TW202320782A - 癌症治療組合 - Google Patents

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麗莎 羅杰爾
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Abstract

本發明描述一種治療個體之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向罹患該癌症或腫瘤之個體投與有效量之a)那替司他(nanatinostat)；b)核苷類似物；c)及檢查點抑制劑拮抗劑。

Description

癌症治療組合
於一個態樣中，本文中描述一種治療個體之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向罹患該癌症或腫瘤之該個體投與有效量之a)組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)；b)核苷類似物；c)及檢查點抑制劑拮抗劑。於某些實施例中，該HDACi包括伏立司他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、莫塞司他(mocetinostat)、貝利司他(belinostat)、普拉西諾司他(pracinostat)、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、紮比司他(zabinostat)、西達本胺(chidamide)、多馬司他(domatinostat)、恩替司他(entinostat)及其組合。於某些實施例中，該HDACi包括那替司他。於某些實施例中，那替司他以約5 mg至約160 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約5 mg至約80 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約5 mg至約40 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約5 mg至約20 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約10 mg至約20 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約10 mg至約40 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約10 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約20 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約40 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，那替司他係經口投與。於某些實施例中，那替司他係b.i.d.投與。於某些實施例中，那替司他係q.d.投與。於某些實施例中，該核苷類似物為病毒胸苷激酶之受質。於某些實施例中，該核苷類似物包括纈更昔洛韋(valganciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)或其組合。於某些實施例中，該核苷類似物包括纈更昔洛韋。於某些實施例中，纈更昔洛韋以約900 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，纈更昔洛韋以約450 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑為結合至檢查點抑制劑且抑制其功能之抗體。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括PD-1。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、西米單抗(cemiplimab)或其組合。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括PD-L1。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑包括阿特珠單抗(atezolizumab)、阿伐單抗(avelumab)、度伐單抗(durvalumab)或其組合。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括CTLA4。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑包括伊匹單抗(ipilimumab)。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑係經靜脈內投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑係經皮下投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約1 mg/kg至約12 mg/kg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約2 mg/kg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約10 mg/kg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約200 mg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約400 mg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約300 mg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約240 mg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約350 mg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑以約480 mg之劑量投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑係每兩週一次投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑係每三週一次投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑係每六週一次投與。於某些實施例中，那替司他按照每週排程投與及該每週排程中2天向該個體投與那替司他。於某些實施例中，那替司他按照每週排程投與及該每週排程中3天向該個體投與那替司他。於某些實施例中，那替司他按照每週排程投與及該每週排程中4天向該個體投與那替司他。於某些實施例中，重複該一週排程一或多次。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為淋巴增殖性病症。於某些實施例中，該淋巴增殖性病症為B細胞淋巴瘤或白血病。於某些實施例中，該淋巴增殖性病症為T細胞淋巴瘤或白血病。於某些實施例中，該淋巴增殖性病症為霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為實體腫瘤。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為疱疹病毒科( Herpesviridae)相關聯之癌症。於某些實施例中，該癌症或腫瘤係與人類巨細胞病毒(CMV)、艾司坦-巴爾(Epstein-Barr)二氏病毒(EBV)或單純疱疹病毒1或2 (HSV-1或-2)相關聯。於某些實施例中，該癌症或腫瘤係與艾司坦-巴爾二氏病毒(EBV)相關聯。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為艾司坦-巴爾二氏病毒陽性癌症或腫瘤。於某些實施例中，該癌症或腫瘤包括潛在艾司坦-巴爾二氏病毒感染。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為乳癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、淋巴上皮瘤樣癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、平滑肌肉瘤或結腸直腸癌。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤樣癌或胃癌。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為鼻咽癌。於一個態樣中，本文中描述一種治療個體之EBV相關聯之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向患有該癌症或腫瘤之該個體投與有效量之a)那替司他；b)阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋；c)及PD-1/PD-L1軸抑制劑。於某些實施例中，該PD-1/PD-L1軸抑制劑包括納武單抗、派姆單抗、西米單抗、阿特珠單抗、阿伐單抗及度伐單抗。於某些實施例中，該PD-1/PD-L1軸抑制劑包括納武單抗、派姆單抗或西米單抗。於某些實施例中，該PD-1/PD-L1軸抑制劑包括派姆單抗。於某些實施例中，該EBV相關聯之癌症為鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤樣癌或胃癌。於某些實施例中，該EBV相關聯之癌症為鼻咽癌。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年7月21日申請之美國臨時申請案序列號63/224,346之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。
本文中描述一種治療個體之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向罹患該癌症或腫瘤之該個體投與有效量之a)組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)；b)核苷類似物；c)及檢查點抑制劑拮抗劑。
本文中描述一種治療個體之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向罹患該癌症或腫瘤之該個體投與有效量之a)那替司他；b)核苷類似物；c)及檢查點抑制劑拮抗劑。
於下列描述中，為了提供對各種實施例之透徹理解，闡述某些特定細節。然而，一般技術者應瞭解，可在無此等細節下實踐所提供之實施例。除非上下文另有要求，否則整篇說明書及隨後申請專利範圍中，單詞「包括(comprise)」及其變型，諸如「包括(comprises/comprising)」應以開放性包含意義解釋，即，為「包括，但不限於」。如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非內容另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。亦應注意，除非內容另有明確指定，否則術語「或」一般以其包含「及/或」之含義採用。另外，本文中所提供之標題係僅出於方便及不解釋所主張實施例之範圍或含義。
如本文中所用，術語「約」係指接近陳述量10%或更少之量。
如本文中所用，術語「個體」、「患者」或「受試者」係指經診斷患有、疑似罹患所述組合物及方法可用於治療之至少一種疾病或有發展該至少一種疾病之風險的個體。於某些實施例中，該個體為哺乳動物。於某些實施例中，該哺乳動物為小鼠、大鼠、兔、犬、貓、馬、牛、綿羊、豬、山羊、美洲鴕、羊駝或犛牛。於某些實施例中，該個體為人類。
本文中可將劑量稱作QD、BID或TID。QD係指每天一次給藥。BID係指所列劑量之每日兩次給藥。TID係指所列劑量之每天三次給藥。例如，10 mg BID係指每日兩個10 mg劑量單位遞送。BID劑量可間隔使得其相距至少約16、12、10或8小時。TID劑量可以約4、6或8小時間隔隔開。
如本文中所用，術語「投與(administer/administering/ administration」及類似者係指用於使藥劑或組合物能遞送至所需生物作用位點之方法。此等方法包括(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。於一些實例中，利用本文中所述之藥劑及方法採用之投與技術包括(例如)如Goodman及Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics(目前版本)，Pergamon；及Remington's, Pharmaceutical Sciences(目前版本)，Mack Publishing Co., Easton, Pa中所討論。於某些實施例中，本文中所述之藥劑及組合物係經口投與。於一些實施例中，本文中所述之組合物係非經腸投與。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受」係指不廢除本文中所述之藥劑之生物活性或性質，且相對無毒(即，材料之毒性顯著超過材料之效益)之材料。於一些實例中，向個體投與醫藥上可接受之材料而不引起顯著非所需生物效應或以有害方式與含有其之組合物之組分中之任一者顯著相互作用。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指與本發明之醫藥組合物之活性成分(例如，本發明之化合物)相容(及較佳地，能使其穩定)且不對待治療之受試者有害之載劑及媒劑。例如，與本發明之化合物形成特定更可溶複合物之增溶劑可用作遞送化合物之醫藥賦形劑。適宜載劑及媒劑為特別熟習此項技術者已知。如本文中所用，術語「賦形劑」將包含所有此等載劑、佐劑、稀釋劑、溶劑或其他不活潑添加劑。適宜醫藥上可接受之賦形劑包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、芳香油、脂肪酸單甘油酯及二甘油酯、石油醚脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等。本發明之醫藥組合物亦可經滅菌及，若所需，則與不會與本發明之活性化合物有害反應之助劑，例如，潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑及/或芳香物質及類似者混合。
所提供之抗體為單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體及多反應性抗體)及抗體片段。抗體包含抗體結合物及包括該抗體之分子，諸如嵌合分子。因此，抗體包括(但不限於)全長及初始抗體；以及保留其結合特異性之其片段及部分，諸如包含具有任何數目之免疫球蛋白類別及/或同種型(例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD、IgE及IgM)之彼等之其任何特異性結合部分；及生物相關(抗原結合)片段或其特異性結合部分，包括(但不限於) Fab、F(ab’) 2、Fv及scFv (單鏈或相關實體)。單株抗體一般為實質上同質抗體之組合物內者；因此，包含於單株抗體組合物內之任何個別抗體係相同，除了可以少量存在之可能天然產生之突變。多株抗體為包含一般針對兩個或更多個不同決定子(抗原決定基)之變化序列之不同抗體的製劑。單株抗體可包含人類IgG1恆定區。單株抗體可包含人類IgG4恆定區。
本文中術語「抗體」以最廣泛含義使用及包括多株抗體及單株抗體，包含完整抗體及其功能(抗原結合)抗體片段，包括片段抗原結合(Fab)片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、單鏈抗體片段(包含單鏈可變片段(sFv或scFv))及單域抗體(例如，sdAb、sdFv、奈米抗體)片段。該術語包含免疫球蛋白之經遺傳工程改造及/或以其他方式修飾之形式，諸如內抗體、肽抗體、嵌合抗體、全人類抗體、人源化抗體及異結合物抗體、多特異性(例如，雙特異性)抗體、二抗體、三抗體及四抗體、串聯二-scFv、串聯三-scFv。除非另有指定，否則術語「抗體」應理解為包含其功能抗體片段。該術語亦包含完整或全長抗體，包括任何類別或子類別，包含IgG及其子類別IgM、IgE、IgA及IgD之抗體。該抗體可包含人類IgG1恆定區。該抗體可包含人類IgG4恆定區。
與「高可變區」或「HVR」同義之術語「互補決定區」及「CDR」係此項技術中已知係指抗體可變區內之胺基酸之非鄰接序列，其賦予抗原特異性及/或結合親和力。一般而言，於各重鏈可變區中存在三個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)及於各輕鏈可變區中存在三個CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「框架區」及「FR」係此項技術中已知係指重鏈及輕鏈之可變區之非CDR部分。一般而言，於各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)，及於各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。指定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用許多熟知方案中之任一者測定，該等方案包括藉由以下所述之彼等：Kabat等人(1991)，「Sequences of Proteins of Immunological Interest」，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)，Al-Lazikani等人(1997) JMB273,927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人，J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)，「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」， J. Mol. Biol. 262, 732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc MP等人，「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」，Dev Comp Immunol, 2003年1月；27(1):55-77 (「IMGT」編號方案)；Honegger A及Plückthun A，「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」， J Mol Biol, 2001年6月8日；309(3):657-70, (「Aho」編號方案)；及Whitelegg NR及Rees AR，「WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB」， Protein Eng.2000年12月；13(12):819-24 (「AbM」編號方案)。於某些實施例中，本文中所述抗體之CDR可藉由選自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其組合之方法定義。
指定CDR或FR之邊界可取決於用於識別之方案變化。例如，Kabat方案係基於結構排比，而Chothia方案係基於結構資訊。Kabat及Chothia方案二者之編號係基於最常見抗體區序列長度，其中插入由插入字母容納，例如，「30a」，及缺失出現於一些抗體中。兩個方案將某些插入及缺失(「插入缺失(indel)」)放在不同位置處，導致不同編號。Contact方案係基於複雜晶體結構之分析及於許多方面與Chothia編號方案相似。
術語「可變區」或「可變域」係指涉及抗體與抗原結合之抗體重鏈或輕鏈之域。初始抗體之重鏈及輕鏈之可變域(各自為V H及V L)一般具有相似結構，各域包含四個保守框架區(FR)及三個CDR (參見例如，Kindt等人，Kuby Immunology，第6版，W.H. Freeman and Co.，第91頁(2007))。單一V H或V L域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合抗原之抗體之V H或V L域分離以各自篩選互補V L或V H域之庫(參見例如，Portolano等人， J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人， Nature352:624-628 (1991))。
所提供之抗體中為抗體片段。「抗體片段」係指除了完整抗體之分子，其包含結合完整抗體結合之抗原之完整抗體之一部分。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’) 2；二抗體；直鏈抗體；單鏈抗體分子(例如，scFv或sFv)；及自抗體片段形成之多特異性抗體。於特定實施例中，該等抗體為包含可變重鏈區及/或可變輕鏈區之單鏈抗體片段，諸如scFv。
術語「多肽」及「蛋白質」可互換使用，係指胺基酸殘基之聚合物，且不限於最小長度。多肽，包括所提供之抗體及抗體鏈及其他肽(例如，連接子及結合肽)可包含胺基酸殘基，包括天然及/或非天然胺基酸殘基。該等術語亦包括多肽之表現後修飾，例如，醣基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及類似者。於一些態樣中，多肽可含有相對於初始或天然序列之修飾，只要蛋白質維持所需活性即可。此等修飾可係故意，如：透過定點誘變，或可係偶然，諸如透過產生蛋白質之宿主之突變或由於PCR擴增之誤差。
相對於參考多肽序列之序列同一性百分比(%)為於排比序列及引入間隙(若必要)以達成最大序列同一性百分比且不考慮任何保守取代作為序列同一性之部分後，候選序列中與參考多肽序列中胺基酸殘基相同之胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列同一性百分比之目的之排比可以已知各種方式，例如，使用公開可得電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體達成。能確定用於排比序列之適宜參數，包括達成涵蓋正在比對之序列之全長之最大排比所需的演算法。然而，出於本文中目的，胺基酸序列同一性%值係使用序列比對電腦程式ALIGN-2產生。ALIGN-2序列比對電腦程式由Genentech, Inc.著作，及已於美國版權局(U.S. Copyright Office)，Washington D.C.，20559中利用使用者文檔提交原始碼，其中該原始碼在美國版權註冊編號TXU510087下註冊。該ALIGN-2程式係自Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.公開可得，或可自原始碼編譯。該ALIGN-2程式應經編譯用於在UNIX操作系統(包含數位UNIX V4.0D)上使用。所有序列比對參數藉由ALIGN-2程式設定且不改變。
於採用ALIGN-2用於胺基酸序列比對之情況下，指定胺基酸序列A相對、與、或針對指定胺基酸序列B之胺基酸序列同一性% (其或者可表述為：具有或包含相對、與、或針對指定胺基酸序列B之某些胺基酸序列同一性%之指定胺基酸序列A)係如下計算：100乘以分數X/Y，其中X為在A與B之程式排比中，由序列排比程式ALIGN-2評分為相同匹配之胺基酸殘基的數目，且其中Y為B中胺基酸殘基之總數目。應瞭解，胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度，A相對B之胺基酸序列同一性%不等於B相對A之胺基酸序列同一性%。除非另有明確指定，否則本文中所用之所有胺基酸序列同一性%值係如前一段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
於一些實施例中，考慮本文中所提供之抗體之胺基酸序列變異體。變異體通常於一或多個取代、缺失、添加及/或插入方面不同於本文中特定揭示之多肽。此等變異體可係天然產生或可合成產生，例如，藉由修飾本發明之以上多肽序列中之一或多者及評價如本文中所述之多肽之一或多種生物活性及/或使用許多已知技術中之任一者。例如，可期望改善抗體之結合親和力及/或其他生物性質，抗體之胺基酸序列變異體可藉由引入適宜修飾至編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此等修飾包括(例如)抗體之胺基酸序列內之殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以達成最終構築體，只要最終構築體具有所需特徵，例如，抗原結合。
本文中所述抗體可藉由核酸編碼。核酸為包含兩個或更多個核苷酸鹼基之一種多核苷酸。於某些實施例中，核酸為可用於將編碼多肽之多核苷酸轉移至細胞之載體之組成部分。如本文中所用，術語「載體」係指能轉運連接其之另一核酸之核酸分子。一種載體為基因組融合載體，或「融合載體」，其可融合至宿主細胞之染色體DNA。另一種載體為「附加型」載體，例如，能染色體外複製之核酸。本文中將能引導以可操作方式連接其之基因之表現之載體稱作「表現載體」。適宜載體包括質粒、細菌人工染色體、酵母人工染色體、病毒載體及類似者。於表現載體中，用於控制轉錄之調節元件(諸如啟動子、增強子、多腺苷酸化信號)可源自哺乳動物、微生物、病毒或昆蟲基因。於宿主中複製之能力通常由複製起點賦予，及可另外併入促進轉化株之識別之選擇基因。可採用源自病毒，諸如慢病毒、逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒及類似者之載體。可將質粒載體線性化以融合至染色體位置中。載體可包含定點特異性融合至基因組之限定位置或限制位置組中之序列(例如，AttP-AttB重組)。另外，載體可包含源自可轉位元件之序列。
如本文中所用，當本文中用於相對於參考序列描述胺基酸序列或核酸序列時，術語「同源」、「同源性」或「同源性百分比」可使用由Karlin及Altschul所述之公式測定(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990，如Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993中修改)。此公式被併入Altschul等人(J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990)之基本局部排比搜索工具(BLAST)中。序列同源性百分比可使用BLAST之最近版本(截至本申請案之提交日)測定。 治療方法
所述方法利用組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)、抗EBV或疱疹抗病毒(諸如核苷類似物)及檢查點抑制劑拮抗劑(諸如，例如，PD-1或PD-L1軸之抗體拮抗劑)之三重組合。
所述方法利用那替司他、抗EBV或疱疹抗病毒(諸如核苷類似物)及檢查點抑制劑拮抗劑(諸如，例如，PD-1或PD-L1軸之抗體拮抗劑)之三重組合。該組合可包含特定劑量及排程。因此，該等方法包含實施例，其中不同時投與治療劑，雖然三種藥劑中之任兩者或更多者之初始劑量可在同一天、於彼此之幾天內、或實質上同時遞送。於其他實施例中，待治療之個體可利用藥劑中之一或多者作為單一組合或雙組合治療一或多個循環，之後添加第二或第三種藥劑。稱作每週之排程係指在重複(若有的話)之前持續7天之治療循環。詳述為每週之排程不在該週之任何特定日開始。治療循環可重複1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次或更多次。 那替司他
如本文中所用，那替司他為I類HDAC抑制劑及亦稱作CHR-3996及VRx-3996，其二者係化學上相同。那替司他之化學式為2-((1R,5S,6s)-6-(((6-氟喹啉-2-基)甲基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-N-羥基嘧啶-5-甲醯胺。那替司他及合成方法揭示於美國專利第7,932,246號中，其全文係以引用的方式併入本文中。
本文中描述與其他HDAC抑制劑之組合，其中該HDACi選自由以下組成之列表：伏立司他、羅米地辛、莫塞司他、貝利司他、普拉西諾司他、吉維司他、帕比司他、CUDC-101、紮比司他、西達本胺、多馬司他、恩替司他及其組合。於某些實施例中，該HDACi包括伏立司他、羅米地辛、莫塞司他、貝利司他、普拉西諾司他、吉維司他、帕比司他、CUDC-101、紮比司他、西達本胺、多馬司他、恩替司他。於某些實施例中，該HDACi包括伏立司他。於某些實施例中，該HDACi包括羅米地辛。於某些實施例中，該HDACi包括莫塞司他。於某些實施例中，該HDACi包括貝利司他。於某些實施例中，該HDACi包括普拉西諾司他。於某些實施例中，該HDACi包括吉維司他。於某些實施例中，該HDACi包括帕比司他。於某些實施例中，該HDACi包括CUDC-101。於某些實施例中，該HDACi包括紮比司他。於某些實施例中，該HDACi包括西達本胺。於某些實施例中，該HDACi包括多馬司他。於某些實施例中，該HDACi包括恩替司他。
於某些實施例中，HDACi以約5 mg至約160 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，該HDACi以約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約60 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約120 mg、約5 mg至約140 mg、約5 mg至約160 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約40 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約60 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約120 mg、約10 mg至約140 mg、約10 mg至約160 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約40 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約60 mg、約20 mg至約80 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約120 mg、約20 mg至約140 mg、約20 mg至約160 mg、約30 mg至約40 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約30 mg至約80 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約120 mg、約30 mg至約140 mg、約30 mg至約160 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約60 mg、約40 mg至約80 mg、約40 mg至約100 mg、約40 mg至約120 mg、約40 mg至約140 mg、約40 mg至約160 mg、約50 mg至約60 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約120 mg、約50 mg至約140 mg、約50 mg至約160 mg、約60 mg至約80 mg、約60 mg至約100 mg、約60 mg至約120 mg、約60 mg至約140 mg、約60 mg至約160 mg、約80 mg至約100 mg、約80 mg至約120 mg、約80 mg至約140 mg、約80 mg至約160 mg、約100 mg至約120 mg、約100 mg至約140 mg、約100 mg至約160 mg、約120 mg至約140 mg、約120 mg至約160 mg或約140 mg至約160 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，該HDACi以約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg或約160 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，該HDACi以至少約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg或約140 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，該HDACi以至多約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、或約160 mg之總每日劑量投與。可將此總每日劑量分成兩個劑量(b.i.d.)或三個劑量(t.i.d.)或以一個劑量(q.d.)投與。HDACi經適宜調配用於口服投與。
於某些實施例中，那替司他以約5 mg至約160 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約60 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約120 mg、約5 mg至約140 mg、約5 mg至約160 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約40 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約60 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約120 mg、約10 mg至約140 mg、約10 mg至約160 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約40 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約60 mg、約20 mg至約80 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約120 mg、約20 mg至約140 mg、約20 mg至約160 mg、約30 mg至約40 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約30 mg至約80 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約120 mg、約30 mg至約140 mg、約30 mg至約160 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約60 mg、約40 mg至約80 mg、約40 mg至約100 mg、約40 mg至約120 mg、約40 mg至約140 mg、約40 mg至約160 mg、約50 mg至約60 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約120 mg、約50 mg至約140 mg、約50 mg至約160 mg、約60 mg至約80 mg、約60 mg至約100 mg、約60 mg至約120 mg、約60 mg至約140 mg、約60 mg至約160 mg、約80 mg至約100 mg、約80 mg至約120 mg、約80 mg至約140 mg、約80 mg至約160 mg、約100 mg至約120 mg、約100 mg至約140 mg、約100 mg至約160 mg、約120 mg至約140 mg、約120 mg至約160 mg或約140 mg至約160 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，那替司他以約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg或約160 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，那替司他以至少約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg或約140 mg之總每日劑量投與。於某些實施例中，那替司他以至多約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、或約160 mg之總每日劑量投與。可將此總每日劑量分成兩個劑量(b.i.d.)或三個劑量(t.i.d.)或以一個劑量(q.d.)投與。那替司他經適宜調配用於口服投與。 核苷類似物
核苷類似物為含有核酸類似物及糖之劑。核酸類似物為類似於天然產生之核酸之物質。鳥苷類似物一般可用於本文中所述之方法中。此等可用鳥苷類似物包括藉由病毒胸苷或蛋白激酶磷酸化之彼等，包括纈更昔洛韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋或泛昔洛韋。於某些實施例中，包含於本文中所述方法中之核苷類似物包括纈更昔洛韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋、或泛昔洛韋或其組合。於某些實施例中，包含於本文中所述方法中之核苷類似物包括纈更昔洛韋。於某些實施例中，包含於本文中所述方法中之核苷類似物包括更昔洛韋。於某些實施例中，包含於本文中所述方法中之核苷類似物包括阿昔洛韋。於某些實施例中，包含於本文中所述方法中之核苷類似物包括泛昔洛韋。於某些實施例中，包含於本文中所述方法中之核苷類似物包括伐昔洛韋。
於一些實施例中，該抗病毒劑以小於3000 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，該抗病毒劑以約10 mg/天、約20 mg/天、約50 mg/天、約100 mg/天、約150 mg/天、約200 mg/天、約250 mg/天、約300 mg/天、約350 mg/天、約400 mg/天、約450 mg/天、約500 mg/天、約600 mg/天、約700 mg/天、約800 mg/天、約900 mg/天、約1000 mg/天、約1200 mg/天、約1250 mg/天、約1400 mg/天、約1500 mg/天、約1600 mg/天、約1750 mg/天、約1800 mg/天、約1900 mg/天、約2000 mg/天、約2250 mg/天、約2500 mg/天、約2750 mg/天、約3000 mg/天、約3250 mg/天、約350 0 mg/天、約3750 mg/天、約4000 mg/天、約4250 mg/天、約4500 mg/天、約4750 mg/天或約5000 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，該抗病毒劑以小於10 mg/天、小於20 mg/天、小於50 mg/天、小於100 mg/天、小於150 mg/天、小於200 mg/天、小於250 mg/天、小於300 mg/天、小於350 mg/天、小於400 mg/天、小於450 mg/天、小於500 mg/天、小於600 mg/天、小於700 mg/天、小於800 mg/天、小於900 mg/天、小於1000 mg/天、小於1200 mg/天、小於1250 mg/天、小於1400 mg/天、小於1500 mg/天、小於1600 mg/天、小於1750 mg/天、小於1800 mg/天、小於1900 mg/天、小於2000 mg/天、小於2250 mg/天、小於2500 mg/天、小於2750 mg/天、小於3000 mg/天、小於3250 mg/天、小於3500 mg/天、小於3750 mg/天、小於4000 mg/天、小於4250 mg/天、小於4500 mg/天、小於4750 mg/天或小於5000 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，該抗病毒劑以大於10 mg/天、大於20 mg/天、大於50 mg/天、大於100 mg/天、大於150 mg/天、大於200 mg/天、大於250 mg/天、大於300 mg/天、大於350 mg/天、大於400 mg/天、大於450 mg/天、大於500 mg/天、大於600 mg/天、大於700 mg/天、大於800 mg/天、大於900 mg/天、大於1000 mg/天、大於1200 mg/天、大於1250 mg/天、大於1400 mg/天、大於1500 mg/天、大於1600 mg/天、大於1750 mg/天、大於1800 mg/天、大於1900 mg/天、大於2000 mg/天、大於2250 mg/天、大於2500 mg/天、大於2750 mg/天、大於3000 mg/天、大於3250 mg/天、大於3500 mg/天、大於3750 mg/天、大於4000 mg/天、大於4250 mg/天、大於4500 mg/天、大於4750 mg/天或大於5000 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，該抗病毒劑以大於10 mg/天且小於5000 mg/天之劑量投與。於一些實施例中，該抗病毒劑以大於200 mg/天且小於1000 mg/天之劑量投與。於某些實施例中，該抗病毒劑係每天一次(q.d, QD.)、每天兩次(b.i.d., BID)或每天三次(t.i.d., TID)投與。於一些實施例中，該抗病毒劑係每日、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或每週五次投與。
於某些實施例中，該核苷類似物包括纈更昔洛韋及以1,800、900或450 mg之劑量每日投與。於某些實施例中，該核苷類似物包括纈更昔洛韋及以1,800 mg之劑量每日投與。於某些實施例中，該核苷類似物包括纈更昔洛韋及以900 mg之劑量每日投與。 檢查點抑制劑拮抗劑
檢查點分子由適應性免疫系統中之免疫細胞表現及在發展對抗原之免疫反應上提供反饋，陽性及陰性。檢查點抑制劑提供陰性反饋及功能上減少免疫反應。減少對指定抗原之免疫反應之關鍵檢查點抑制劑包括(但不限於) PD-1、PD-L1、PD-L2及CTLA4。例如，且不侷限於理論，PD-1 (通常在T細胞上表現)接合(PDL-1及/或PD-L2)及促進降低T細胞活性之免疫抑制性細胞內信號傳導，及此相互作用在一起為PD-1/PD-L1軸。此軸作為抑制一個臂係重要的，PD-1或PDL-1或PD-L2透過此軸抑制陰性信號傳導。許多腫瘤細胞獲得PD-L1或PD-L2之表現，其有助於腫瘤之免疫逃避。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑為結合至檢查點抑制劑及抑制其功能之抗體。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括PD-1。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑包括納武單抗、派姆單抗或西米單抗。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括PD-L1。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑包括阿特珠單抗、阿伐單抗或度伐單抗。於某些實施例中，該檢查點抑制劑包括CTLA4。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑包括伊匹單抗。
因為本文中所列之抗體之活性結合劑包含CDR序列，所以亦設想包含來自下列中之任一者或多者之CDR區的檢查點抑制劑拮抗抗體：納武單抗、派姆單抗、西米單抗、阿特珠單抗、阿伐單抗、度伐單抗或伊匹單抗。於某些實施例中，該等抗體包含重鏈CDR1、重鏈CDR2、重鏈CDR3、輕鏈CDR1、輕鏈CDR2及/或輕鏈CDR3。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg至約600 mg之劑量每三週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg至約300 mg、約200 mg至約400 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約600 mg、約300 mg至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約600 mg、約400 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、或約500 mg至約600 mg之劑量每三週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg之劑量每三週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約至少約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之劑量每三週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約至多約300 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg之劑量每三週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg至約600 mg之劑量每六週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg至約300 mg、約200 mg至約400 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約600 mg、約300 mg至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約600 mg、約400 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、或約500 mg至約600 mg之劑量每六週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg之劑量每六週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約至少約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之劑量每六週投與。於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約至多約300 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg之劑量每六週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約240 mg之劑量每2週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體為納武單抗及以約240 mg之劑量每2週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約480 mg之劑量每4週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體為納武單抗及以約480 mg之劑量每4週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約200 mg之劑量每3週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體為派姆單抗及以約200 mg之劑量每3週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約400 mg之劑量每6週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體為派姆單抗及以約400 mg之劑量每6週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體以約350 mg之劑量每3週投與。
於某些實施例中，該檢查點抑制劑拮抗劑抗體為西米單抗及以約350 mg之劑量每3週投與。
利用檢查點抑制劑治療可與開始那替司他及核苷類似物同時或實質上同時開始。於一些情況下，可將那替司他及核苷類似物添加至正在進行之利用檢查點抑制劑拮抗劑之治療過程中，或可將檢查點抑制劑拮抗劑添加至正在進行之利用那替司他及核苷之治療過程中。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及核苷類似物治療約1週後投與。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及核苷類似物治療約2週後投與。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及核苷類似物治療約3週後投與。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及核苷類似物治療約4週後投與。
檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及纈更昔洛韋治療約1週後投與。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及纈更昔洛韋治療約2週後投與。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及纈更昔洛韋治療約3週後投與。檢查點抑制劑拮抗劑可於開始利用那替司他及纈更昔洛韋治療約4週後投與。
檢查點抑制劑拮抗劑可適宜經靜脈內投與。檢查點抑制劑拮抗劑可適宜經皮下投與。 組合排程
雖然檢查點抑制劑拮抗劑一般具有極低毒性及可在或接近先前批准之劑量下給藥，但是針對那替司他及核苷類似物之組合同樣不一定正確。HDAC抑制劑與一些毒性相關聯及因此可需要如與每日給藥相反之間歇給藥，而核苷類似物(諸如纈更昔洛韋)正常可以900 mg每日給藥或若指示腎或肝毒性，則450 mg每日給藥。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日5 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日5 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日5 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日5 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日10 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日10 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日10 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日10 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日20 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日20 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日20 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日20 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日30 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日30 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日30 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日30 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日40 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日40 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日40 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日40 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日50 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日50 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日50 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日50 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日60 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日60 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日60 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日60 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日80 mg給藥，其中那替司他在一天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日80 mg給藥，其中那替司他在兩天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日80 mg給藥，其中那替司他在三天給藥。於某些實施例中，那替司他按照每週排程每日80 mg給藥，其中那替司他在四天給藥。於某些實施例中，該等天數係不連續。
間歇給藥之劑量可相隔無那替司他給藥的一天。間歇給藥之劑量可相隔無那替司他給藥的兩天。間歇給藥之劑量可相隔無那替司他給藥的三天。間歇給藥之劑量可相隔無那替司他給藥的四天。
當每週兩次給藥時，該等劑量可在第1及3、第1及4、第1及5、或第1及6天。當每週兩次給藥時，該等劑量可在第2及4、第2及5、或第2及6天。
本文中所述之排程亦可向具有那替司他或核苷類似物副作用之某些患者投與。於某些實施例中，本文中所述之方法包括選擇患有血小板減少症之患者。於某些實施例中，本文中所述之方法及那替司他組合物係用於患有血小板減少症之患者。血小板減少症一般經定義為血小板計數低於150,000個血小板/微升。於某些實施例中，可選擇具有低於約50,000、75,000、100,000或125,000個血小板/微升之血小板計數之患者用於藉由本文中方法治療。於某些實施例中，該等方法不包括一組那替司他投與之排程，而是進一步監測血小板減少症之解決，之後用那替司他重新治療。於某些實施例中，若患者具有針對那替司他毒性之一或多個劑量中斷或不得不中斷超過14天，則本文中所述方法包含那替司他抑制劑之劑量減少。於劑量減少之某些實施例中，那替司他將包括那替司他及劑量減少將以5 mg增量。於某些實施例中，那替司他劑量經重新遞增。 治療適應症
於某些實施例中，本文中揭示可用於治療癌症或腫瘤之方法及組合。治療係指尋求改良或改善正在治療之病狀之方法。關於癌症，治療包括(但不限於)腫瘤體積減少、腫瘤體積增長減少、無進展生存期增加、或總體預期壽命增加。於某些實施例中，治療將實現正在治療之癌症之緩解。於某些實施例中，治療包括以預防或維持劑量使用，意欲防止先前治療之癌症或腫瘤之復發或進展。熟習此項技術者應瞭解，並非所有個體對投與之治療同等反應或根本不反應，儘管如此，認為此等個體仍經治療。
艾司坦-巴爾二氏病毒(EBV) (γ-疱疹病毒科之成員)為直接牽涉人類腫瘤之發展之首個病毒及由世界衛生組織(WHO)正式歸類為致癌劑。經EBV原發性感染通常於童年發生及一般係無症狀；然而，生命晚期感染可顯示為感染性單核細胞增多。一旦被感染，個體終生為病毒攜帶者，其中世界群體之＞90%經EBV無症狀感染。
潛伏性感染及間歇再活化為EBV生命週期之兩個重要特徵。潛伏性EBV感染之維持要求小子集基因之表現。此等基因之特定表現模式(I至III型)與特定EBV驅動之惡性腫瘤相關聯。EBV與廣譜淋巴樣惡性腫瘤(包括B-細胞、T/自然殺手(NK)細胞及霍奇金氏淋巴瘤)，及實體腫瘤，諸如鼻咽癌(NPC)、胃癌(及涉及肺及其他器官之其他類淋巴上皮瘤癌)及平滑肌肉瘤相關聯。
於某些實施例中，該癌症或腫瘤為實體癌症或腫瘤。於某些實施例中，該癌症或腫瘤為血液癌或腫瘤。於某些實施例中，該癌症或腫瘤包括乳、心臟、肺、小腸、結腸、脾、腎、膀胱、頭頸、卵巢、前列腺、腦、胰、皮膚、骨、骨髓、血液、胸腺、子宮、睪丸及肝腫瘤。於某些實施例中，該癌症或腫瘤與疱疹病毒科之成員相關聯或對其陽性。於某些實施例中，該癌症為與巨細胞病毒、HHV-8、HSV-1、HSV-2或艾司坦-巴爾二氏病毒(EBV)相關聯者。於某些實施例中，該EBV相關聯或陽性癌症或腫瘤包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤或鼻咽癌。於某些實施例中，該EBV相關聯癌症為鼻咽癌。於某些實施例中，該EBV相關聯或陽性癌症或腫瘤為鼻咽癌。於某些實施例中，該EBV相關聯或陽性癌症或腫瘤為鼻咽癌、平滑肌肉瘤、類淋巴上皮瘤癌或胃癌。
於某些實施例中，該等抗體可藉由適用於投與含抗體之醫藥組合物之任何途徑(諸如，例如，皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內、腫瘤內或大腦內等)向有需要受試者投與。於某些實施例中，該等抗體經靜脈內投與。於某些實施例中，該等抗體經皮下投與。於某些實施例中，該等抗體經腫瘤內投與。於某些實施例中，該等抗體按照適宜劑量排程，例如，每週、每週兩次、每月、每月兩次、每兩週一次、每三週一次或每月一次等投與。於某些實施例中，該等抗體係三週一次投與。該等抗體可以任何治療上有效量投與。於某些實施例中，治療上可接受之量係介於約0.1 mg/kg與約50 mg/kg之間。於某些實施例中，治療上可接受之量係介於約1 mg/kg與約40 mg/kg之間。於某些實施例中，治療上可接受之量係介於約5 mg/kg與約30 mg/kg之間。治療上有效量包括足以改善與待治療之疾病或痛苦相關聯之一或多種症狀之彼等。 醫藥上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑
於某些實施例中，本發明之抗檢查點抑制劑抗體包含於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑。於某些實施例中，投與懸浮於無菌溶液中之本發明之抗體。於某些實施例中，該溶液包含約0.9% NaCl。於某些實施例中，該溶液包含約5.0%右旋糖。於某些實施例中，該溶液進一步包含下列中之一或多者：緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、琥珀酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及羥甲基胺基甲烷(Tris)；表面活性劑，例如，聚山梨醇酯80 (吐溫80)、聚山梨醇酯20 (吐溫20)及泊洛沙姆(poloxamer) 188；多元醇/二醣/多醣，例如，葡萄糖、右旋糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖及葡聚糖40；胺基酸，例如，甘胺酸或精胺酸；抗氧化劑，例如，抗壞血酸、甲硫胺酸；或螯合劑，例如，EDTA或EGTA。
於某些實施例中，本發明之抗體經船運/凍乾儲存及在投與之前復水。於某些實施例中，經凍乾之抗體調配物包含膨脹劑，諸如甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖40或其組合。經凍乾之調配物可含於包含玻璃或其他適宜非反應性材料之小瓶中。當調配時，無論復水與否，該等抗體可在某個pH，一般小於7.0下緩衝。於某些實施例中，pH可介於4.5與6.5、4.5與6.0、4.5與5.5、4.5與5.0、或5.0與6.0之間。
針對口服投與，一或多種劑可容易藉由將一或多種活性劑與此項技術中熟知之醫藥上可接受之載劑組合調配。此等載劑可使一或多種劑能調配成錠劑，包括可咀嚼錠劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、口含錠、硬糖果、液體、凝膠、糖漿、漿液、粉末、懸浮液、酏劑、晶圓及類似者用於藉由待治療之患者口服攝取。此等調配物可包含醫藥上可接受之載劑，包括固體稀釋劑或填料、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。一般地，本發明之劑可以口服劑型之總組合物之重量計範圍自約0.5%、約5%、約10%、約20%、或約30%至約50%、約60%、約70%、約80%或約90%之濃度水平，以足以提供所需劑量單位之量包含在內。
用於口服使用之水性懸浮液可含有一或多種劑與醫藥上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如，甲基纖維素)、潤濕劑(例如，卵磷脂、溶血卵磷脂及/或長鏈脂肪醇)，以及著色劑、防腐劑、調味劑及類似者。
可需要油或非水性溶劑以將一或多種劑帶入溶液中，由於(例如)大親脂性部分之存在。或者，可使用乳液、懸浮液或其他製劑(例如，脂質體製劑)。關於脂質體製劑，可使用用於製備用於治療病狀之脂質體之任何已知方法。參見，例如，Bangham等人，J. Mol. Biol. 23: 238-252 (1965)及Szoka等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 4194-4198 (1978)，其以引用的方式併入本文中。亦可將配位體連接至脂質體以引導此等組合物至特定作用位點。亦可將一或多種劑整合至食品(例如，奶油乾酪、黃油、沙拉醬調料或霜淇淋)中以促進於某些患者群體中之溶解、投與及/或順服性。
用於口服使用之醫藥製劑可作為固體賦形劑獲得，視情況研磨所得混合物，及若所需，則於添加適宜助劑後將顆粒混合物進行加工，以獲得錠劑或糖衣丸核。特定言之，適宜賦形劑為填料，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；調味元素、纖維素製劑，諸如，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。可添加崩解劑，例如，交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或藻酸或其鹽(諸如藻酸鈉)。亦可將一或多種劑調配成持續釋放製劑。
糖衣丸核可利用適宜塗層提供。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普(carbopol)膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸塗層中用於識別或表徵一或多種活性劑之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。該等推入配合膠囊可含有與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況可選之穩定劑混合之活性成分。於軟膠囊中，可將活性成分溶解或懸浮於適宜液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可添加穩定劑。用於口服投與之所有調配物可以適於投與之劑量。
本文中亦描述套組，其包含本文中所述劑中之一或多者於適宜容器中及選自以下之一或多種另外組分：使用說明；稀釋劑、賦形劑、載劑及投與裝置。於某些實施例中，套組包含那替司他、核苷類似物及檢查點抑制劑拮抗劑於適宜封裝中。 實例
下列說明性實例代表本文中所述之組合物及方法之實施例且不意欲以任何方式限制。 實例 1 —— 那替司他及纈更昔洛韋耐受性之 1 期研究
傳統3+3劑量遞增設計將用於測定那替司他及纈更昔洛韋之RP2D；招募約9至18名患有RM-NPC之患者；以在每週第1至4天每日20 mg開始之遞增那替司他劑量與纈更昔洛韋每日900 mg下依序招募3至6名患有RM-NPC之患者之隊組。亦可招募當招募最後一名患者於隊組中時篩選之任何患者，若符合資格。那替司他之劑量遞增將繼續(每日30 mg，40 mg，每週第1至4天)直至RP2D經識別，上至在每週第1至4天每日最大40 mg。因為血漿EBV DNA含量與疾病之存在及對RM-NPC之療法之反應緊密相關，所以於選擇RP2D中一起考慮此等數據與安全性數據。
於劑量遞增後，於探索性概念驗證隊組中在經測定之RP2D下招募至多10名具有晚期EBV+非NPC實體腫瘤(胃癌、淋巴上皮瘤及平滑肌肉瘤)之患者以進一步表徵與其他實體腫瘤組合之安全性及PK。若a)安全性或耐受性問題之證據產生或b)一旦該研究之2期完成招募，則可在治療10名患者之前停止概念驗證隊組之招募。 實例 2 —— 那替司他、纈更昔洛韋及派姆單抗之 2 期研究
將至多60名患有RM-NPC之患者1:1隨機分配以接受那替司他及纈更昔洛韋之RP2D (伴隨或不伴隨派姆單抗)，以評估各方案之初步抗腫瘤活性、安全性及耐受性。隨機分組將由先前抗PD-1治療暴露進行分層。
2期將具有前哨隊組以在完成隊組招募之前評估各治療臂之安全性。在前哨隊組期期間，將患者1:1隨機分成兩個治療組(於各組中6名患者；總計12名患者)。那替司他針對兩個治療組之起始劑量將為在1b期期間在每週第1至4天測定之RP2D；對所有患者每日給藥纈更昔洛韋900 mg。針對隨機分配至那替司他、纈更昔洛韋及派姆單抗組之彼等患者，派姆單抗每3週以200 mg IV給藥。
前哨隊組期將藉由包含主要研究者及贊助商之醫學監測者之安全性監測委員會監測。當安全性前哨隊組之各治療組中之前6名患者完成2個循環(7週)治療(或早期停止)時，安全性監測委員會將審查任何DLT及/或與纈更昔洛韋及派姆單抗組合使用之那替司他劑量相關聯之出現之新或意外毒性之臨床及實驗室數據以確定給藥及繼續招募之下個步驟。將暫停招募直至於下列情況下進行安全性數據審查：
1.若由於第5.5.4.2節中所列之原因，針對接受任何研究藥物之至少一個劑量之前6名招募患者中之超過2者的治療延期。
2.若由於第5.5.4.2節中所列之原因，針對接受任何研究藥物之至少一個劑量之前9名招募患者中之4者或更多的治療延期。
以每週間隔監測所有患者前6週，及然後以3週間隔，之後在第8週開始監測。
在第8週及然後每6週持續前26週(6個月)及之後每12週藉由研究者按照實體腫瘤之反應評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors/RECIST)版本1.1 (v1.1)評估腫瘤反應。
患者將繼續接受研究治療直至進行性疾病之發展(按照研究者評估)、不可接受之毒性、撤回同意書、研究者之裁量、開始新的抗贅生物療法、或由贊助商之研究終止。利用派姆單抗之最大治療為24個月。
雖然本文中已顯示及描述本發明之較佳實施例，但是對熟習此項技術者明顯的是，此等實施例僅經由實例提供。許多變化、改變及取代現將對熟習此項技術者在不背離本發明下發生。應瞭解，本文中所述之本發明之實施例之各種替代可於實踐本發明中採用。
本說明書中提及之所有公開案、專利申請案、頒予之專利及其他文件係以引用的方式併入本文中，如同明確且個別指定各個別公開案、專利申請案、頒予之專利或其他文件之全文以引用的方式併入般。不包括包含於以引用的方式併入之文本中之定義，不包括程度為其與本發明之定義矛盾。

Claims (66)

  1. 一種治療個體之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向罹患該癌症或腫瘤之個體投與有效量之a)組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)；b)核苷類似物；c)及檢查點抑制劑拮抗劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該HDACi包括伏立司他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、莫塞司他(mocetinostat)、貝利司他(belinostat)、普拉西諾司他(pracinostat)、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、紮比司他(zabinostat)、西達本胺(chidamide)、多馬司他(domatinostat)、恩替司他(entinostat)及其組合。
  3. 如請求項1之方法，其中該HDACi包括那替司他(nanatinostat)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約5 mg至約160 mg/天之劑量投與。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約5 mg至約80 mg/天之劑量投與。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約5 mg至約40 mg/天之劑量投與。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約5 mg至約20 mg/天之劑量投與。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約10 mg至約20 mg/天之劑量投與。
  9. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約10 mg至約40 mg/天之劑量投與。
  10. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約10 mg/天之劑量投與。
  11. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約20 mg/天之劑量投與。
  12. 如請求項1至3中任一項之方法，其中那替司他以約40 mg/天之劑量投與。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中那替司他係經口投與。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中那替司他係b.i.d.投與。
  15. 如請求項1至13中任一項之方法，其中那替司他係q.d.投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該核苷類似物為病毒胸苷激酶之受質。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該核苷類似物包括纈更昔洛韋(valganciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)或其組合。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該核苷類似物包括纈更昔洛韋。
  19. 如請求項18之方法，其中纈更昔洛韋以約900 mg/天之劑量投與。
  20. 如請求項18之方法，其中纈更昔洛韋以約450 mg/天之劑量投與。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑拮抗劑為結合至檢查點抑制劑且抑制其功能之抗體。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。
  23. 如請求項22之方法，其中該檢查點抑制劑包括PD-1。
  24. 如請求項23之方法，其中該檢查點抑制劑拮抗劑包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、西米單抗(cemiplimab)或其組合。
  25. 如請求項22之方法，其中該檢查點抑制劑包括PD-L1。
  26. 如請求項25之方法，其中該檢查點抑制劑拮抗劑包括阿特珠單抗(atezolizumab)、阿伐單抗(avelumab)、度伐單抗(durvalumab)或其組合。
  27. 如請求項22之方法，其中該檢查點抑制劑包括CTLA4。
  28. 如請求項27之方法，其中該檢查點抑制劑拮抗劑包括伊匹單抗(ipilimumab)。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑拮抗劑係經靜脈內投與。
  30. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑拮抗劑係經皮下投與。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約200 mg之劑量投與。
  32. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約400 mg之劑量投與。
  33. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約1 mg/kg至約12 mg/kg之劑量投與。
  34. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約2 mg/kg之劑量投與。
  35. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約10 mg/kg之劑量投與。
  36. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約300 mg之劑量投與。
  37. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約240 mg之劑量投與。
  38. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約350 mg之劑量投與。
  39. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑以約480 mg之劑量投與。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑係每兩週一次投與。
  41. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑係每三週一次投與。
  42. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑係每四週一次投與。
  43. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑係每六週一次投與。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中那替司他按照每週排程投與及該每週排程中2天向該個體投與那替司他。
  45. 如請求項1至43中任一項之方法，其中那替司他按照每週排程投與及該每週排程中3天向該個體投與那替司他。
  46. 如請求項1至43中任一項之方法，其中那替司他按照每週排程投與及該每週排程中4天向該個體投與那替司他。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中重複該一週排程一或多次。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤為淋巴增殖性病症。
  49. 如請求項48之方法，其中該淋巴增殖性病症為B細胞淋巴瘤或白血病。
  50. 如請求項48之方法，其中該淋巴增殖性病症為T細胞淋巴瘤或白血病。
  51. 如請求項48之方法，其中該淋巴增殖性病症為霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  52. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤為實體腫瘤。
  53. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤為疱疹病毒科( Herpesviridae)相關聯之癌症。
  54. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤係與人類巨細胞病毒(CMV)、艾司坦-巴爾(Epstein-Barr)二氏病毒(EBV)或單純疱疹病毒1或2 (HSV-1或-2)相關聯。
  55. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤係與艾司坦-巴爾二氏病毒(EBV)相關聯。
  56. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤為艾司坦-巴爾二氏病毒陽性癌症或腫瘤。
  57. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤包括潛伏艾司坦-巴爾二氏病毒感染。
  58. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤為乳癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、淋巴上皮瘤樣癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、平滑肌肉瘤或結腸直腸癌。
  59. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該癌症或腫瘤為鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤樣癌或胃癌。
  60. 如請求項59之方法，其中該癌症或腫瘤為鼻咽癌。
  61. 一種治療個體之EBV相關聯之癌症或腫瘤之方法，該方法包括向罹患該癌症或腫瘤之個體投與有效量之a)那替司他；b)阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋；c)及PD-1/PD-L1軸抑制劑。
  62. 如請求項61之方法，其中該PD-1/PD-L1軸抑制劑包括納武單抗、派姆單抗、西米單抗、阿特珠單抗、阿伐單抗及度伐單抗。
  63. 如請求項61之方法，其中該PD-1/PD-L1軸抑制劑包括納武單抗、派姆單抗或西米單抗。
  64. 如請求項61之方法，其中該PD-1/PD-L1軸抑制劑包括派姆單抗。
  65. 如請求項61至64中任一項之方法，其中該EBV相關聯之癌症為鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤樣癌或胃癌。
  66. 如請求項61至65中任一項之方法，其中該EBV相關聯之癌症為鼻咽癌。
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