv HD90) 4841.0 97.00
硬脂醯反丁烯二酸鈉 25.0 0.50
總計 5000.0 100.0
明膠膠囊，尺寸2，白色不透明2 1525.0 ---
總計 6525.0 ---
1 針對原料藥純度(CoA)校正實際量2 基於由製造商提供之平均膠囊重量
如下在五個尺寸大致相同之部分上進行乾燥摻合物之混合。使化合物1原料藥、Prosolv HD90 (矽化微晶纖維素)及硬脂醯反丁烯二酸鈉單獨地穿過30目篩以移除及分解可能存在之任何團塊。將各部分之約一半Prosolv HD90 (該批次之總量之10%)添加至4-L GMX-LAB微型高剪切混合器中，隨後添加化合物1及硬脂醯反丁烯二酸鈉(各為該批次之總量之20%)。隨後將該部分之Prosolv HD90之其餘部分添加至混合碗中。
在950±50 rpm下混合乾燥摻合物20±1分鐘，且隨後將摻合物轉移至具有20-L儲倉之Bohle LM-40摻合器。一旦所有五個摻合物部分已經處理且裝載至Bohle摻合器中，將最終摻合物以25 rpm混合20±1分鐘。用採樣器取得樣本且對其進行摻合物均一性(BU)測試。
使用Torpac Profill膠囊填充劑將最終摻合物填充至尺寸2、白色不透明、硬明膠膠囊殼中。使用Key TD101-EWD除塵器對膠囊拋光/除塵，隨後使用Sade SP檢重秤稱量。拒絕且丟棄超出目標重量作用限制之膠囊。將可接受之膠囊整批收集至剛性容器內部之雙層塑膠袋中。實例 2 ： 用於製造醫藥劑型之製程
表13提供用於製備具有各種劑量強度之膠囊的配方。表 13
組分 數量(毫克/膠囊)
化合物11 2.5 5.0 10.0 20.0 40.0
二水合磷酸氫鈣2 315.5 313.00 308.00 298.00 278.00
微晶纖維素 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00
硬脂酸鎂 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
總填充重量 400 400 400 400 400
白色至灰白色硬明膠膠囊殼 n/a n/a n/a n/a n/a
1 基於批次分析之憑證針對純度調節化合物1之量2 調節二水合磷酸氫鈣之精確量以說明所添加化合物1之經純度調節量
化合物1之硬明膠膠囊係根據GMP使用標準醫藥製程在適於製造醫藥產品之前提下製造。
使各賦形劑及化合物1單獨地穿過篩以便移除及分解可能存在之任何團塊。將化合物1與大約三分之一至一半微晶纖維素混合在一起，且隨後添加剩餘微晶纖維素且混合至摻合物中。隨後將約三分之一至一半磷酸鈣添加至化合物1/微晶纖維素摻合物且混合。接著添加剩餘磷酸鈣且混合至化合物1摻合物中。隨後移除約50 g所得化合物1摻合物且添加至保持經篩檢之硬脂酸鎂之單獨容器中並且混合粉末。隨後將化合物1/硬脂酸鎂摻合物添加回至塊狀化合物1/微晶纖維素/磷酸鈣摻合物中且進一步混合。將摻合物填充至尺寸1、白色至灰白色、不透明、硬明膠膠囊殼中。實例 3 ： 用於製造醫藥劑型之製程
表14提供用於製備包覆膜衣之立即釋放錠劑的配方。表 14
組分 功能 % w/w 5-mg 強度 (mg/ 錠劑 ) 10-mg 強度 (mg/ 錠劑 )
VRx-3996 原料藥 5.0 5 10
甘露糖醇 填充劑 25.0 25 50
微晶纖維素 填充劑 65.5 65.5 131
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.0 4.0 8.0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 潤滑劑 0.5 0.5 1.0
總計 ( 核心 ) 100 100 200
Opadry II塗佈粉末 膜衣 3.0 3.0 6.0
水* 膜衣 - - -
總計 103 206
*用於形成溶液且在處理期間移除
在混合製程期間，僅在添加硬脂酸鎂之前及在填充膠囊之前測試粉末摻合物之均勻性。在填充製程期間檢查膠囊填充重量且在填充操作結束時進行100%膠囊重量檢查。
本發明之特徵細緻闡述於隨附申請專利範圍中。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例的以下詳細描述及附圖來獲得對本發明之特徵的較佳理解，在該等附圖中：
圖1A展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A之X射線粉末繞射圖(XRPD)。圖1B提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A之XRPD圖反射之表列值。
圖2展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A之差示掃描熱量測定圖案。
圖3展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A之熱解重量分析圖案。
圖4A展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B之X射線粉末繞射圖。圖4B提供N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式B之XRPD圖反射之表列值。
圖5展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B之差示掃描熱量測定圖案。
圖6展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B之熱解重量分析圖案。
圖7展示在實例3之熱研究期間所製備之材料之X射線粉末繞射圖。
圖8展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式C之X射線粉末繞射圖。
圖9展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式C之差示掃描熱量測定圖案。
圖10展示在實例5之熱研究期間所製備之材料之X射線粉末繞射圖。
圖11展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式E之差示掃描熱量測定圖案。
圖12展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式E之X射線粉末繞射圖。
圖13A及圖13B展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A之DVS曲線。
圖14A及圖14B展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B之DVS曲線。
圖15展示N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式A與結晶形式B之間的關係。
圖16展示結晶形式A單水合物之X射線結晶資料。
圖17A及17B展示結晶形式A單水合物之ORTEP圖及晶體填充。
圖18展示結晶形式B之X射線結晶資料。
圖19A及19B展示結晶形式B之ORTEP圖及晶體填充。
Figure 109142951-A0101-11-0002-1

Claims (25)

  1. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A。
  2. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A，其特徵在於2θ值為15.9之X射線繞射圖案反射。
  3. 一種結晶水合物形式A，其進一步特徵在於2θ為21.7、29.1及23.2之 X射線繞射圖案反射。
  4. 一種結晶水合物形式A，其進一步特徵在於2θ值為21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之X射線繞射圖案反射。
  5. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A，其中該結晶水合物形式A特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少一個X射線繞射圖案反射。
  6. 如請求項5之結晶形式，其進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少兩個X射線繞射圖案反射。
  7. 如請求項5之結晶形式，其進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少三個X射線繞射圖案反射。
  8. 如請求項5之結晶形式，其進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少四個X射線繞射圖案反射。
  9. 如請求項5之結晶形式，其進一步特徵在於2θ值係選自15.9、21.7、29.1、23.2、24.1及26.7之至少五個X射線繞射圖案反射。
  10. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A，其展現出如圖1中所示之X射線粉末繞射圖案。
  11. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶水合物形式A，其展現出如圖2中所示之差示掃描熱量測定圖案。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中之任一組成及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  13. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B。
  14. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其特徵在於2θ值為19.9之X射線繞射圖案反射。
  15. 一種結晶形式B，其進一步特徵在於2θ值為21.1、17.3、22.4及26.0之 X射線繞射圖案反射。
  16. 一種結晶形式B，其進一步特徵在於2θ值為21.1、17.3、22.4、26.0、25.5及28.3之X射線繞射圖案反射。
  17. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其中該結晶形式B特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少一個X射線繞射圖案反射。
  18. 如請求項17之結晶形式，其中該結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少兩個X射線繞射圖案反射。
  19. 如請求項17之組合物，其中該結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少三個X射線繞射圖案反射。
  20. 如請求項17之組合物，其中該結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少四個X射線繞射圖案反射。
  21. 如請求項17之組合物，其中該結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少五個X射線繞射圖案反射。
  22. 如請求項17之組合物，其中該結晶形式B進一步特徵在於2θ值係選自19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3及24.6之至少六個X射線繞射圖案反射。
  23. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其展現出如圖4中所示之X射線粉末繞射圖案。
  24. 一種N-羥基2-{6-[(6-氟-喹啉-2-基甲基)-胺基]-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基}嘧啶-5-甲醯胺之結晶形式B，其展現出如圖5中所示之差示掃描熱量測定圖案。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項13至24中之任一組成及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
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