TW202110452A - 以組蛋白去乙醯酶抑制劑治療病毒相關癌症之方法 - Google Patents

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Abstract

本文所描述係有效預防及管理與組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)治療相關之副作用的某些給藥時程及量。視情況地，此等時程及給藥方案包括用抗病毒劑進行治療。

Description

以組蛋白去乙醯酶抑制劑治療病毒相關癌症之方法
本文中描述有效地提供功效且預防並管理與組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)治療之治療相關之副作用的某些給藥時程及量。視情況，此等時程及給藥方案包括用抗病毒劑進行治療。
在一個態樣中，本文中描述一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之作為病毒誘導劑之組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)，其中該HDACi之特徵在於少於30小時之消除半衰期；及(b)有效量之抗病毒藥物；其中該個體根據治療時程進行治療，其中該個體針對該治療時程之至少一種劑量投與較低劑量之該HDACi。在某些實施例中，該個體在該治療時程之至少一天不投與該HDACi。在某些實施例中，經口投與該HDACi。在某些實施例中，該HDACi選自由以下組成之清單：伏林司他(vorinostat)、羅米地新(romidepsin)、莫替司他(mocetinostat)、貝林司他(belinostat)、普雷司他(pracinostat)、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、CDX101、西達本胺(chidamide)、多替司他(domatinostat)及那替司他(nanatinostat)。在某些實施例中，該HDACi抑制I級組蛋白去乙醯酶之活性。在某些實施例中，該HDACi之特徵在於少於24小時之消除半衰期。在某些實施例中，該HDACi之特徵在於少於12小時之消除半衰期。在某些實施例中，該HDACi之特徵在於少於4小時之消除半衰期。在某些實施例中，該HDACi為那替司他。在某些實施例中，以約10毫克至約40毫克之總日劑量投與該HDACi。在某些實施例中，以約10毫克之總日劑量投與該HDACi。在某些實施例中，以約15毫克之總日劑量投與該HDACi。在某些實施例中，以約20毫克之總日劑量投與該HDACi。在某些實施例中，以約25毫克之總日劑量投與該HDACi。在某些實施例中，以約30毫克之總日劑量投與該HDACi。在某些實施例中，每天一次投與該HDACi。在某些實施例中，每天兩次投與該HDACi。在某些實施例中，該抗病毒劑之細胞毒性活性係藉由病毒激酶活化。在某些實施例中，該病毒激酶包含埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)蛋白激酶、埃-巴二氏病毒胸苷激酶、人類疱疹病毒胸苷激酶或人類細胞巨大病毒蛋白。在某些實施例中，該抗病毒劑選自由以下組成之清單：阿昔洛韋(aciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)及泛昔洛韋(famciclovir)。在某些實施例中，該抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，以1800毫克之總日劑量投與該抗病毒劑。在某些實施例中，以900毫克之總日劑量投與該抗病毒劑。在某些實施例中，以450毫克之總日劑量投與該抗病毒劑。在某些實施例中，在該治療時程之每天投與該抗病毒劑。在某些實施例中，經口投與該抗病毒劑。在某些實施例中，該個體在該治療時程之至少兩天不投與該HDACi。在某些實施例中，該個體在該治療時程之至少三天不投與該HDACi。在某些實施例中，該個體在該治療時程之至少四天不投與該HDACi。在某些實施例中，該個體在該治療時程之至少五天不投與該HDACi。在某些實施例中，該治療時程具有一週之持續時間。在某些實施例中，重複該治療時程。在某些實施例中，將該HDACi與食物或熱量物質一起投與。在某些實施例中，該癌症為實體組織癌症。在某些實施例中，該實體組織癌症為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤、胰臟癌或肺癌。在某些實施例中，該實體組織癌症為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌或平滑肌肉瘤。在某些實施例中，該癌症為白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，該白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，該白血病或淋巴瘤為T細胞白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，該白血病或淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。在某些實施例中，該白血病或淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)。在某些實施例中，該白血病或淋巴瘤為細胞巨大病毒陽性白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，該個體罹患血小板減少症。在某些實施例中，該個體具有少於50,000血小板/微升之血小板計數。在某些實施例中，該個體具有升高的肌酸酐含量。在某些實施例中，該升高的肌酸酐含量對於女性超出1.1 mg/dL或對於男性超出1.3 mg/dL。在某些實施例中，基於血小板減少症之存在，根據該治療時程選擇該個體以進行治療。在某些實施例中，基於少於50,000/微升之血小板計數選擇該個體。在某些實施例中，基於升高的肌酸酐含量之存在，根據該治療時程選擇該個體以進行治療。在某些實施例中，該升高的肌酸酐含量對於女性超出1.1 mg/dL且對於男性超出1.3 mg/dL。
在另一態樣中，本文中描述一種治療個體之埃-巴二氏相關淋巴瘤之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之那替司他；及(b)有效量之纈更昔洛韋；其中根據治療時程治療該個體，其中該個體在該治療時程之至少三天不投與該那替司他。
在另一態樣中，本文中描述一種套組，其包含：(a)作為病毒誘導劑之HDACi；及(b)作為細胞毒性抗癌劑之抗病毒劑；其中該套組包含複數種口服劑型，該等口服劑型包含共封裝成單獨口服劑型之該HDACi及該抗病毒劑。在另一態樣中，本文中描述一種套組，其包含：(a) HDACi；及(b)抗病毒劑；其中該套組包含複數種口服劑型，將包含該HDACi及該抗病毒劑之該等口服劑型共調配成單一口服劑型，其中該複數種口服劑型中之至少一者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。在某些實施例中，該複數種口服劑型為丸劑、膠囊、錠劑或凝膠膠囊。在某些實施例中，該HDACi選自由以下組成之清單：伏林司他、羅米地新、莫替司他、貝林司他、普雷司他、吉維司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺及那替司他。在某些實施例中，該HDACi抑制I級組蛋白去乙醯酶之活性。在某些實施例中，該HDACi之特徵在於少於24小時之消除半衰期。在某些實施例中，該HDACi之特徵在於少於12小時之消除半衰期。在某些實施例中，該HDACi之特徵在於少於4小時之消除半衰期。在某些實施例中，該HDACi為那替司他。在某些實施例中，該抗病毒劑之細胞毒性活性係藉由病毒激酶活化。在某些實施例中，該病毒激酶包含埃-巴二氏病毒蛋白激酶、埃-巴二氏病毒胸苷激酶、人類疱疹病毒胸苷激酶或人類細胞巨大病毒蛋白。在某些實施例中，該抗病毒劑選自由以下組成之清單：阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在某些實施例中，該抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約900 mg之纈更昔洛韋。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約450 mg之纈更昔洛韋。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約20 mg之那替司他。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約15 mg之那替司他。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約10 mg之那替司他。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含七種或其倍數。在某些實施例中，該複數種口服劑型中之至少一者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。在某些實施例中，該複數種口服劑型中之兩者包含該抗病毒劑及較低劑量之該HDACi。在某些實施例中，該複數種口服劑型中之兩者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。在某些實施例中，該複數種口服劑型中之三者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。在某些實施例中，該複數種口服劑型中之四者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。在某些實施例中，該複數種口服劑型中之五者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。在某些實施例中，該HDACi包含那替司他且該抗病毒劑包含纈更昔洛韋。
交叉參考
本申請案主張2019年5月31日申請之美國臨時申請案編號62/855,454之權益，其以全文引用之方式併入本文中。參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用之方式併入一般。
需要治療及/或預防病毒性癌症及腫瘤之方法。許多患者具有其中存在病毒，但不表現病毒蛋白(諸如病毒性胸苷激酶、病毒性蛋白激酶或病毒性聚合酶)、常用抗病毒藥物(諸如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋及纈更昔洛韋)之目標的潛伏性感染。病毒誘導藥物(諸如組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑-HDACi)可用於誘導或再誘導個體中經病毒感染之細胞中的病毒性胸苷激酶、病毒性蛋白激酶或病毒性聚合酶之表現；接著可用作為細胞毒性癌症殺傷劑之抗病毒劑來治療個體。由於疱疹病毒及/或其他潛伏性病毒感染可與各種癌症及/或腫瘤相關，用HDACi以及作為細胞毒性劑之抗病毒劑活化潛伏性病毒為預防或治療此類病況的有用療法。
儘管HDACi治療有希望用於治療癌症/腫瘤，但HDACi治療可與劑量限制毒性相關，其負面地影響治療決策、患者遵從性及用HDACi治療時患者的生活質量。與HDACi相關之一些副作用甚至可限制用採用HDACi之有效療法進行治療。本文中揭示用HDACi治療患者之方法，其減少與HDACi治療相關之副作用。此等方法尤其適用於用治療患者，或避免血液學副作用，諸如血小板減少症、嗜中性球減少症(neutropenia)、白血球減少症、貧血或淋巴球減少症。此等方法亦適用於用治療患者，或避免指示腎臟毒性(諸如升高的肌酸酐)之副作用。
本文中提供用於治療病毒性疾病及癌症且有效地減小副作用之方法及組合物，由此改善生活質量且擴展治療選擇方案。癌症或腫瘤可與潛伏性病毒感染相關。方法可包含向個體投與HDACi之步驟。方法可包含向個體投與HDACi及抗病毒劑之步驟。方法可包含向個體投與病毒基因誘導劑、抗病毒劑及一或多種額外藥劑之步驟。方法可包括以相同或單獨調配物形式共投與口服HDAC抑制劑及抗病毒劑。
方法及組合物可用於治療及/或預防本文中所描述之癌症中之任一者。本文中所描述之HDACi及/或抗病毒劑中之任一者可用於本發明所提供之方法及組合物中。所抑制之HDAC可為I級HDAC中之任一者，例如HDAC1、HDAC2及HDAC3。所抑制之HDAC可為IIb級HDAC，例如HDAC10。HDAC抑制劑可為苯甲醯胺。苯甲醯胺可為4SC-202。苯甲醯胺可為西達本胺(亦稱為CS055或HBI-8000)。HDAC抑制劑可選自由以下組成之清單：伏林司他、羅米地新、莫替司他、貝林司他、普雷司他、吉維司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多替司他及那替司他。HDAC抑制劑可為那替司他。
可向個體投與本文中所描述之一或多種額外藥劑。可基於個體患有或疑似患有之病況類型來選擇額外藥劑以用於投藥。
本發明之另一態樣係關於調配物、投藥途徑及醫藥組合物之有效劑量，該等醫藥組合物包含藥劑或藥劑組合，例如HDACi、抗病毒劑，或視情況選用之一或多種額外藥劑。HDACi、抗病毒劑或視情況選用之一或多種額外藥劑可以單獨醫藥組合物形式投與至個體或可以單一醫藥組合物形式共調配。醫藥組合可為口服調配物。口服調配物可為丸劑、膠囊或錠劑。在某些實施例中，丸劑、膠囊或錠劑可包含共調配劑量之HDACi及抗病毒劑。抗病毒劑可為疱疹、埃-巴二氏病毒或細胞巨大病毒抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之清單：阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。
在一個態樣中，本文中描述一種治療個體之癌症之方法，方法包含向個體投與：(a)有效量之組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)，其中HDACi之特徵在於少於30小時之消除半衰期；及(b)有效量之抗病毒藥物；其中根據治療時程治療個體，其中個體在治療時程之至少一天不投與HDACi。
在另一態樣中，本文中描述一種治療個體之埃-巴二氏相關淋巴瘤之方法，方法包含向個體投與：(a)有效量之那替司他；及(b)有效量之纈更昔洛韋；其中根據治療時程治療個體，其中個體在治療時程之至少三天不投與那替司他。
亦提供與投與HDACi、抗病毒劑或視情況選用之一或多種額外藥劑之給藥時程相關的方法。可在一段時間內間歇地投與一或多種醫藥組合物。時程可涵蓋間歇投與HDACi及持續投與抗病毒劑。間歇投與HDACi可包含給藥及停藥時間段，例如在一週時間段內用HDACi治療持續1、2、3、4或5天，隨後不用HDACi治療持續6、5、4、3或2天。給藥時間段之劑量可為一天一次或一天兩次經口給藥。此類型流程中所施加之劑量可包含30 mg QD、25 mg QD、20 mg QD、15 mg QD、10 mg QD、5 mg BID、10 mg BID或15 mg BID。
本文中亦描述包含經調配以在連續投與抗病毒劑之情況下反映給藥及停藥時間段之口服劑型的套組。舉例而言，封裝一週或更長時間之治療，其中「給藥日」為組合HDACi及抗病毒劑之口服劑型，且「停藥」日為僅包含抗病毒劑之口服劑型。套組及封裝之此等類型可增加便利性及因此患者之遵從性。
在另一態樣中，本文中描述一種套組，其包含：(a) HDACi；及(b)抗病毒劑；其中套組包含複數種口服劑型，將包含HDACi及抗病毒劑之口服劑型共調配成單一口服劑型，其中複數種口服劑型中之至少一者包含抗病毒劑且不包含HDACi。定義
參見病症之術語「病毒性」、「病毒相關」及「病毒誘導」可在整個本發明之說明書中互換使用。
如在「獲得組合物」中之術語「獲得」意欲包括購買、合成或以其他方式獲取組合物(或組合物之藥劑)。
術語「包含(comprises/comprising)」意欲具有歸屬於其之廣泛含義且可意謂「包括(includes/including)」及其類似者。
術語「個體(subject)」、「患者」或「個體(individual)」在本文中可互換使用且係指例如罹患本文中所描述之病症之哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類；非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；以及其類似動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類、魚及其類似動物。在本文中所提供之方法及組合物之一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其他文法等效物包括緩解、抑制或減輕症狀；減輕或抑制疾病或病況症狀之嚴重程度；減少疾病或病況症狀之發生率；預防性治療疾病或病況症狀；減少或抑制疾病或病況症狀之復發；延緩疾病或病況症狀之發作；延緩疾病或病況症狀之復發；緩和或改善該等疾病或病況症狀；改善症狀之潛在代謝原因；抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展、緩解疾病或病況、引起疾病或病況之消退、緩解由疾病或病況引起之病況或停止疾病或病況之症狀。術語進一步包括實現治療效益。治療效益意謂根除或改善所治療之潛在病症，及/或根除或改善與潛在病症相關之生理症狀中之一或多者以使得在患者中觀測到改善。
劑量在本文中係指QD、BID或TID。QD係指一天一次給藥。BID係指每天兩次給藥所列舉之劑量。TID係指一天三次給藥所列舉之劑量。舉例而言，10 mg BID係指每天遞送兩個10 mg劑量單位。BID劑量可經間隔開以使得其為至少約16、12、10或8小時間隔。TID劑量可以約4、6或8小時時間間隔間隔開。
如本文中所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及其他文法等效物包括預防額外症狀、預防症狀之潛在代謝原因、抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況發展且意欲包括預防。術語進一步包括實現預防效益。對於預防效益，視情況向處於罹患特定疾病之風險下之患者、報導疾病之一或多種生理症狀之患者或處於疾病復發之風險下之患者投與組合物。
如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指達成所需結果之至少一種所投與藥劑之足夠量，例如在一定程度上減輕所治療之疾病或病況之一或多種症狀。在某些情況下，結果為減輕及/或緩解病徵、症狀或疾病之病因，或生物系統之任何其他所需改變。在某些情況下，用於治療用途之「有效量」為使疾病臨床上顯著減少所需的包含如本文中所闡述之藥劑的組合物之量。可使用諸如劑量遞增研究之任何適合技術來測定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文中所使用，術語「投與/投藥(administer/administering/administration)」及其類似者係指用於使藥劑或組合物能夠遞送至所需生物作用部位的方法。此等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內或輸注)、局部及經直腸投藥。在一些情況下與本文中所描述之藥劑及方法一起採用的投藥技術包括例如如Goodman及Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (現行版), Pergamon；及Remington's, Pharmaceutical Sciences (現行版), Mack Publishing Co., Easton, Pa中所論述。在一些實施例中，經口投與本文中所描述之藥劑及組合物。在一些實施例中，非經腸投與本文中所描述之組合物。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」係指不會消除本文中所描述之藥劑之生物活性或特性且相對無毒(亦即材料之毒性顯著勝過材料之益處)的材料。在一些情況下，向個體投與醫藥學上可接受之材料，而不會產生大量不合需要之生物效應或不會以有害方式與含有其的組合物之組分中之任一者顯著地進行交互作用。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與本發明之醫藥組合物之活性成分(例如，本發明之化合物)相容(且較佳地能夠使其穩定)且對待治療之個體無害的載劑及媒劑。舉例而言，與本發明之化合物形成特定、更多可溶性複合物之助溶劑可用作醫藥賦形劑以用於遞送化合物。適合載體及媒劑已為此項技術中非尋常技術者所知。如本文中所使用，術語「賦形劑」將涵蓋所有此類載劑、佐劑、稀釋劑、溶劑或其他惰性添加劑。適合醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、香料油、脂肪酸單甘油酯及二甘油酯、派卓亞瑟脂肪酸酯(petroethral fatty acid ester)、羥甲基-纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等。本發明之醫藥組合物亦可經滅菌，且必要時與助劑混合，該等助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用影響滲透壓之鹽、緩衝液、著色劑、調味劑及/或芳族物質及其類似物，其不會與本發明之活性化合物有害地反應。
參考以下詳細描述及說明性實例可更全面地理解本發明，其意欲例證本發明之非限制性實施例。疱疹病毒
疱疹病毒為DNA病毒之大家族，其包括單純疱疹病毒(Herpes simplex viruse；HSV) 1型及2型、水痘帶狀疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(EBV)、細胞巨大病毒(CMV)及人類疱疹病毒(HHV) 6A型、6B型、7型及8型，其可造成人類之各種疾病。疱疹病毒具有兩個複製階段：裂解及潛伏。在初次感染之後不久，宿主之免疫性監測迫使疱疹病毒進入潛伏感染狀態，其中僅表現若干所選基因。習知抗疱疹病毒藥物(諸如更昔洛韋、阿昔洛韋等)未能對此等潛伏感染之細胞起作用，此係因為需要將前藥轉化為其有毒代謝物之病毒性酶胸苷激酶(thymidine kinase；TK)或蛋白激酶(protein kinase；PK)不在潛伏感染之細胞中表現。在一些實施例中，本文中提供誘導裂解複製且同時投與抗病毒劑的組合治療。
舉例而言，使用活體外源自患者之細胞的前述研究以及對一系列患有EBV相關淋巴瘤之患者的I/II期臨床研究清楚地展示此組合治療方法之巨大前景。EBV與各種人類淋巴惡性疾病的緊密流行病學聯繫及證實許多EBV潛在基因產物之致瘤活性的活體外研究表明EBV與此等疾病之間的因果關係。然而，由於EBV在此等淋巴瘤中保持潛伏感染狀態，典型的抗疱疹病毒藥物(諸如核苷類似物更昔洛韋(GCV)或阿昔洛韋)為無效的，此係因為對於其活性，此等前藥需要表現裂解期EBV蛋白、胸苷激酶(TK)或蛋白激酶(EBV-PK)。因此，攜帶潛伏EBV、與抗病毒劑偶合同時暴露於抗病毒劑的淋巴瘤細胞中之EBV裂解期基因表現之選擇性誘導已發展為有前景的靶向療法，此係因為使得靶向對經EBV-感染之腫瘤細胞或EBV相關腫瘤細胞之細胞毒性。
包括短鏈脂肪酸及化學治療藥物之各種藥劑已用於誘導所培養細胞中之EBV裂解期感染，但此等活體外研究通常未產生臨床應用。舉例而言，精胺酸丁酸酯及GCV在最近的I/II期臨床試驗中已用於治療EBV-陽性淋巴惡性疾病。在患有復發性或難治性EBV-陽性淋巴腫瘤之15名患者的此項研究中，4名患者實現徹底的腫瘤緩解且6名患者實現部分腫瘤緩解。然而，丁酸酯之快速代謝需要高劑量之連續IV投藥。丁酸酯具有泛-HDAC抑制活性，且已確定此活性引起EBV-TK蛋白之誘導。HDAC抑制劑可誘導EBV相關腫瘤中之EBV-TK及EBV-PK兩者。HDAC抑制劑可增加腫瘤細胞中之CMV啟動子之活性。HDAC抑制劑可增加在細胞培養物及腫瘤中之潛伏單純疱疹病毒基因之轉錄。近年來，若干強效HDAC抑制劑(HDACi)已在臨床上作為抗癌劑進行測試。在一些情況下，HDAC抑制劑誘導病毒中之裂解期基因表現且結合抗病毒劑殺滅經病毒感染之細胞。在某些情況下，HDAC抑制劑(包括一些新型高效化合物)誘導EBV裂解期基因表現且結合抗病毒劑殺滅經EBV感染之細胞。在一些情況下，HDAC抑制劑誘導疱疹病毒中之裂解期基因表現且結合抗病毒劑殺滅經病毒感染之細胞。組蛋白去乙醯酶抑制劑
本發明所提供之方法包含使用本文中所提供的包含組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)之一或多種醫藥組合物來誘導經病毒感染之細胞中之基因產物之表現。所表現之基因產物可為病毒酶或細胞酶或在經病毒感染之細胞中大量表現之活性。可靶向之表現產物包括涉及DNA複製之酶，例如以用於修復或複製基因組、組裝完整的病毒粒子、產生病毒膜或壁、RNA轉錄或蛋白質轉譯或此等活動之組合。干擾此等過程可藉由誘導且接著作用於酶且較佳地過程中之關鍵酶來進行。
在某些實施例中，可與本文中所描述之給藥時程結合使用的HDACi為具有短消除半衰期的HDACi。在某些實施例中，消除半衰期少於36小時。在某些實施例中，消除半衰期少於30小時。在某些實施例中，消除半衰期少於24小時。在某些實施例中，消除半衰期少於16小時。在某些實施例中，消除半衰期少於14小時。在某些實施例中，消除半衰期少於12小時。在某些實施例中，消除半衰期少於11小時。在某些實施例中，消除半衰期少於10小時。在某些實施例中，消除半衰期少於9小時在某些實施例中，消除半衰期少於8小時。在某些實施例中，消除半衰期少於7小時。在某些實施例中，消除半衰期少於6小時。在某些實施例中，消除半衰期少於5小時。在某些實施例中，消除半衰期在1小時與16小時之間、1小時與14小時之間、1小時與12小時之間、1小時與11小時之間、1小時與10小時之間、1小時與9小時之間、1小時與8小時之間、1小時與7小時之間、1小時與6小時之間、1小時與5小時之間或1小時與4小時之間。在某些實施例中，消除半衰期少於4小時。在某些實施例中，消除半衰期在2小時與16小時之間、2小時與14小時之間、2小時與12小時之間、2小時與11小時之間、2小時與10小時之間、2小時與9小時之間、2小時與8小時之間、2小時與7小時之間、2小時與6小時之間、2小時與5小時之間或2小時與4小時之間。在某些實施例中，消除半衰期在3小時與16小時之間、3小時與14小時之間、3小時與12小時之間、3小時與11小時之間、3小時與10小時之間、3小時與9小時之間、3小時與8小時之間、3小時與7小時之間、3小時與6小時之間、3小時與5小時之間或3小時與4小時之間。在某些實施例中，消除半衰期在4小時與16小時之間、4小時與14小時之間、4小時與12小時之間、4小時與11小時之間、4小時與10小時之間、4小時與9小時之間、4小時與8小時之間、4小時與7小時之間、4小時與6小時之間或4小時與5小時之間。
在一些實施例中，病毒誘導劑為HDAC抑制劑。在某些實施例中，HDAC抑制劑選自由以下組成之清單：伏林司他、羅米地新、莫替司他、貝林司他、普雷司他、吉維司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多替司他及那替司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為伏林司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為羅米地新。在某些實施例中，HDAC抑制劑為莫替司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為貝林司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為普雷司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為吉維司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為帕比司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為CUDC-101。在某些實施例中，HDAC抑制劑為CDX101。在某些實施例中，HDAC抑制劑為西達本胺。在某些實施例中，HDAC抑制劑為多替司他。在某些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。那替司他亦稱為CHR-3996及VRx-3996，其化學上相同。那替司他之化學式為2-((1R,5S,6s)-6-(((6-氟喹啉-2-基)甲基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-N-羥基嘧啶-5-甲醯胺。那替司他為選擇性I級HDAC抑制劑且揭示於美國專利第7,932,246號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，病毒誘導劑為HDACi。在某些實施例中，HDACi在投與其之個體之周邊血液單核細胞中引起組蛋白3乙醯化。包括病毒相關基因之誘導基因
HDACi (誘導表現之藥劑)可對病毒基因組直接起作用或經由病毒表現所需之細胞因子間接地起作用。舉例而言，病毒基因表現可經由調節以下之表現而進行調節：病毒轉錄因子(諸如ZTA、RTA、tat及tax)、細胞轉錄因子(諸如AP-1、AP-2、Sp1、NF-κB)及其他轉錄活化因子及/或抑制因子(因子)、共活化因子及共抑制因子、組蛋白乙醯化因子及去乙醯化因子、DNA甲基化酶及去甲基酶、致癌基因或原癌基因或蛋白激酶C。此等蛋白質用以調節且藉此控制特定病毒及/或其他細胞基因元件之表現。根據本發明之方法，對其表現之控制可引起對感染之控制。來源於病毒及細胞的其表現可經誘導劑調節之其他基因產物包括蛋白酶、聚合酶、反轉錄酶、細胞表面受體、主要組織相容抗原、生長因子及此等產物之組合。
其表現或轉錄調節在存在丁酸之情況下改變的額外基因包括致癌基因myc、ras、myb、abl及src。此等基因產物之活性以及其他致癌基因之活性描述於Slamon, J.D.等人, 1984Science 224:256-62中。抗增殖活性亦包括經由阻斷血管生成因子活性、產生或釋放、轉錄調節來抑制腫瘤血管生成之能力或在血管生成或生長因子或激素控制下調節基因轉錄之能力。任一者將為有效的療法，尤其針對前列腺瘤形成及乳腺癌。影響轉錄及/或細胞分化之其他活動包括胞內cAMP含量增加、組蛋白乙醯化之抑制及基因組甲基化之抑制。此等活動中之每一者直接地與基因表現有關，且增加的表現可使感染細胞對特定抗病毒劑敏感。
在其他實施例中，誘導劑包括誘導EBV相關腫瘤中之EBV-PK活性(亦已知為BGLF4)的HDAC抑制劑。EBV-PK/BGLF4之表現使細胞對抗病毒劑敏感。在某些情況下，HDAC抑制劑誘導EBV-PK。在一些情況下，HDAC抑制劑誘導EBV-TK及/或EBV-PK。在一些情況下，HDAC抑制劑誘導HSV-TK及/或HSV-PK。在一些情況下，HDAC抑制劑誘導CMV-PK。
根據本發明之初步活體外研究表明，使用此等藥物誘導EBV永生化B細胞及源自患者之腫瘤細胞中的EBV-TK活性係可能的，且使此等先前耐藥細胞易受更昔洛韋療法影響。用誘導EBV-TK/EBV-PK之表現的誘導劑及消除EBV-TK/EBV-PK表現腫瘤細胞之GCV治療患有病毒相關腫瘤(諸如EBV)之患者係有效、無毒的療法。此治療方案不依賴於造成腫瘤之相關病毒基因組。在不希望受理論束縛之情況下，咸信僅呈潛伏形式之EBV基因組之存在將使得腫瘤易受此組合方案影響。
在一些實施例中，在治療24小時之後，誘導劑誘導病毒基因表現超過4倍。在某些實施例中，在治療24小時之後，HDAC抑制劑誘導TK或EBV-PK表現超過4倍。在一些實施例中，在約48小時、約36小時、約24小時、約18小時、約12小時、約8小時、約6小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時或約30分鐘之後，HDAC抑制劑誘導病毒基因表現。在某些實施例中，在少於48小時、少於36小時、少於24小時、少於18小時、少於12小時、少於8小時、少於6小時、少於4小時、少於3小時、少於2小時、少於1小時或少於30分鐘內，HDAC抑制劑誘導病毒基因表現。在一些實施例中，在超過48小時、超過36小時、超過24小時、超過18小時、超過12小時、超過8小時、超過6小時、超過4小時、超過3小時、超過2小時、超過1小時或超過30分鐘內，HDAC抑制劑誘導病毒基因表現。在某些實施例中，在超過30分鐘且少於24小時之後，HDAC抑制劑誘導病毒基因表現。抗病毒劑
可用於本發明所提供之組合物及方法中的抗病毒劑可包括例如受質及受質類似物、抑制劑及嚴重損害、削弱或以其他方式殺滅經病毒感染之細胞的其他試劑。受質類似物包括胺基酸及核苷類似物。受質可與毒素或其他殺病毒物質結合。抑制劑包括整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑及轉錄酶抑制劑(諸如反轉錄酶抑制劑)。
可用於本發明所提供之組合物及方法中的抗病毒劑可包括例如更昔洛韋、纈更昔洛韋、奧司他韋(oseltamivir) (Tamiflu™)、紮那米韋(zanamivir) (Relenza™)、阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(aciclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿德福韋(adefovir)、金剛烷胺、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、立普妥(atripla)、波普瑞韋(boceprevir)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、達盧那韋(darunavir)、迪拉韋啶(delavirdine)、去羥肌苷(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、依法韋侖(efavirenz)、安卓西他賓(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、恩替卡韋(entecavir)、泛昔洛韋、福米韋生(fomivirsen)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸、膦乙酸、融合抑制劑(例如，恩夫韋地)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、整合酶抑制劑、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、干擾素、拉米夫定(lamivudine)、咯匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉胍(moroxydine)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、雷沙韋(nexavir)、核苷類似物、peg干擾素α-2a、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制劑、雷特格韋(raltegravir)、反轉錄酶抑制劑、利巴韋林(ribavirin)、金剛乙胺、利托那韋(ritonavir)、嘧啶抗病毒劑、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、協同強化子(抗反轉錄病毒劑)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(Valtrex™)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、偉拉咪啶(viramidine)、紮西他濱(zalcitabine)及齊多夫定(zidovudine)。
在一特定實施例中，抗病毒劑為阿昔洛韋、更昔洛韋或纈更昔洛韋。
在一些實施例中，抗病毒劑為核苷類似物。核苷類似物之實例包括阿昔洛韋(ACV)、更昔洛韋(GCV)、纈更昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸、利巴韋林、紮西他濱(ddC)、齊多夫定(AZT)、司他夫定(D4T)、拉美夫定(larnivudine) (3TC)、去羥肌苷(ddI)、阿糖胞苷、雙去氧腺甘酸、依度尿苷、氟尿苷、碘苷、異丙肌苷(inosine pranobex)、2'-去氧-5-(甲胺基)尿苷、曲氟尿苷及阿糖腺苷。在人類療法中展示特定前景的少量蛋白酶抑制劑之實例包括沙奎那韋(saquinivir)、利托那韋及茚地那韋。其他抗病毒劑包括干擾素(例如，α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素)、細胞介素(諸如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor；TNF)或介白素)、細胞受體及生長因子拮抗劑，其可經純化或以重組方式產生。
在一些實施例中，以少於3000毫克/天之劑量投與抗病毒劑。在一些實施例中，以約10毫克/天、約20毫克/天、約50毫克/天、約100毫克/天、約150毫克/天、約200毫克/天、約250毫克/天、約300毫克/天、約350毫克/天、約400毫克/天、約450毫克/天、約500毫克/天、約600毫克/天、約700毫克/天、約800毫克/天、約900毫克/天、約1000毫克/天、約1200毫克/天、約1250毫克/天、約1400毫克/天、約1500毫克/天、約1600毫克/天、約1750毫克/天、約1800毫克/天、約1900毫克/天、約2000毫克天、約2250毫克/天、約2500毫克/天、約2750毫克/天、約3000毫克/天、約3250毫克/天、約3500毫克/天、約3750毫克/天、約4000毫克/天、約4250毫克/天、約4500毫克/天、約4750毫克/天或約5000毫克/天之劑量投與抗病毒劑。在某些實施例中，以少於10毫克/天、少於20毫克/天、少於50毫克/天、少於100毫克/天、少於150毫克/天、少於200毫克/天、少於250毫克/天、少於300毫克/天、少於350毫克/天、少於400毫克/天、少於450毫克/天、少於500毫克/天、少於600毫克/天、少於700毫克/天、少於800毫克/天、少於900毫克/天、少於1000毫克/天、少於1200毫克/天、少於1250毫克/天、少於1400毫克/天、少於1500毫克/天、少於1600毫克/天、少於1750毫克/天、少於1800毫克/天、少於1900毫克/天、少於2000毫克/天、少於2250毫克/天、少於2500毫克/天、少於2750毫克/天、少於3000毫克/天、少於3250毫克/天、少於3500毫克/天、少於3750毫克/天、少於4000毫克/天、少於4250毫克/天、少於4500毫克/天、少於4750毫克/天或少於5000毫克/天之劑量投與抗病毒劑。在一些實施例中，以超過10毫克/天、超過20毫克/天、超過50毫克/天、超過100毫克/天、超過150毫克/天、超過200毫克/天、超過250毫克/天、超過300毫克/天、超過350毫克/天、超過400毫克/天、超過450毫克/天、超過500毫克/天、超過600毫克/天、超過700毫克/天、超過800毫克/天、超過900毫克/天、超過1000毫克/天、超過1200毫克/天、超過1250毫克/天、超過1400毫克/天、超過1500毫克/天、超過1600毫克/天、超過1750毫克/天、超過1800毫克/天、超過1900毫克/天、超過2000毫克/天、超過2250毫克/天、超過2500毫克/天、超過2750毫克/天、超過3000毫克/天、超過3250毫克/天、超過3500毫克/天、超過3750毫克/天、超過4000mg/天、超過4250毫克/天、超過4500毫克/天、超過4750毫克/天或超過5000毫克/天之劑量投與抗病毒劑。在某些實施例中，以超過10毫克/天且少於5000毫克/天之劑量投與抗病毒劑。在一些實施例中，以超過200毫克/天且少於1000毫克/天之劑量投與抗病毒劑。在某些實施例中，一天一次(q.d，QD.)、一天兩次(b.i.d.，BID)或一天三次(t.i.d.，TID)投與抗病毒劑。在一些實施例中，每天、一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次或一週五次投與抗病毒劑。
在某些實施例中，抗病毒劑為更昔洛韋。在一些實施例中，以3000毫克/天之總日劑量投與更昔洛韋。在某些實施例中，以1000 mg之劑量一天三次投與更昔洛韋。在一些實施例中，以約100毫克/天、約250毫克/天、約500毫克/天、約750毫克/天、約1000毫克/天、約1500毫克/天、約2000毫克/天、約2500毫克/天、約3000毫克/天、約3500毫克/天或約4000毫克/天之劑量投與更昔洛韋。在某些實施例中，以少於100毫克/天、少於250毫克/天、少於500毫克/天、少於750毫克/天、少於1000毫克/天、少於1500毫克/天、少於2000毫克/天、少於2500毫克/天、少於3000毫克/天、少於3500毫克/天或少於4000毫克/天之劑量投與更昔洛韋。在一些實施例中，以超過100毫克/天、超過250毫克/天、超過500毫克/天、超過750毫克/天、超過1000毫克/天、超過1500毫克/天、超過2000毫克/天、超過2500毫克/天、超過3000毫克/天、超過3500毫克/天或超過4000毫克/天之劑量投與更昔洛韋。在某些實施例中，以超過500毫克/天且少於4000毫克/天之劑量投與更昔洛韋。在一些實施例中，以超過1000毫克/天且少於3000毫克/天之劑量投與更昔洛韋。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天三次投與更昔洛韋。在某些實施例中，一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次、一週五次或每天投與更昔洛韋。
在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，以900毫克/天之總日劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以900 mg之劑量一天一次投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以1800毫克/天之總日劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以900 mg之劑量一天兩次投與纈更昔洛韋。
回應於某些已知毒性(諸如腎臟或肝臟毒性)，可以較低含量給藥纈更昔洛韋及其他抗病毒劑。此類減少可與標籤說明一致。回應於此類毒性，本文中所描述之劑量中之任一者可減少25%或50%。在一些實施例中，以450 mg之劑量一天兩次投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以450 mg之劑量一天兩次投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，回應於腎臟或肝臟毒性，可停止抗病毒劑治療或可省略時程中之一或多種劑量。在某些實施例中，可在時程之一、二、三、四、五或六天不投與抗病毒劑。在某些實施例中，可在時程之一、二、三、四、五或六天不投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，時程為七天。
在一些實施例中，以約100毫克/天、約200毫克/天、約300毫克/天、約400毫克/天、約500毫克/天、約600毫克/天、約700毫克/天、約800毫克/天、約900毫克/天、約1000毫克/天、約1100毫克/天、約1200毫克/天、約1300毫克/天、約1400毫克/天、約1500毫克/天、約1600毫克/天、約1700毫克/天、約1800毫克/天、約1900毫克/天或約2000毫克/天之劑量投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以少於100毫克/天、少於200毫克/天、少於300毫克/天、少於400毫克/天、少於500毫克/天、少於600毫克/天、少於700毫克/天、少於800毫克/天、少於900毫克/天、少於1000毫克/天、少於1100毫克/天、少於1200毫克/天、少於1300毫克/天、少於1400毫克/天、少於1500毫克/天、少於1600毫克/天、少於1700毫克/天、少於1800毫克/天、少於1900毫克/天或少於2000毫克/天之劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以超過100毫克/天、超過200毫克/天、超過300毫克/天、超過400毫克/天、超過500毫克/天、超過600毫克/天、超過700毫克/天、超過800毫克/天、超過900毫克/天、超過1000毫克/天、超過1100毫克/天、超過1200毫克/天、超過1300毫克/天、超過1400毫克/天、超過1500毫克/天、超過1600毫克/天、超過1700毫克/天、超過1800毫克/天、超過1900毫克/天或超過2000毫克/天之劑量投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以超過100毫克/天且少於2000毫克/天之劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以超過500毫克/天且少於1500毫克/天之劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天三次投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次、一週五次或每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約900毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約800毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約700毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約600毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約500毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約450毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約400毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，即使在不投與HDACi的日子，每天投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，可施加給藥假期以用纈更昔洛韋進行治療。在某些實施例中，時程為7天且不在時程之1、2、3、4、5或6天給藥纈更昔洛韋。在某些實施例中，時程為7天且在時程之1、2、3、4、5或6天以450 mg總日劑量給藥纈更昔洛韋。在某些實施例中，時程為7天且在時程之1、2、3、4、5或6天以900 mg總日劑量給藥纈更昔洛韋。方法及組合物
在一個態樣中，本文中提供用於治療及/或預防疱疹病毒相關病況之方法。在一些實施例中，病況與潛伏病毒感染相關。在某些實施例中，疱疹病毒相關病況為癌症。在某些實施例中，癌症與埃-巴二氏病毒之感染相關。在某些實施例中，癌症與單純疱疹病毒之感染相關。在某些實施例中，癌症與細胞巨大病毒之感染相關。在某些實施例中，方法包含投與病毒誘導劑(例如，HDAC抑制劑)及抗病毒劑。在一些實施例中，方法包含投與HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，共調配HDAC抑制劑及抗病毒劑。在一些實施例中，方法包含投與HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，單獨地調配HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，每天投與抗病毒劑，同時僅在某些天投與HDACi。在某些實施例中，HDACi為那替司他。在某些實施例中，將HDACi與食物或另一種營養補充物一起投與。在某些實施例中，將那替司他與食物或另一種營養補充物一起投與。在某些實施例中，在劑量時程之1、2、3、4、5、6或7天不投與抗病毒劑。
在某些實施例中，以約5毫克至約50毫克之總日劑量投與HDACi。在某些實施例中，以以下之總日劑量投與HDACi：約5毫克至約10毫克、約5毫克至約15毫克、約5毫克至約20毫克、約5毫克至約25毫克、約5毫克至約30毫克、約5毫克至約35毫克、約5毫克至約40毫克、約5毫克至約45毫克、約5毫克至約50毫克約10毫克至約15毫克、約10毫克至約20毫克、約10毫克至約25毫克、約10毫克至約30毫克、約10毫克至約35毫克、約10毫克至約40毫克、約10毫克至約45毫克、約10毫克至約50毫克、約15毫克至約20毫克、約15毫克至約25毫克、約15毫克至約30毫克、約15毫克至約35毫克、約15毫克至約40毫克、約15毫克至約45毫克、約15毫克至約50毫克、約20毫克至約25毫克、約20毫克至約30毫克、約20毫克至約35毫克、約20毫克至約40毫克、約20毫克至約45毫克、約20毫克至約50毫克、約25毫克至約30毫克、約25毫克至約35毫克、約25毫克至約40毫克、約25毫克至約45毫克、約25毫克至約50毫克、約30毫克至約35毫克、約30毫克至約40毫克、約30毫克至約45毫克、約30毫克至約50毫克、約35毫克至約40毫克、約35毫克至約45毫克、約35毫克至約50毫克、約40毫克至約45毫克、約40毫克至約50毫克或約45毫克至約50毫克。在某些實施例中，以約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克、約45毫克或約50毫克之總日劑量投與HDACi。在某些實施例中，以至少約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克或約45毫克之總日劑量投與HDACi。在某些實施例中，以最多約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克、約45毫克或約50毫克之總日劑量投與HDACi。
在某些實施例中，以約5毫克至約50毫克之總日劑量投與那替司他。在某些實施例中，以以下之總日劑量投與那替司他：約5毫克至約10毫克、約5毫克至約15毫克、約5毫克至約20毫克、約5毫克至約25毫克、約5毫克至約30毫克、約5毫克至約35毫克、約5毫克至約40毫克、約5毫克至約45毫克、約5毫克至約50毫克、約10毫克至約15毫克、約10毫克至約20毫克、約10毫克至約25毫克、約10毫克至約30毫克、約10毫克至約35毫克、約10毫克至約40毫克、約10毫克至約45毫克、約10毫克至約50毫克、約15毫克至約20毫克、約15毫克至約25毫克、約15毫克至約30毫克、約15毫克至約35毫克、約15毫克至約40毫克、約15毫克至約45毫克、約15毫克至約50毫克、約20毫克至約25毫克、約20毫克至約30毫克、約20毫克至約35毫克、約20毫克至約40毫克、約20毫克至約45毫克、約20毫克至約50毫克、約25毫克至約30毫克、約25毫克至約35毫克、約25毫克至約40毫克、約25毫克至約45毫克、約25毫克至約50毫克、約30毫克至約35毫克、約30毫克至約40毫克、約30毫克至約45毫克、約30毫克至約50毫克、約35毫克至約40毫克、約35毫克至約45毫克、約35毫克至約50毫克、約40毫克至約45毫克、約40毫克至約50毫克或約45毫克至約50毫克。在某些實施例中，以約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克、約45毫克或約50毫克之總日劑量投與那替司他。在某些實施例中，以至少約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克或約45毫克之總日劑量投與那替司他。在某些實施例中，以最多約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克、約35毫克、約40毫克、約45毫克或約50毫克之總日劑量投與那替司他。
在一些實施例中，在時程時以間歇方式投與組合物、HDACi或抗病毒劑。在某些實施例中，此允許「劑量假期(dose holiday)」、「劑量保持(dose-hold)」或「結構化治療中斷(structured treatment interruption)」，其允許管理負面的副作用。根據本文中所描述之方法，適合時程可包括日曆週(例如，7天)之總持續時間或其任何倍數。在某些實施例中，在時程之至少一天、兩天、三天、四天、五天或六天投與HDACi及抗病毒劑，且在時程之一天、兩天、三天、四天、五天或六天不投與劑量或減少劑量之HDACi。在某些實施例中，在7天時程時，在時程之至少一天、兩天、三天、四天、五天或六天投與HDACi及抗病毒劑，且在時程之一天、兩天、三天、四天、五天或六天不投與劑量或減少劑量之HDACi。在某些實施例中，時程為一週，且重複直至測定到或達成臨床上適合的結果。在某些實施例中，時程為一週，且重複1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。在某些實施例中，投與HDACi一週，隨後一週不投藥。在某些實施例中，投與那替司他一週，隨後一週不投藥。在某些實施例中，在時程之每天投與抗病毒劑。
在某些實施例中，HDACi具有少於34小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於20小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於12小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於6小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於4小時之消除半衰期。
在某些實施例中，在投與劑量之後的48小時，HDACi在個體之血液中為不可偵測的。在某些實施例中，在投與劑量之後的36小時，HDACi在個體之血液中為不可偵測的。在某些實施例中，在投與劑量之後的24小時，HDACi在個體之血液中為不可偵測的。在某些實施例中，在投與劑量之後的12小時，HDACi在個體之血液中為不可偵測的。在某些實施例中，劑量為約50、40、30、20、15、10或5毫克。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4天投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之5天投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之6天投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天與6天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天與6天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天與6天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4天與6天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之5天或6天投與HDACi。
在某些實施例中，劑量時程為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天且在時程之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29天不投與HDACi。在某些實施例中，HDACi為那替司他。在某些實施例中，在時程之每天投與抗病毒劑，或可基於肝臟或腎臟毒性而減少。在某些實施例中，抗病毒劑為更昔洛韋或纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天與5天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天與5天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天與5天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4天或5天投與HDACi。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天與4天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天與4天之間投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天或4天投與HDACi。
在某些實施例中，以30毫克QD投與HDACi。在某些實施例中，以25毫克QD投與HDACi。在某些實施例中，以20毫克QD投與HDACi。在某些實施例中，以15毫克QD投與HDACi。在某些實施例中，以10毫克QD投與HDACi。在某些實施例中，以20毫克BID投與HDACi。在某些實施例中，以15毫克BID投與HDACi。在某些實施例中，以10毫克BID投與HDACi。在某些實施例中，以5毫克BID投與HDACi。在某些實施例中，以15毫克TID投與HDACi。在某些實施例中，以10毫克TID投與HDACi。在某些實施例中，以5毫克TID投與HDACi。在某些實施例中，以約5毫克至約15毫克TID投與HDACi。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDACi持續1天，隨後6天無HDACi治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDACi持續2天，隨後5天無HDACi治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDACi持續3天，隨後4天無HDACi治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDACi持續4天，隨後3天無HDACi治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDACi持續5天，隨後2天無HDACi治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDACi持續6天，隨後1天無HDACi治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天隔日投與HDACi。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天隔日投與HDACi。在某些實施例中，HDACi具有少於34小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於20小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於12小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDACi具有少於6小時之消除半衰期。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之5天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之6天投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，在為期一週之時程之1、2、3、4、5、6或7天不投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他持續1天，隨後6天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他持續2天，隨後5天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他持續3天，隨後4天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他持續4天，隨後3天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他持續5天，隨後2天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他持續6天，隨後1天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天隔日投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天隔日投與那替司他。在某些實施例中，以30毫克QD投與那替司他。在某些實施例中，以20毫克QD投與那替司他。在某些實施例中，以15毫克QD投與那替司他。在某些實施例中，以10毫克QD投與那替司他。在某些實施例中，以15毫克BID投與那替司他。在某些實施例中，以10毫克BID投與那替司他。在某些實施例中，以5毫克BID投與那替司他。在某些實施例中，以15毫克TID投與那替司他。在某些實施例中，以10毫克TID投與那替司他。在某些實施例中，以5毫克TID投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，在治療時程之一天不投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且以20 mg QD投與那替司他持續1天，隨後6天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以20 mg QD投與那替司他持續2天，隨後5天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以20 mg QD投與那替司他持續3天，隨後4天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以20 mg QD投與那替司他持續4天，隨後3天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以20 mg QD投與那替司他持續5天，隨後2天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以20 mg QD投與那替司他持續6天，隨後1天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天隔日投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天隔日投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg QD投與那替司他持續1天，隨後6天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg QD投與那替司他持續2天，隨後5天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg QD投與那替司他持續3天，隨後4天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg QD投與那替司他持續4天，隨後3天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg QD投與那替司他持續5天，隨後2天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg QD投與那替司他持續6天，隨後1天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天隔日投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天隔日投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg BID投與那替司他持續1天，隨後6天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg BID投與那替司他持續2天，隨後5天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg BID投與那替司他持續3天，隨後4天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg BID投與那替司他持續4天，隨後3天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg BID投與那替司他持續5天，隨後2天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以10 mg BID投與那替司他持續6天，隨後1天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天隔日投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天隔日投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，在治療時程之某些天以較低劑量投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
在某些實施例中，劑量時程為一週，且以5 mg BID投與那替司他持續1天，隨後6天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以5 mg BID投與那替司他持續2天，隨後5天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以5 mg BID投與那替司他持續3天，隨後4天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以5 mg BID投與那替司他持續4天，隨後3天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以5 mg BID投與那替司他持續5天，隨後2天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且以5 mg BID投與那替司他持續6天，隨後1天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天隔日投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天隔日投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且以900毫克或450毫克之劑量投與纈更昔洛韋。
HDACi可與食物或膳食或一種類型之營養補充物一起服用。在某些實施例中，那替司他與食物或膳食或一種類型之營養補充物一起服用。將HDACi與食物一起給藥可與上文所提及之時程組合以進一步增加HDACi或那替司他之Cmax及生物可用性。
本文中亦設想劑量封裝以有效且容易地實施上文所提及之劑量時程。此類封裝展示於例如圖 5 中。封裝可為例如泡殼封裝或其他可密封封裝，其允許在任何給定日獲取HDACi及抗病毒劑劑量。在某些實施例中，HDACi及抗病毒劑可經封裝以使得各自之調配物為單獨的(例如，一天的劑量包含單獨的HDACi及抗病毒劑)。在某些實施例中，封裝可包含共調配之HDACi及抗病毒劑。在某些實施例中，封裝可包含共調配之那替司他及纈更昔洛韋。當此類封裝與本文中所揭示之時程一起使用時，在同時投與HDACi及抗病毒劑之日，封裝包含含有HDACi及抗病毒劑兩者之單一口服劑型；且在僅投與抗病毒劑之日，封裝可包含抗病毒劑而無HDACi。當此類封裝與本文中所揭示之時程一起使用時，在同時投與那替司他及纈更昔洛韋之日，封裝包含含有那替司他及纈更昔洛韋兩者之單一口服劑型；且在僅投與纈更昔洛韋之日，封裝可包含纈更昔洛韋而無那替司他。
亦可向具有HDACi或抗病毒劑副作用之某些患者投與本文中所描述之時程。在某些實施例中，本文中所描述之方法涵蓋選擇患有血小板減少症之患者。在某些實施例中，本文中所描述之方法及HDACi組合物用於患有血小板減少症之患者中。血小板減少症通常定義為血小板計數低於150,000血小板/微升。在某些實施例中，可藉由本文中之方法選擇血小板計數低於約50,000；75,000；100,000或125,000血小板/微升之患者以進行治療。在某些實施例中，方法不涵蓋HDACi投藥之設定時程，但在用HDACi再治療之前進一步監測以供解析血小板減少症。在某些實施例中，若患者由於HDACi毒性而具有一或多次中斷或必須中斷超過14天，則本文中所描述之方法包括HDACi抑制劑之劑量減少。在劑量減少之某些實施例中，HDACi將包含那替司他且劑量減少將以5 mg為增量。在某些實施例中，HDACi劑量再次遞增。
亦可向具有HDACi或抗病毒劑副作用之某些患者投與本文中所描述之時程。在某些實施例中，本文中所描述之方法涵蓋選擇具有高肌酸酐含量或受損腎功能之另一標記物的患者。在某些實施例中，本文中所描述之方法及HDACi組合物用於具有高肌酸酐含量或受損腎功能之另一標記物的患者中。對於女性超出1.1 mg/dL或對於男性超出1.3 mg/dL之血清肌酸酐含量通常認為升高的。在某些實施例中，若其具有對於女性超出1.1 mg/dL或對於男性超出1.3 mg/dL之血清肌酸酐含量，則根據本文中所描述之時程選擇個體以接受HDACi及抗病毒劑。在某些實施例中，若其具有超過正常範圍之血尿素氮含量，則可根據本文中所描述之時程選擇患者以接受HDACi及抗病毒劑。在某些實施例中，20毫克/分升BUN超出正常範圍。
亦可預期性地部署本文中所描述之HDACi及抗病毒劑之給藥時程以預防處於風險下之個體的某些副作用。在某些實施例中，若其具有受損腎功能或血小板減少症之風險因素，則可根據本文中所描述之時程選擇患者以接受HDACi及抗病毒劑。受損腎功能之風險因素包含先前存在的腎臟疾病、接受腎臟移植、糖尿病、高血壓、腎臟疾病之家族病史、高齡或非裔美國人、亞洲人、美洲原住民或西班牙裔。血小板減少症之風險因素包含用化學療法或放射療法進行之先前治療、貧血或血小板減少症之病史。
在某些實施例中，藉由本文中所描述之方法及時程治療的所選個體對人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus；HIV)呈陽性。病毒類型及病毒誘導之癌症
本文中所提供之方法及組合物可用於治療及/或預防病毒相關癌症。造成感染之病毒可為疱疹病毒家族之成員、人類免疫缺乏病毒、小病毒或科沙奇病毒(coxsackie virus)。疱疹病毒家族之成員可為單純疱疹病毒、生殖器疱疹病毒、水痘帶狀疱疹病毒、埃-巴二氏病毒、人類疱疹病毒6型、人類疱疹病毒8型或細胞巨大病毒。個體可患有與細胞巨大病毒或單純疱疹病毒感染相關之冠狀動脈病況。個體可患有與埃-巴二氏病毒感染相關之自體免疫性病況。個體可患有與埃-巴二氏病毒感染相關之淋巴瘤或其他癌症。個體可患有與人類疱疹病毒8型感染相關之淋巴瘤或其他癌症。個體可患有與單純疱疹病毒感染相關之自體免疫性病況。個體可患有與單純疱疹病毒相關之癌症。個體可患有與細胞巨大病毒感染相關之自體免疫性病況。個體可患有與細胞巨大病毒感染相關之淋巴瘤或其他癌症。
本文中所描述之方法可用於治療實體腫瘤或癌症。在某些實施例中，實體癌症或腫瘤與埃-巴二氏病毒或細胞巨大病毒相關。在某些實施例中，實體癌症為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、胰腺癌或肺癌。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌或平滑肌肉瘤。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為唾液腺癌。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為鼻咽癌。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為頭頸癌。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為胃癌。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症為結腸直腸癌。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症對埃-巴二氏病毒呈陽性。在某些實施例中，實體腫瘤或癌症對細胞巨大病毒呈陽性。
本文中所描述之方法可用於治療血液學腫瘤或癌症。在某些實施例中，血液學腫瘤或癌症包含白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤與埃-巴二氏病毒或細胞巨大病毒相關。在某些實施例中，血液癌為白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為T細胞白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為細胞巨大病毒陽性白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。調配物、投藥途徑及有效劑量
本發明之另一態樣係關於包含藥劑或藥劑組合之醫藥組合物的調配物、投藥途徑及有效劑量。此類醫藥組合物可用於治療如上文所描述之病毒誘導之癌症或腫瘤。醫藥組合物可包含病毒誘導劑。醫藥組合物可包含病毒誘導劑及一或多種額外藥劑。醫藥組合物可包含抗病毒劑。醫藥組合物可包含抗病毒劑及一或多種額外藥劑。醫藥組合物可包含病毒誘導劑及抗病毒劑。醫藥組合物可包含病毒誘導劑、抗病毒劑及一或多種額外藥劑。
藥劑或其醫藥學上可接受之鹽可單獨提供或與一或多種其他藥劑組合提供或以一或多種其他形式提供。舉例而言，視各藥劑之相對效力及預期適應症而定，調配物可以特定比例包含一或多種藥劑。舉例而言，在靶向兩種不同目標且效力類似之組合物中，可使用約1:1比率之藥劑。可以相同劑量單位形式將兩種形式調配在一起，例如以一種乳膏、栓劑、錠劑、膠囊、包覆腸溶包衣錠劑或膠囊、氣霧噴霧劑或待溶解於飲料中之粉末包之形式；或可以單獨的單位形式調配各形式，例如兩種乳膏、兩種栓劑、兩種錠劑、兩種膠囊、錠劑及用於溶解錠劑之液體、兩種氣霧噴霧劑或粉末包及用於溶解粉末之液體等。
「醫藥學上可接受之鹽」可為保留一或多種藥劑之生物有效性及特性且在生物上或其他方面不為不合需要的鹽。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽不干擾病毒誘導劑或抗病毒劑之有益效應。
鹽可包括無機離子之彼等鹽，該等無機離子例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子及其類似離子。鹽可包括具有無機酸或有機酸之鹽，該等無機酸或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、杏仁酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。若一或多種藥劑含有羧基或其他酸性基團，則可用無機或有機鹼將其轉化為醫藥學上可接受之加成鹽。適合鹼之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環己胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似鹼。
醫藥學上可接受之酯或醯胺可為保留一或多種藥劑之生物有效性及特性且在生物上或其他方面不為不合需要的酯或醯胺。舉例而言，酯或醯胺不干擾病毒誘導劑、抗病毒劑或額外藥劑之有益效應。酯可包括例如乙基、甲基、異丁基、乙二醇及其類似者。醯胺可包括例如未經取代之醯胺、烷基醯胺、二烷基醯胺及其類似醯胺。
一或多種藥劑及/或藥劑之組合可與其他藥劑一起投與。可與藥劑及/或藥劑組合一起共投與之藥劑的選擇可至少部分視所治療之病況而定。特別適用於本發明之調配物中之藥劑包括例如對病毒誘導之癌症或腫瘤具有治療效果之任何藥劑，包括例如用於治療發炎病況之藥物。舉例而言，本發明之調配物可另外含有一或多種習知的消炎藥，諸如NSAID，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺苯酚、酮洛芬(ketoprofen)或阿司匹林(aspirin)。在某些替代實施例中，病毒誘導之發炎性病況之治療可另外含有一或多種習知的流感抗病毒劑，諸如金剛烷胺、金剛乙胺、紮那米韋及奧司他韋。在治療反轉錄病毒感染(諸如HIV)時，本發明之調配物可另外含有一或多種習知的抗病毒藥物，諸如蛋白酶抑制劑(咯匹那韋/利托那韋{Kaletra™}、茚地那韋{Crixivan™}、利托那韋{Norvir™}、奈非那韋{Viracept™}、沙奎那韋硬凝膠膠囊{Invirase™}、阿紮那韋{Reyataz™}、安普那韋{Agenerase™}、夫沙那韋{Telzir™}、替拉那韋{Aptivus™})、反轉錄酶抑制劑(包括非核苷及核苷/核苷酸抑制劑(AZT {齊多夫定，Retrovir™}、ddI {去羥肌苷，Videx™}、3TC {拉米夫定，Epivir™}、d4T {司他夫定，Zerit™}、阿巴卡韋{Ziagen™}、FTC {安卓西他賓，Emtriva™}、替諾福韋{Viread™}、依法韋侖{Sustiva™}及奈韋拉平{Viramune™})、融合抑制劑T20 {恩夫韋地，Fuzeon™})、整合酶抑制劑(MK-0518及GS-9137)及成熟抑制劑(PA-457 {Bevirimat™})。作為另一實例，調配物可另外含有一或多種補充物，諸如維生素C、E或其他抗氧化劑。
可本身或以醫藥組合物形式投與一或多種藥劑(或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺)，其中一或多種活性劑摻雜或混合有一或多種醫藥學上可接受之載劑。如本文中所使用，醫藥組合物可為經製備以供投與至個體的任何組合物。可以習知方式使用例如有助於將活性劑處理為可投與之製劑的一或多種生理學上可接受之載劑來調配醫藥組合物，該等載劑包含賦形劑、稀釋劑及/或助劑。適當調配物可至少部分的視所選擇之投藥途徑而定。可使用多種途徑或投藥模式向患者遞送一或多種藥劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，該等途徑或投藥模式包括經口、經頰、局部、經直腸、經皮、經黏膜、皮下、靜脈內及肌內施用以及藉由吸入。
對於經口投藥，可藉由將一或多種活性劑與此項技術中眾所周知之醫藥學上可接受之載劑混合來輕易地調配一或多種藥劑。此類載劑可使得一或多種藥劑能夠調配為錠劑以供由待治療之患者口服攝取，該等錠劑包括咀嚼錠、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、口含錠、硬糖、液體、凝膠、糖漿、漿料、散劑、懸浮液、酏劑、粉片及其類似物。此類調配物可包含醫藥學上可接受之載劑(包括固體稀釋劑或填充劑)、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。一般而言，按口服劑型之總組合物之重量計，可包括濃度水準範圍介於約0.5%、約5%、約10%、約20%、或約30%至約50%、約60%、約70%、約80%或約90%的本發明之藥劑，其量足以提供所需劑量單位。
經口使用之水性懸浮液可含有具有醫藥學上可接受之賦形劑的一或多種藥劑，該等賦形劑諸如懸浮劑(例如，甲基纖維素)、濕潤劑(例如，卵磷脂、溶血卵磷脂及/或長鏈脂肪醇)以及著色劑、防腐劑、調味劑及其類似物。
由於例如較大親脂性部分之存在，可能需要油狀物或非水性溶劑以將一或多種藥劑引入至溶液中。替代地，可使用乳液、懸浮液或其他製劑，例如脂質製劑。關於脂質製劑，可使用用於製備治療病況之脂質體的任何已知方法。參見例如Bangham等人,J. Mol. Biol. 23: 238-252 (1965)及Szoka等人,Proc. Natl Acad. Sci.USA 75: 4194-4198 (1978)，其以引用之方式併入本文中。配位體亦可連接至脂質體以將此等組合物導引至特定作用位點。一或多種藥劑亦可併入至食物(例如，乳油乾酪、黃油、沙拉醬或冰淇淋)中以有助於在某些患者群體中之溶解、投藥及/或遵從性。
經口使用之醫藥製劑可作為固體賦形劑獲得，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合助劑之後處理顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；調味元素，纖維素製劑，諸如(例如)玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。可添加崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。亦可將一或多種藥劑調配為持續釋放製劑。
糖衣藥丸芯可具有適合包衣。出於此目的，可使用經濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣以供鑑別或表徵一或多種活性劑之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入型膠囊可含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，可將活性劑溶解或懸浮於適合液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。另外，可添加穩定劑。用於經口投藥之所有調配物可呈適用於投藥之劑量。
對於注射，可在水溶液中調配一或多種藥劑，包括(但不限於)生理學上相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。此類組合物亦可包括一或多種賦形劑，例如防腐劑、增溶劑、填充劑、潤滑劑、穩定劑、白蛋白及其類似物。調配之方法為此項技術中已知的，例如如Remington's Pharmaceutical Sciences, 最新版, Mack Publishing Co., Easton P中所揭示。
亦可將一或多種藥劑調配為貯存製劑。可藉由植入或經皮遞送(例如，皮下或肌內)、肌內注射或使用經皮貼片來投與此類長效調配物。因此，舉例而言，一或多種藥劑可用適合的聚合或疏水性材料調配(例如呈可接受之油中的乳液形式)或離子交換樹脂調配，或調配為微溶衍生物，例如微溶鹽。
當局部投藥或在特定感染部位處或其附近注射時，包含一或多種藥劑之醫藥組合物可發揮局部及區域性效果。直接局部應用例如黏性液體、凝膠、膠狀物、乳膏、洗劑、軟膏、栓劑、發泡體或氣霧噴霧劑可用於局部投藥以產生例如局部及/或區域性效果。此類調配物之醫藥學上適當之媒劑包括例如低碳數脂族醇、聚二醇(例如，甘油或聚乙二醇)、脂肪酸之酯、油狀物、脂肪、聚矽氧及其類似物。此類製劑亦可包括防腐劑(例如，對羥基苯甲酸酯)及/或抗氧化劑(例如，抗壞血酸及生育酚)。亦參見Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (編), Marcel Dekker Incl, 1983。在一些實施例中，包含病毒誘導劑及或抗病毒劑之局部調配物(local/topical formulation)用於治療病毒誘導之表皮或黏膜發炎性病況。
醫藥組合物可含有化妝品或皮膚病學上可接受之載劑。此類載劑可與皮膚、指甲、黏膜、組織及/或毛髮相容，且可包括符合此等需求之任何習知使用的化妝品或皮膚病學載劑。此類載劑可由一般熟習此項技術者容易地選擇。在調配皮膚軟膏時，藥劑或藥劑組合可在油性烴類基質、無水吸收基質、油包水吸收基質、水包油可移除水之基質及/或水溶性基質中調配。
根據本發明之組合物可呈適用於局部施用之任何形式，包括水溶液、水性醇類或油性溶液、洗劑或血清分散液、水性凝膠、無水凝膠或油性凝膠、藉由將脂肪相分散於水相(O/W或水包油)中或相反(W/O或油包水)而獲得的乳液、微乳液或替代地微囊、離子及/或非離子類型之微粒或脂質囊泡分散液。可根據習知方法製備此等組合物。根據本發明之組合物之各種成分之量可為習知地用於此項技術中的彼等量。此等組合物構成用於面部、手部、身體及/或黏膜或用於清潔皮膚之保護、治療或護理乳膏、乳液、洗劑、凝膠或發泡體。組合物亦可由構成肥皂或清潔棒之固體製劑組成。
醫藥組合物亦可含有化妝品及皮膚病學領域所共有之佐劑，例如親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填充劑、防曬劑、異味吸收劑及染料。此等各種佐劑之量可為習知地用於所考慮之領域中的彼等量，且例如為組合物之總重量之約0.01%至約20%。視其性質而定，可將此等佐劑引入至脂肪相、水相及/或脂質囊泡中。
眼部病毒感染可有效地用包含本發明之藥劑或藥劑組合的眼用溶液、懸浮液、軟膏或插入物進行治療。
在一些實施例中，耳部之病毒感染可有效地用包含本發明之藥劑或藥劑組合的耳用溶液、懸浮液、軟膏或插入物進行治療。
一或多種藥劑可以可溶性形式而非懸浮液形式遞送，其可允許更快速且定量吸收至作用位點。一般而言，調配物(諸如膠狀物、乳膏、洗劑、栓劑及軟膏)可提供延長暴露於本發明之藥劑的面積，而溶液中之調配物(例如，噴霧劑)提供更直接、短期的暴露。
關於局部應用，醫藥組合物可包括一或多種滲透增強劑。舉例而言，調配物可包含適合的固相或凝膠相載劑或賦形劑，其增加滲透或有助於遞送本發明之藥劑或藥劑組合穿過滲透性屏障，例如皮膚。許多此等滲透增強之化合物為局部調配物之技術中所已知的，且包括例如水、醇(例如，萜烯類，如甲醇、乙醇、2-丙醇)、亞碸(例如，二甲亞碸、癸基甲基亞碸、十四烷基甲基亞碸)、吡咯啶酮(例如，2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、N-(2-羥乙基)吡咯啶酮)、月桂氮卓酮(laurocapram)、丙酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、四氫糠醇、L-α-胺基酸、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑或非離子界面活性劑(例如，十四烷酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、脂肪酸、脂肪醇(例如，油酸)、胺、醯胺、氯貝酸醯胺(clofibric acid amides)、伸己基月桂醯胺、蛋白水解酶、α-沒藥醇(α-bisabolol)、d-檸檬烯、脲及N,N-二乙基間甲苯醯胺及其類似物。額外實例包括濕潤劑(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇及聚乙二醇)、甘油單月桂酸酯、烷烴、烷醇、ORGELASE、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及/或其他聚合物。醫藥組合物可包括一或多種此類滲透增強劑。
局部施用之醫藥組合物可包括一或多種抗菌防腐劑，例如四級銨化合物、有機汞劑、對羥基苯甲酸鹽、芳族醇、氯丁醇及其類似物。
胃腸病毒感染可有效地用包含本發明之藥劑或藥劑組合的經口或經直腸遞送之溶液、懸浮液、軟膏、灌腸劑及/或栓劑進行治療。
呼吸道病毒感染可有效地用包含本發明之藥劑或藥劑組合的氣霧劑溶液、懸浮液或乾散劑進行治療。吸入投藥尤其適用於治療肺部病毒感染，諸如流感。氣霧劑可經由呼吸系統或鼻腔通道投與。舉例而言，熟習此項技術者將認識到，可將本發明之組合物懸浮或溶解於適當的載劑中，例如醫藥學上可接受之推進劑，且使用鼻用噴霧劑或吸入劑直接投與至肺部中。舉例而言，可將包含病毒誘導劑及/或抗病毒劑之氣霧劑調配物溶解、懸浮或乳化於推進劑或溶劑及推進劑之混合物中，例如以作為鼻用噴霧劑或吸入劑投藥。氣霧劑調配物可在壓力下含有任何可接受之推進劑，諸如此項技術中習知使用的化妝品或皮膚病學或醫藥學上可接受之推進劑。
用於經鼻投藥之氣霧劑調配物通常為經設計以以液滴或噴霧劑形式投與至鼻腔通道的水溶液。鼻用溶液可類似於鼻分泌物，此係因為其通常為等張性的且略微緩衝以維持約5.5至約6.5之pH，儘管可另外使用此範圍以外的pH值。抗菌劑或防腐劑亦可包括於調配物中。
可設計用於吸入之氣霧劑調配物及吸入劑，使得當藉由經鼻或經口呼吸途徑投藥時，可將藥劑或藥劑組合攜帶至個體之呼吸樹中。可例如藉由噴霧器投與吸入溶液。包含精細粉末狀或液體藥物之吸入劑或吹入劑可作為推進劑中藥劑或藥劑組合之溶液或懸浮液之醫藥氣霧劑遞送至呼吸系統，例如以有助於分配。推進劑可為液化氣體，包括鹵烴，例如氟碳，諸如氟化氯化烴、氫氯氟碳及氫氯碳，以及烴及烴醚。
鹵烴推進劑可包括碳氟推進劑(其中所有氫經氟置換)、氯氟碳推進劑(其中所有氫經氯及至少一種氟置換)、含氫氟碳推進劑及含氫氯氟碳推進劑。鹵烴推進劑描述於Johnson, 1994年12月27日頒佈之美國專利第5,376,359號；Byron等人, 1993年3月2日頒佈之美國專利第5,190,029號；及Purewal等人, 1998年7月7日頒佈之美國專利第5,776,434號中。適用於本發明之烴推進劑包括例如丙烷、異丁烷、正丁烷、戊烷、異戊烷及新戊烷。烴之摻合物亦可用作推進劑。醚推進劑包括例如二甲醚以及醚。本發明之氣霧劑調配物亦可包含超過一種推進劑。舉例而言，氣霧劑調配物可包含超過一種來自同一類別之推進劑，諸如兩種或更多種氟碳；或超過一種、超過兩種、超過三種來自不同類別之推進劑，諸如氟代烴及烴。本發明之醫藥組合物亦可省去壓縮氣體，例如惰性氣體，諸如二氧化碳、氧化亞氮或氮氣。
氣霧劑調配物亦可包括其他組分，例如乙醇、異丙醇、丙二醇以及界面活性劑或其他組分，諸如油狀物及清潔劑。此等組分可用於使調配物及/或潤滑閥組分穩定。
氣霧劑調配物可在壓力下封裝且可使用溶液、懸浮液、乳液、散劑及半固體製劑調配為氣霧劑。舉例而言，溶液氣霧劑調配物可包含藥劑之溶液，諸如含病毒誘導劑及/或抗病毒劑之(實質上)純的推進劑或作為推進劑及溶劑之混合物。溶劑可用於溶解藥劑且/或延緩推進劑蒸發。適用於本發明之溶劑包括例如水、乙醇及乙二醇。可使用適合溶劑之任何組合，視情況與防腐劑、抗氧化劑及/或其他氣霧劑組分組合。
氣霧劑調配物亦可為分散液或懸浮液。懸浮液氣霧劑調配物可包括本發明之藥劑或藥劑組合之懸浮液(例如，病毒誘導劑及/或抗病毒劑)及分散劑。適用於本發明之分散劑包括例如脫水山梨糖醇三油酸酯、油醇、油酸、卵磷脂及玉米油。懸浮液氣霧劑調配物亦可包括潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑及/或其他氣霧劑組分。
氣霧劑調配物可調配為乳液。乳液氣霧劑調配物可包括例如醇(諸如乙醇)、界面活性劑、水及推進劑，以及藥劑或藥劑組合，例如病毒誘導劑及/或抗病毒劑。所使用之界面活性劑可為非離子性的、陰離子性的或陽離子性的。乳液氣霧劑調配物之一個實例包含例如乙醇、界面活性劑、水及推進劑。乳液氣霧劑調配物之另一實例包含例如植物油、單硬脂酸甘油酯及丙烷。
適合用於本發明之醫藥組合物可包括組合物，其中活性成分以有效量存在，亦即呈在患有至少一種病毒誘導之發炎性病況之宿主中有效實現治療及/或預防效益的量。特定施用之實際有效量將取決於所治療之一或多種病況、個體之狀況、調配物及投藥途徑，以及熟習此項技術者已知之其他因素。根據本文中之揭示內容，測定病毒誘導劑及/或抗病毒劑之有效量完全在熟習此項技術者之能力範圍內，且可使用常規最佳化技術來測定。
用於人類中之有效量可根據動物模型測定。舉例而言，可調配人類劑量以達成已發現在動物中有效的循環、肝臟、局部及/或胃腸道濃度。熟習此項技術者可測定人類使用之有效量，尤其根據本文中所描述之動物模型實驗資料。基於動物資料及其他類型之類似資料，熟習此項技術者可測定適合於人類之組合物之有效量。
當提及本發明之藥劑或藥劑組合時，有效量可通常意謂由醫學或醫藥領域中之不同監管或諮詢組織中之任一者(例如，FDA、AMA)或由製造商或供應商建議或批准的劑量範圍、投藥模式、調配物等。
此外，可基於活體外實驗結果來測定病毒誘導劑及/或抗病毒劑之適當劑量。
熟習此項技術者將能夠在患者體內監測投與特定藥劑之效果。舉例而言，HIV或EBV病毒負載量可由此項技術中標準的技術測定，諸如量測CD4細胞計數，及/或如由PCR偵測之病毒含量。其他技術對於熟習此項技術者將為顯而易見的。
本發明提供一種套組，套組可包含一或多種容器，套組可包含適合封裝中的本發明之方法中所提及之HDAC抑制劑、抗病毒劑或額外藥劑之任何組合。套組可含有使用說明書。HDAC抑制劑或抗病毒劑可以本文中所揭示之任何濃度存在，可經封裝以供藉由本文中所揭示之任何途徑或以本文中所揭示之任何調配物形式投藥。在一些實施例中，在套組中，將HDAC抑制劑及抗病毒劑一起封裝於適合封裝或容器中。套組可用於方便的投藥或給藥及其管理。在一些其他實施例中，將HDAC抑制劑及抗病毒劑一起調配為呈單一劑量之醫藥組合物。在一些替代實施例中，將HDAC抑制劑及抗病毒劑調配為單獨的醫藥組合物。在一些實施例中，HDAC抑制劑之醫藥組合物經封裝以供一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次或更多次、每月一次、每月兩次、每月三次、每月四次或更多次給藥；且抗病毒劑之醫藥組合物經封裝以供每天、每天兩次、每天三次、每天四次或更多次給藥。在一些實施例中，在無HDAC抑制劑之情況下投與或服用抗病毒劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑及抗病毒劑之治療時程可如下：在治療之第一天、第二天、第三天、第四天、第五天或更多天中之任一天，以相同醫藥組合物形式一起服用或投與HDAC抑制劑及抗病毒劑；且在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13天或更多天單獨服用或投與抗病毒劑。在一些其他實施例中，治療時程可如下：在治療之第一天、第二天、第三天、第四天、第五天或更多天中之任一天，同時或暫時間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個小時，以不同的醫藥組合物形式單獨地服用或投與HDAC抑制劑及抗病毒劑；且在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13天或更多天單獨服用或投與抗病毒劑。在一些實施例中，封裝於套組中之HDAC抑制劑為那替司他。在一些實施例中，抗病毒劑為更昔洛韋，在其他實施例中，其為纈更昔洛韋。在一些實施例中，將治療時程重複1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14次或更多次迭代。
本文中所描述之套組可包含複數種口服劑型，其中口服劑型包含HDACi及抗病毒劑。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含七種或其倍數。在某些實施例中，套組包含一種口服劑型，其包含共調配成單一形式之HDACi及抗病毒劑；及六種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含兩種口服劑型，其包含共調配成單一形式之HDACi及抗病毒劑；及五種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含三種口服劑型，其包含共調配成單一形式之HDACi及抗病毒劑；及四種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含四種口服劑型，其包含共調配成單一形式之HDACi及抗病毒劑；及三種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含五種口服劑型，其包含共調配成單一形式之HDACi及抗病毒劑；及兩種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含六種口服劑型，其包含共調配成單一形式之HDACi及抗病毒劑；及一種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。封裝可適合地包含此等量中之任一者的七倍(例如，提供一個、兩個或三個月之劑量的套組)。口服劑型可混配為一天一次、一天兩次或每天三次給藥。在某些實施例中，HDACi包含那替司他。在某些實施例中，併入至口服劑型中的那替司他之量包含5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克。在某些實施例中，抗病毒劑包含纈更昔洛韋。在某些實施例中，併入至口服劑型中的纈更昔洛韋之量包含450毫克、900毫克或1,800毫克。
本文中所描述之套組可包含複數種口服劑型，其中口服劑型包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑。在某些實施例中，套組包含至少兩種口服劑型，其包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑；及六種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含四種口服劑型，其包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑；及五種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含六種口服劑型，其包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑；及四種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含八種口服劑型，其包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑；及三種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含十種口服劑型，其包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑；及兩種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。在某些實施例中，套組包含十二種口服劑型，其包含單獨調配之HDACi及抗病毒劑；及一種口服劑型，其包含抗病毒劑及無或減少量之HDACi。封裝可適合地包含此等量中之任一者的七倍(例如，提供一個、兩個或三個月之劑量的套組)。口服劑型可混配為一天一次、一天兩次或每天三次給藥。在某些實施例中，HDACi包含那替司他。在某些實施例中，併入至口服劑型中的那替司他之量包含5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克。在某些實施例中，抗病毒劑包含纈更昔洛韋。在某些實施例中，併入至口服劑型中的纈更昔洛韋之量包含450毫克、900毫克或1,800毫克。
本發明之套組呈適合封裝形式。適合封裝包括(但不限於)小瓶、瓶子、罐、可撓性封裝(例如，密封的聚酯薄膜(Mylar)、泡殼封裝、塑膠袋)及其類似物。亦涵蓋用於與特定裝置(諸如吸入器、經鼻投藥裝置(例如，霧化器)或輸注裝置(諸如小型泵))組合之封裝。套組可具有無菌進入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。容器亦可具有無菌進入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為HDAC抑制劑。HDAC抑制劑可為那替司他。容器可進一步包含第二醫藥活性劑。此第二醫藥活性劑可為抗病毒劑。抗病毒劑可為更昔洛韋或纈更昔洛韋。實例 實例 1 - 組合 HDACi 及抗病毒劑治療之臨床試驗
那替司他(Nstat) (VRx-3996，先前稱為CHR-3996)為1類選擇性口服氫草醯胺酸鹽組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，其對HDAC 1-3有效但對HDAC 6無效。
Ontract (NCT03397706)為1b/2期、開放標記、劑量遞增(3 + 3設計)研究，隨後為在患有EBV相關淋巴瘤之患者中以p.o. N + VG之所推薦2期劑量(RP2D)進行之擴張期。所測試之劑量時程顯示於下表1中。
表1 劑量時程及量
   1b 期增量
組 劑量/ 時程
1 N 10 mg BID，每天 VG 900 mg BID
2a N 5 mg BID，每天 VG 450 mg BID
2b N 10 mg QD，每天 VG 450 mg BID
2c N 10 mg QD，每天 VG 900 mg QD
3 N 20 mg QD × 4天/週(停藥3天)； 每週× 4 VG 900 mg QD
主要目標 ■  1b期：測定N + VG之安全性、耐受性及R2PD ■  2期：評估R2PD之安全性及耐受性且利用針對霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤之初始評估、分期及反應評定之建議：盧加諾分類7 (Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification7 ) (Lugano)及RECIL 20178 藉由中央審查來評定客觀反應率(objective response rate；ORR)次要目標 ■  1b/2期：評估N之藥代動力學(PK)及更昔洛韋之PK ■  2期：評估腫瘤反應時間、反應持續時間、腫瘤進展時間及無進展存活期探究性結果 ■  1b/2期：評估適當時的病毒負載(CMV、EBV、HHV-6、HHV-8、HIV)之變化、EBV潛伏/裂解概況及基因組甲基化狀態、組蛋白H3乙醯化之變化(PBMC)關鍵適用性準則 ■  無論組織學亞型如何，復發性/難治性、病理學上證實之EBV+淋巴瘤(EBER-ISH)或淋巴增生性疾病包括： ○  在同種異體造血細胞移植(alloHCT)或實體器官移植(SOT)之後的EBV相關移植後淋巴增生性疾病(PTLD) ○  EBV相關淋巴增生性病症(LPD)及與後天性免疫缺乏相關之惡性腫瘤，包括HIV+感染 ○  EBV相關淋巴瘤及與免疫缺乏不相關之LPD ■  可量測疾病之存在 ■  年齡≥ 18歲；ECOG機能狀態為0至2；充足血液學、腎臟及肝臟功能
試驗中所募集的個體之人口資料顯示於表 2 中且按組及強度進行之給藥顯示於下表 3 中。
表2. 人口資料及淋巴瘤特徵
所募集患者(n) 25
男性/女性 18/7
中值年齡，(範圍)，歲 58 (19 - 84)
ECOG PS，0，1或2 8，15，2
中值先前療法, n (範圍) 輻射 移植，n (%) [自體，同種異體，兩者] HDACi 2 (1-9) 6 9 [7，1，1] 3 (2=羅米地辛，1=貝林斯特(Belinosat))
第1天血小板中值，109 /L, (範圍) 174 (64 - 327)
淋巴瘤類型
B 細胞( 總共12 種) DLBCL (5) 漿母細胞淋巴瘤(2) 伯基特氏(Burkitt's) (1) 淋巴漿細胞性LPD (1) 移植後淋巴增生性病症(1) 其他(2) 霍奇金氏(5) T 細胞( 總共8 種) 結外NK/T細胞淋巴瘤(3) 皮膚T細胞淋巴瘤(1) 多形性T細胞(3) 未另列出之周邊T細胞淋巴瘤(1)  
HIV+ 4 (20%)
表3 按組及強度進行給藥
組 1 2a 2b 2c
總日劑量 N 20 mg VG 1800 mg N 10 mg VG 900 mg
時程 10 BID 900 BID 5 BID 450 BID 10 QD 450 BID 10 QD 900 QD
患者(n) 7 5 4 4
N 第28天 日劑量強度 中值，(%) [範圍] 13.8 mg (69%) [9.3 - 20] 8.8 mg (88%) [0 - 10] 10 mg (100%) [1 - 10] 7.8 mg (78%) [0 - 10]
*根據開處方指南針對腎功能調整之VG起始劑量
基於2名患者中之4種不同血液學劑量限制毒性，組1 (10 mg，BID)超出最大耐受劑量。在組2 (5 mg BID或10 mg QD)中未觀測到劑量限制毒性及較少的劑量保持。如表 4 中所展示，血小板減少症為最常見的劑量限制毒性。在劑量保持3至5天之後，血小板最低點快速恢復。參見圖 1 。此指示根據時程(其中患者用HDACi進行治療1、2、3、4或5天；且不治療6、5、4、3或2天)進行之治療可能限制血液學副作用，如血小板減少症。
表4  
不良事件 組1 (N=7) [Nstat 20 mg， VGCV 1800 mg] 組2abc (N=13) [Nstat 10 mg， VGCV 900 mg] 組3 (N=5) + RP2D下之2期(N=8) [Nstat 20 mg (4/7d)，VGCV 900 mg] N (%)  
血液學
血小板減少症 3 (43%) 2 (15%) 0  
嗜中性球減少症 2 (28%) 2 (15%) 1 (8%)  
貧血 1 (14%) 1 (8%) 1 (8%)  
非血液學
肌酸酐升高 0 0 0  
疲勞 1 (14%) 0 0  
Nstat=那替司他；VGCV=纈更昔洛韋；4/7d= 7天時程中之4天治療
總體而言，在所有劑量組及B細胞中及T細胞淋巴瘤中觀測到目標反應。參見表 5 。藉由PET在可由PET評估之18名患者中之10名中觀測到抗腫瘤活性之跡象。在第8週，已在第一次掃描下觀測到主要反應。引起關注地，在大約第4個月時，在兩名患者中觀測到偽進展，隨後為主要反應(CR、PR)，且可指示免疫監視反應。在兩名患者中，觀測到皮膚進展，同時保持CR或PR全身反應。一名患者在治療後的2週進行皮膚清潔，停止治療且保持無疾病。在HIV+患者中，3分之3可評估患者取得進展。
表5
   HIV-陰性
最佳反應 所有(n=18) 所有 B細胞 T細胞 NK細胞 霍奇金
CR 5 5 2 1 1 1
PR 5 5 2 2 2 0
SD 4 4 1 0 0 3
PD 4 1 1 0 0 0
總計 18 15 5 3 3 4
CR=完全反應；PR=部分反應；SD=穩定型疾病；PD=進展型疾病
實例 2 - Nstat 比 其他 HDACi 更有效且治療引起長期組蛋白乙醯化
如表 6 中所展示，在人體內進行之實驗中，那替司他具有約2小時之T1/2 。研究中所募集之患者以預定劑量經口投與那替司他及纈更昔洛韋。在那替司他之第一劑量之後的30分鐘、1、2、4、6及24小時，在第1個週期第1天抽取用於藥代動力學研究之血液樣品。在Inotiv, Inc.分析那替司他之血清濃度及PK參數，包括使用Phoenix WinNonlin v. 8.1軟體所計算的終末半衰期。
表6
在不同治療之後VRx-3996之單一劑量藥代動力學之幾何平均值(%CV)
  
治療組 A B C
參數 N 平均值 %CV N 平均值 %CV N 平均值 %CV
Tmax (h)* 4 3.00 (1.00-6.00) 9 2.00 (1.00-6.00) 6 1.00 (0.500 - 6.00)
Cmax (ng/mL) 4 18.5 230 9 62.6 138 6 78.9 46.3
AUClast (ng-h/mL) 4 40.5 204 9 165 128 6 227 37.8
AUC (ng-h/mL) 1 117 NC 1 317 NC 4 322 12.9
半衰期(h) 1 2.18 NC 1 1.17 NC 4 1.67 21.1
A = 5 mg VRx-3996 p.o.及450 mg纈更昔洛韋p.o. B = 10 mg VRx-3996 p.o.及450 mg纈更昔洛韋p.o.
C = 10 mg VRx-3996 p.o.及900 mg纈更昔洛韋p.o.
*中值(範圍)
在活體外組蛋白乙醯化分析中測定用於那替司他、羅米地辛(FK228)、恩替司他(MS-275)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA或伏林司他)或曲古黴素A (TSA)之HDAC抑制之IC50 。簡言之，將所有化合物溶解於DMSO中。在HDAC分析緩衝液中用10% DMSO製備化合物之一系列稀釋液，且將5 µl之稀釋液添加至50 µl反應物中，使得DMSO之最終濃度在所有反應物中為1%。在含有HDAC分析緩衝液、5 µg BSA、HDAC酶(參見表 7 )及特定HDACi之混合物中，將化合物在室溫下一式兩份地預培育1小時。在1小時之後，藉由將HDAC受質(BPS Bioscience)添加至10 μM或2 μM之最終濃度開始酶促反應。在37℃下進行酶反應持續30分鐘。在酶促反應之後，將50 μl之2 × HDAC顯影劑添加至HDAC酶之各孔中且將盤在室溫下再培育15分鐘。在360 nm之激發及460 nm之發射下使用Tecan Infinite M1000微盤讀取器量測螢光強度。
在各濃度下一式兩份地進行HDAC活性分析。使用電腦軟體Graphpad Prism分析螢光強度資料。在不存在化合物之情況下，將各資料集中之螢光強度(Ft )定義為100%活性。在不存在HDAC之情況下，將各資料集中之螢光強度(Fb )定義為0%活性。根據以下等式計算在存在各化合物之情況下的活性百分比：活性% = (F-Fb )/(Ft -Fb )，其中F =在存在化合物之情況下的螢光強度。
接著使用反曲劑量-反應曲線之非線性回歸分析繪製活性%之值與一系列化合物濃度的關係，該曲線由等式Y = B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)× 希爾斜率 ) 生成，其中Y =活性百分比，B =最小活性百分比，T =最大活性百分比，X =化合物之對數，且希爾斜率=斜率因數或希爾係數。藉由產生半最大活性百分比之濃度來測定IC50 值。
表7
分析 所使用之酶(ng)/反應物 受質
HDAC1 7.2 10 μM HDAC受質3
HDAC2 7.5 10 μM HDAC受質3
HDAC3/NCOR2 3.4 10 μM HDAC受質3
HDAC4 0.3 2 μM HDAC 2a類受質
HDAC5 40 2 μM HDAC 2a類受質
HDAC6 10 10 μM HDAC受質3
HDAC7 1.6 2 μM HDAC 2a類受質
HDAC8 25 2 μM HDAC 2a類受質
HDAC9 4.3 2 μM HDAC 2a類受質
HDAC11 60 2 μM HDAC 2a類受質
此等實驗之結果顯示於表 8 中。總體而言，與其他HDACi相比，當與所測試之所有其他HDACi相比時，Nstat展示對HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC5、HDAC8及HDAC9之高效抑制。
表8
酶 IC50 (μM) 或抑制百分比
Nstat FK228 MS-275 SAHA TSA
HDAC1 0.0036 1.2 0.19 0.087 -
HDAC2 0.012 8.4 0.31 0.099 -
HDAC3/NCOR2 0.012 4.3 0.28 0.078 -
HDAC4 1 ＞100 NI*，在100 μM下 ＞100 NI，在100 μM下 ＞100 34 %，在100 μM下 4.5
HDAC5 0.39 ＞100 17 %，在100 μM下 ＞100 NI，在100 μM下 ~ 48 3.4
HDAC6 0.45 0.74 ~ 66 0.011 -
HDAC7 1.6 ＞100 NI，在100 μM下 ＞100 NI，100 μM下 ＞100 27 %，在100 μM下 1.4
HDAC8 0.86 ~ 63 ＞100 NI，在100 μM下 ~ 46 1.6
HDAC9 0.44 ＞100 NI，在100 μM下 ＞100 NI，在100 μM下 ＞100 37 %，在100 μM下 4.1
HDAC11 2.8 ＞100 NI，在100 μM下 ＞100 NI，在100 μM下 ~ 49 2.1
與許多HDACi相比，那替司他作為HDAC具有高效力及較短半衰期。鑒於此等特性，那替司他可能能夠以間歇時程或具有劑量保持之時程進行部署。為測定自藥代動力學立場實施劑量保持是否為可實行的，自健康志願者分離周邊血液單核細胞且用那替司他或恩替司他(消除半衰期為約36小時之HDACi)進行治療。由於H3乙醯化為Nstat活性之藥效學生物標記物，在經治療之細胞中檢驗H3之乙醯化。如圖 2 中所展示，在誘導升高的組蛋白3之乙醯化含量時，Nstat比恩替司他更加有效，甚至在100 nM之劑量下。如圖 3 中所展示，對H3乙醯化之此效應甚至在降至10 nM之劑量下亦為持久的。
在與更昔洛韋組合時，那替司他增加經EBV感染之細胞株中的細胞毒性。如圖 4 中所展示，甚至在Nstat移除之後亦發現此效應。將P3HR1伯基特氏淋巴瘤細胞(Burkitt's lymphoma cell)與DMSO (溶劑對照)或Nstat一起培育3天。此後，將細胞培養物洗滌及用更昔洛韋(GCV)再培養額外3天。所有測試條件一式三份地運行。藉由7AAD染色量測細胞死亡。
總體而言，此等資料及實驗提供可實施HDACi (如Nstat)之劑量假期以充分地控制不良反應，同時維持治療效率的理論。 實例 3 - 組合 HDACi 及抗病毒劑治療之臨床試驗
下文實例為經口投與之那替司他及纈更昔洛韋在患有晚期埃-巴二氏病毒相關實體惡性腫瘤之個體中的開放標記、劑量遞增及擴展研究之描述。研究群體 患有局部晚期或轉移性EBV相關實體腫瘤之患者，該等實體腫瘤包括(但不限於)：  ●  EBV相關胃腺癌  ●  EBV相關鼻咽癌主要目標 ●  測定那替司他/纈更昔洛韋之安全性及耐受性  ●  測定那替司他/纈更昔洛韋之所推薦2期劑量(RP2D)  ●  基於客觀反應率(ORR)評定活性次要目標 ●  評估那替司他之藥代動力學(PK)參數  ●  評估纈更昔洛韋之PK參數  ●  評估反應時間  ●  評估反應持續時間  ●  評估無進展存活期(PFS)  ●  評估總體存活期(OS)探究性目標 ●  適用時，藉由治療(細胞巨大病毒，EBV)的定量聚合酶鏈反應來評估病毒負載之變化  ●  評估EBV潛伏/裂解概況治療方案
在4週週期中，在每週7天中之4天，那替司他之初始劑量將為每天20 mg，基於耐受性及DLT之缺乏，劑量遞增組為每天30 mg及40 mg。將以每天900 mg持續地投與纈更昔洛韋。劑量可封裝於每週泡殼封裝中。參見圖 5 。研究設計
2部分、1b/2期研究限定那替司他以及纈更昔洛韋結之RP2D (1b期)且接著評估此組合在晚期實體惡性腫瘤中之功效(2期)。1b期(劑量遞增)將遵循滾動六次設計，其中各劑量組將募集至多6名患者： ●  若3名患者在無DLT之情況下完成28天週期，則可募集下一組。  ●  若觀測到1名DLT，則組將擴展至包括6至8名患者。  ●  若在6名患者中觀測到1名DLT，則將該組視為具有可接受的安全性且下一組將開放募集。  ●  若在六名患者中觀測到2名DLT，則已超出MTD。  可替換由於除研究藥物毒性以外之原因未完成第一個28天週期的患者。2期(擴展)將募集至多30名額外患者以確認RP2D及ORR之耐受性。將使用RECIST 1.1準則來評定所有患者(1b及2期)之反應。臨床試驗將募集至多50名患者。關鍵納入準則 ●  組織學或細胞學上確診為局部晚期或轉移性EBV相關實體腫瘤之患者，其標準療法不為有效的、可利用的、可接受的，或為不耐受的  ●  根據RECIST 1.1，在電腦斷層攝影術(computed tomography；CT)掃描或磁共振成像(magnetic resonance imaging；MRI)中必須具有可評估疾病或至少一種可量測病變  ●  篩選時年齡≥ 18歲之男性或女性  ●  篩選實驗室值：  ○  血紅蛋白≥ 9 g/dL  ○  絕對嗜中性球計數≥1500個細胞/mm3  ○  血小板計數≥ 100,000個細胞/mm3  ○  總膽紅素≤ 1.5 × ULN  ○  天冬胺酸轉胺酶及丙胺酸轉胺酶≤ 2.5 × ULN。(除非存在肝臟癌轉移，則允許至多5 × ULN)  ○  血清肌酸酐≤ 1.5 mg/dL或所評估腎小球濾過率(eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2  ○  國際標準化比值(International Normalized Ratio；INR)或凝血酶原時間(Prothrombin Time；PT) ≤ 1.5×ULN (除非患者正接受抗凝劑治療，只要PT或PTT在抗凝劑之預期用途之治療性範圍內即可)  ○  活化部分凝血酶原時間(aPTT) ≤ 1.5×ULN (除非患者正接受抗凝劑治療，只要PT或PTT在抗凝劑之預期用途之治療性範圍內即可)  ●  若如藉由臨床檢查及腦成像所確定，在CNS直接治療後至少4週內無進展之跡象，則允許具有所治療的穩定CNS癌轉移(包括軟腦膜癌病)的患者。允許使用癲癇預防  ●  根據國家癌症研究所不良事件通用術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events；NCI CTCAE)，第5.0版(除禿發症及2級周邊神經病變以外)，將先前療法之任何臨床上顯著毒性效應解析至0級或1級  ●  東部腫瘤協作組織(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)機能狀態≤ 2 實例 4 - 那替司他 錠劑調配物
根據本文中所描述之方法及套組，那替司他可調配為單一藥劑，速釋錠劑。單一藥劑錠劑中之劑量之調配物之非限制性實例顯示於下表 10 中。製造製程為典型的醫藥粒化/摻合/壓縮/包衣製程。
表 9
配方
材料 功能 % w/w 重量 / 錠劑 (5 mg) 重量 / 錠劑 (10 mg) 重量 / 錠劑 (20 mg)
那替司他 活性醫藥成分 5.00 5.00 10.00 20.0
甘露糖醇 填充劑 25.00 25.00 50.00 50.0
微晶纖維素 填充劑 65.50 65.50 131 262.0
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 4.0 4.0 8.0 16.0
硬酯醯反丁烯二酸鈉 潤滑劑 0.5 0.5 1 2
錠劑芯之總量 100.00 100 mg 200 mg 400 mg
非功能性包衣 3 mg 6 mg 12 mg
包衣錠劑之總量 103 mg 206 mg 412 mg
實例 5 - HDACi 及抗病毒劑之 共 調配物
進行實驗以產生含有抗病毒及HDACi之速釋、固定劑量錠劑調配物。此等實驗評估錠劑之容積/敲緊密度(Tap Density)、粒度分佈、摻合物均勻性、硬度及崩解時間。開發一種粒化/摻混/壓縮/包衣醫藥製造製程以製造具有不同比率及強度之固定劑量錠劑。20 mg那替司他/450 mg纈更昔洛韋之固定劑量錠劑之一個實施例顯示於表 10 中。
表10 20 mg那替司他/450 mg纈更昔洛韋之固定劑量錠劑
成分 % w/w 毫克/ 錠劑
纈更昔洛韋鹽酸 79.4% 496.30 (450游離鹼當量)
那替司他 3.2% 20.00
微晶纖維素 10.2% 63.20
聚維酮 2.2% 14.00
交聯聚維酮 3.4% 21.00
硬脂酸鎂 1.6% 10.50
總計 100% 625.0
20 mg那替司他/450 mg纈更昔洛韋之固定劑量錠劑之溶解概況顯示於表 11 中。
表11 20 mg那替司他/450 mg纈更昔洛韋之固定劑量錠劑之溶解度
那替司他溶解度 纈更昔洛韋溶解度
時間點(min) 釋放% 時間點(min) 釋放%
10 12 10 46
20 30 20 75
30 47 30 90
45 64 45 100
60 75 60 102
75 82 75 102
90 89 - -
亦進行實驗以製造具有不同強度及比率之錠劑，評估任何方法改變且最佳化粉末摻合物之流動特性、粒度及密度。來自最終摻合物之所得錠劑在物理上(壓縮概況)化學上(分析/雜質、水含量、溶解度)表徵且置於長期穩定性研究。兩種速釋固定劑量錠劑(亦即，10 mg那替司他/450 mg纈更昔洛韋及20 mg那替司他/900 mg纈更昔洛韋)之調配物配方顯示於表 12 中。
表12
固定劑量錠劑 10 mg 那替司他/450 mg 纈更昔洛韋 20 mg 那替司他/900 mg 纈更昔洛韋
物質 %w/w mg/ 錠劑 mg/ 錠劑
那替司他 1.6 10.0 20.0
纈更昔洛韋HCL 79.4 496.3 (450游離鹼當量) 992.6
微晶纖維素 11.8 73.2 146.4
聚維酮K30 2.2 14.0 28.0
交聯聚維酮 3.4 21.0 42.0
硬脂酸鎂 1.6 10.50 21.0
總計 100.0 625.0 1250
包衣
非功能性包衣 3.0 18.8   
總計 103.0 643.8   
雖然本文中已展示且描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。在不背離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到眾多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述之本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。
本說明書中所提及之所有公開案、專利申請案、頒佈之專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同已特定地且個別地將各個公開案、專利申請案、頒佈之專利或其他文獻以全文引用的方式併入本文中一般。在以引用之方式併入之正文中所含的定義若與在本發明中之定義矛盾，則將其排除在外。
本發明之新穎特徵在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其隨附圖式的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解：
圖 1 說明在保持那替司他劑量時患者之血小板計數之快速恢復。
圖 2 展示那替司他及恩替司他(entinostat)在健康供體之周邊血液單核細胞中之效力之比較。如藉由流式細胞量測術所測定，展示經H3乙醯化之細胞百分比。
圖 3 展示作為在來自健康供體之PBMC中進行那替司他治療之結果的H3乙醯化之時程。
圖 4 展示當Nstat與更昔洛韋組合時，那替司他之細胞毒性活性增加了約40%。另外，此圖式說明在清洗3天之後的Nstat活性之持續時間。
圖 5 說明共封裝及共調配HDACi及抗病毒劑之非限制性實施例。

Claims (83)

  1. 一種治療個體中癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之組蛋白去乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor；HDACi)，其中該HDACi之特徵在於少於30小時之消除半衰期；及(b)有效量之抗病毒藥物；其中該個體根據治療時程進行治療，其中該個體針對該治療時程不投與該HDACi至少一劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該個體在該治療時程至少一天不投與該HDACi。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該HDACi係經口投與。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該HDACi選自由以下組成之清單：伏林司他(vorinostat)、羅米地新(romidepsin)、莫替司他(mocetinostat)、貝林司他(belinostat)、普雷司他(pracinostat)、吉維司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、CDX101、西達本胺(chidamide)、多替司他(domatinostat)及那替司他(nanatinostat)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該HDACi抑制I級組蛋白去乙醯酶之活性。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該HDACi之特徵在於少於24小時之消除半衰期。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該HDACi之特徵在於少於12小時之消除半衰期。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該HDACi之特徵在於少於4小時之消除半衰期。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該HDACi為那替司他。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該HDACi係以約10毫克至約40毫克之總日劑量投與。
  11. 如請求項10之方法，其中該HDACi係以約10毫克之總日劑量投與。
  12. 如請求項10之方法，其中該HDACi係以約15毫克之總日劑量投與。
  13. 如請求項10之方法，其中該HDACi係以約20毫克之總日劑量投與。
  14. 如請求項10之方法，其中該HDACi係以約25毫克之總日劑量投與。
  15. 如請求項10之方法，其中該HDACi係以約30毫克之總日劑量投與。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中該HDACi係每天投與一次。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗病毒劑之細胞毒性活性係藉由病毒激酶活化。
  18. 如請求項17之方法，其中該病毒激酶包含埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)蛋白激酶、埃-巴二氏病毒胸苷激酶、人類疱疹病毒胸苷激酶或人類細胞巨大病毒蛋白。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該抗病毒劑選自由以下組成之清單：阿昔洛韋(aciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)及泛昔洛韋(famciclovir)。
  20. 如請求項19之方法，其中該抗病毒劑為纈更昔洛韋。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以1,800毫克之總日劑量投與。
  22. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以900毫克之總日劑量投與。
  23. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以450毫克之總日劑量投與。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該抗病毒劑在該治療時程係每天投與。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該抗病毒劑在該治療時程一或多天不投與。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該抗病毒劑係經口投與。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體在該治療時程至少兩天不投與該HDACi。
  28. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體在該治療時程至少三天不投與該HDACi。
  29. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體在該治療時程至少四天不投與該HDACi。
  30. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體在該治療時程至少五天不投與該HDACi。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該治療時程具有一週之持續時間。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該治療時程係經重複。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該HDACi係與食物或熱量物質一起投與。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該癌症為實體組織癌症。
  35. 如請求項34之方法，其中該實體組織癌症為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤、胰臟癌或肺癌。
  36. 如請求項34之方法，其中該實體組織癌症為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌或平滑肌肉瘤。
  37. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該癌症為白血病或淋巴瘤。
  38. 如請求項37之方法，其中該白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤。
  39. 如請求項37之方法，其中該白血病或淋巴瘤為T細胞白血病或淋巴瘤。
  40. 如請求項37之方法，其中該白血病或淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
  41. 如請求項37之方法，其中該白血病或淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)。
  42. 如請求項37之方法，其中該白血病或淋巴瘤為細胞巨大病毒陽性白血病或淋巴瘤。
  43. 如請求項37之方法，其中該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該個體罹患血小板減少症。
  45. 如請求項44之方法，其中該個體具有少於150,000血小板/微升之血小板計數。
  46. 如請求項44之方法，其中該個體具有少於50,000血小板/微升之血小板計數。
  47. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該個體具有升高的肌酸酐含量。
  48. 如請求項47之方法，其中該升高的肌酸酐含量在女性超出1.1 mg/dL或在男性超出1.3 mg/dL。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該個體係根據基於血小板減少症存在之治療時程挑選出以進行治療。
  50. 如請求項48之方法，其中該個體係基於少於50,000/微升之血小板計數挑選出的。
  51. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該個體係基於升高的肌酸酐含量存在之治療時程挑選出以進行治療。
  52. 如請求項51之方法，其中該升高的肌酸酐含量在女性超出1.1 mg/dL及在男性超出1.3 mg/dL。
  53. 一種治療個體中埃-巴二氏相關淋巴瘤之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之那替司他；及(b)有效量之纈更昔洛韋；其中該個體係根據治療時程進行治療，其中該個體在該治療時程至少三天不投與該那替司他。
  54. 如請求項53之方法，其中該個體在該治療時程至少四天不投與該那替司他。
  55. 如請求項53之方法，其中該個體在該治療時程至少五天不投與該那替司他。
  56. 一種套組，其包含： a)     HDACi；及 b)     抗病毒劑； 其中該套組包含複數種口服劑型，其中包含該HDACi及該抗病毒劑之該等口服劑型係共封裝或共調配成單一口服劑型，其中該複數種口服劑型中之至少一者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。
  57. 如請求項56之套組，其中該套組包含複數種口服劑型，其中包含該HDACi及該抗病毒劑之該等口服劑型係經共封裝。
  58. 如請求項56之套組，其中該套組包含複數種口服劑型，其中包含該HDACi及該抗病毒劑之該等口服劑型係經共調配。
  59. 如請求項56至58中任一項之套組，其中該複數種口服劑型為丸劑、膠囊、錠劑或凝膠膠囊(gel cap)。
  60. 如請求項56至59中任一項之套組，其中該HDACi選自由以下組成之清單：伏林司他、羅米地新、莫替司他、貝林司他、普雷司他、吉維司他、帕比司他、CUDC-101、西達本胺、多替司他及那替司他。
  61. 如請求項56至60中任一項之套組，其中該HDACi抑制I級組蛋白去乙醯酶之活性。
  62. 如請求項56至61中任一項之套組，其中該HDACi之特徵在於少於24小時之消除半衰期。
  63. 如請求項56至61中任一項之套組，其中該HDACi之特徵在於少於12小時之消除半衰期。
  64. 如請求項56至61中任一項之套組，其中該HDACi之特徵在於少於4小時之消除半衰期。
  65. 如請求項56至64中任一項之套組，其中該HDACi為那替司他。
  66. 如請求項56至65中任一項之套組，其中該抗病毒劑之細胞毒性活性係藉由病毒激酶活化。
  67. 如請求項66之套組，其中該病毒激酶包含埃-巴二氏病毒蛋白激酶、埃-巴二氏病毒胸苷激酶、人類疱疹病毒胸苷激酶或人類細胞巨大病毒蛋白。
  68. 如請求項56至67中任一項之套組，其中該抗病毒劑選自由以下組成之清單：阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。
  69. 如請求項67之套組，其中該抗病毒劑為纈更昔洛韋。
  70. 如請求項56至69中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含約1,800 mg之纈更昔洛韋。
  71. 如請求項56至69中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含約900 mg之纈更昔洛韋。
  72. 如請求項56至70中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含約450 mg之纈更昔洛韋。
  73. 如請求項56至71中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含約20 mg之那替司他。
  74. 如請求項56至71中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含約15 mg之那替司他。
  75. 如請求項56至71中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含約10 mg之那替司他。
  76. 如請求項56至75中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含七種或其倍數。
  77. 如請求項76之套組，其中該複數種口服劑型中之至少一者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。
  78. 如請求項76之套組，其中該複數種口服劑型中之至少一者包含該HDACi且不包含該抗病毒劑。
  79. 如請求項76之套組，其中該複數種口服劑型中之兩者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。
  80. 如請求項76之套組，其中該複數種口服劑型中之三者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。
  81. 如請求項76之套組，其中該複數種口服劑型中之四者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。
  82. 如請求項76之套組，其中該複數種口服劑型中之五者包含該抗病毒劑且不包含該HDACi。
  83. 如請求項56至82中任一項之套組，其中該HDACi包含那替司他且該抗病毒劑包含纈更昔洛韋。
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