CN103562209B - 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 - Google Patents

一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 Download PDF

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Abstract

公开了一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐的几种新晶型。所述的方法包含在低沸点和/或低毒性的溶剂中进行乙酰化制备普拉格雷，所述的方法不只避免了使用甲苯或乙腈等高沸点或毒性高等溶剂，而且还解决了普拉格雷热不稳定性的技术问题，减少了普拉格雷的损失，提高了产率。普拉格雷的产率均在85%以上，纯度均在99.5%以上。所述的方法可用于制备药学上可接受的普拉格雷或其盐。普拉格雷盐酸盐的几种新晶型为晶型H1、晶型H2和晶型H3，它们在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制血小板凝聚活性方面性能优异，并且具有低毒性和良好的热稳定性，可适用于制备预防或治疗由血栓或栓塞所引起的疾病的药物。

Description

一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐的几种新晶型。
背景技术
普拉格雷，英文名为Prasugrel，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，属噻吩并吡啶类药物，是由日本Sankyo公司和美国EliLilly公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂，结构如式I所示：
普拉格雷及其药用盐具有抑制血小板聚集的活性，口服生物利用度高，起效快，可用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。然而，普拉格雷及其可药用盐作为药物的应用需要制备高纯度普拉格雷或其药用盐。
普拉格雷合成方法很多，目前常用的合成方法为卤代环丙基-2-氟苄基酮与羟基保护的5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶缩合反应后得到缩合产物，然后該缩合产物与乙酰化试剂在甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)等溶剂中发生乙酰化反应，制备得到普拉格雷游离碱。如专利WO96/11203所描述的合成方法，反应示如下：
其中，式III和式V所示化合物中的R为羟基保护基团。
然而，上述合成方法的乙酰化步骤采用乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯作为反应溶剂，但乙腈和甲苯毒性大，不利于环保且对工人身体健康有害，而二甲基甲酰胺和甲苯沸点较高不利于后处理。此外由于普拉格雷游离碱及其中间体对热不稳定，使用高沸点溶剂易使得普拉格雷游离碱及其中间体降解，制得的普拉格雷纯度较低，不适合作为药物应用，并且溶剂沸点高不利于普拉格雷的后处理，回收溶剂能耗大，成本高。
专利WO96/11203、JP2002-145883和US6693115描述了制备普拉格雷盐酸盐的方法，具体为使盐酸与式I所示游离普拉格雷反应生成式II所示普拉格雷盐酸盐，
然而，上述方法制备的普拉格雷盐酸盐多为多晶型体。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
目前，普拉格雷盐酸盐已知存在多种晶型，专利WO2002004461首次公开了晶型A、B1和B2，专利WO2009062044公开了盐酸普拉格雷盐酸盐的晶型C、D和E以及无定形普拉格雷盐酸盐，专利WO2010070677公开了盐酸盐的晶型G1和G2。
发明内容
有鉴于此，在这里提供一种制备普拉格雷的方法，所述方法制备的普拉格雷纯度高。在这里还提供了普拉格雷盐酸盐的几种新晶型。在这里还提供了一种普拉格雷盐酸盐的结晶方法，所述结晶方法获得的普拉格雷盐酸盐新晶型晶型单一，且纯度高、稳定性好、溶解度和生物利用度高。
术语“低沸点”指所述溶剂的沸点低于100℃，90℃，80℃，70℃或60℃。术语“低毒性”指所述溶剂对人体低毒的溶剂，急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据，即所述溶剂属于药典中第三类溶剂。
在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％orN+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K＊(RU-RL)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
本发明可以采用如下非限制性的技术方案。
一种制备普拉格雷的方法，在碱的存在下，式III所示化合物与乙酰化试剂在溶剂如低沸点和/或低毒性的溶剂中发生乙酰化反应，即得普拉格雷；
其中，式III所示化合物中的R为羟基保护基。
任何可以保护羟基的羟基保护基团都可以在这里使用，在某些实施例中所述羟基保护基团是易离去基团如Cl、Br、I和磺酰基，在一些实施例中所述羟基保护基团是对甲苯磺酰基，甲磺酰基，或者是下式所示的硅烷类羟基保护基：
其中R1、R2和R3各自独立地为C1-C10的烷基，可以是含有从1到10个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限制于甲基、乙基、丙基(包括其各种同分异构体)、丁基(包括其各种同分异构体)、戊基(包括其各种同分异构体)、己基(包括其各种同分异构体)、庚基(包括其各种同分异构体)、辛基(包括其各种同分异构体)、壬基(包括其各种同分异构体)、和葵基(包括其各种同分异构体)。或者R1、R2和R3独立为C1-C5的烷基。在一些实施例中，所述硅基保护剂是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或其组合。在一些实施例中，所述羟基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。
由于普拉格雷游离碱及其中间体对热不稳定，高温易降解，本发明所述制备普拉格雷的方法将式III所示化合物溶于低沸点和/或低毒性的溶剂，在碱存在下，与乙酰化试剂发生乙酰化生成普拉格雷，避免了高温下普拉格雷及其中间体受热分解纯度降低的问题，减少了普拉格雷的损失，提高了产率。
在制备工艺所使用的溶剂依据其毒性不同，对工人身体健康的毒害性也不同，对药品质量的影响也不同，溶剂的毒性表现为致畸性、致癌性和致死性。因此，各国药典如美国药典(theUnitedStatesPharmacopoeia，USP)、英国药典(BritishPharmacopoeia，BP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia，EP)、和中国药典(ChinesePharmacopoeia，ChP)对溶剂进行了严格的分类，根据溶剂的毒性将常用溶剂分成三类。其中第一类溶剂：是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。假如在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证实其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如苯(2ppm)、四氯化碳(4ppm)、1，2-二氯乙烷(5ppm)、1，1-二氯乙烷(8ppm)和1，1，1-三氯乙烷(1500ppm)。第二类溶剂：是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂如乙腈(410ppm)、二氯甲烷(600ppm)、甲苯(890ppm)、甲醇(3000ppm)、甲基环己烷(1180ppm)和N-甲基吡咯烷酮(4840ppm)。第三类溶剂：是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证实其合理性。这类溶剂包括丙酮等。
在某些实施例中所述乙酰化溶剂如低沸点和/或低毒性溶剂的沸点低于100℃，90℃，80℃，70℃或60℃。在一些实施例中所述乙酰化溶剂如低沸点和/或低毒性溶剂的口服半数致死量(口服LD50，鼠(rat))高于1600mg/Kg，2000mg/Kg，2500mg/Kg，3000mg/Kg，3500mg/Kg，4000mg/Kg，4500mg/Kg，5000mg/Kg或5500mg/Kg。
在一些实施例中，所述乙酰化溶剂如低沸点和/或低毒性的溶剂为二氯甲烷、丙酮或其组合；或丙酮、丁酮或其组合。在某些实施例中，以二氯甲烷作为乙酰化溶剂，普拉格雷不仅需要经过萃取分液后浓缩，后期还需要采用其它溶剂进行重结晶。在另一些实施例中，以丙酮、丁酮或其组合作为乙酰化溶剂，产物普拉格雷可以直接以固体形态析出，无需加入其它溶剂萃取分液、重结晶，适用于工业化大生产，而且反应速度快，在实际生产中大大地缩短了反应时间，缩短生产周期，而且节能。
在某些实施例中所述乙酰化溶剂不是第一类溶剂或第二类溶剂，在一些实施例中所述乙酰化溶剂不是乙腈、二甲基甲酰胺或甲苯。
式III所示化合物可与乙酰化试剂发生乙酰化反应，任何适用于乙酰化反应的乙酰化试剂都可以在这里使用。在某些实施例中所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴、乙酸酐或其组合。在一些实施例中，所述乙酰化试剂为乙酸酐。
在某些实施例中，式III所示化合物与乙酸酐的摩尔比为由1∶1到1∶5，在一些实施例中为由1∶1.1到1∶1.5。
所述乙酰化反应可在碱存在下反应，所使用的碱没有特别限制，任何适用于乙酰化反应的碱都可以在这里使用，如伯胺、叔胺、仲胺或其组合。在一些实施例中所述适用于乙酰化反应的碱为叔胺或仲胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺或其组合，或诸如二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十一碳烯、四甲基乙二胺的三烷基二胺或其组合。在某些实施例中所述适用于乙酰化反应的碱为二乙胺或三乙胺。在某些实施例中，式III所示化合物与所述碱的摩尔比为由1∶1到1∶5，在一些实施例中为由1∶1.1到1∶2.0。
所述制备方法的乙酰化反应可在乙酰化催化剂存在下进行，任何适用于乙酰化反应的乙酰化催化剂都可以在这里使用，在一些实施例中所述乙酰化催化剂可以为4-二烷基氨基吡啶，其中烷基为C1-C6的烷基。在某些实施例中所述乙酰化催化剂为4-二甲基氨基吡啶、4-二乙基氨基吡啶、4-二丙基氨基吡啶或其组合，在一些实施例中所述乙酰化催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
任何适用于乙酰化反应的反应温度都可以在这里使用，在一些实施例中所述乙酰化反应的反应温度为由-10℃到30℃，在某些实施例中所述的反应温度为由-5℃到20℃、由-5℃到5℃或由-2℃到2℃，在一些实施例中所述的反应温度约为0℃。
任何适用于乙酰化反应的反应时间都可以在这里使用，在一些实施例中所述乙酰化反应的反应时间为由0.1小时到48小时、由0.5小时到24小时、由0.5小时到18小时或由0.5小时到12小时。
所述式III所示化合物可通过式IV所示化合物与式V所示化合物或其盐发生缩合反应后可任选地纯化制得；
其中式V所示化合物中的R为羟基保护基。
所述式IV所示化合物可以购买自珠海海瑞德生物科技有限公司或其他商业来源，式V所示化合物可以通过国际公开专利WO1996011203公开的方法制备。
在某一些实施例中在缩合反应结束后对反应生成的式III所示化合物进行纯化，以提高式III所示化合物的纯度，从而提高制备最终产物普拉格雷的纯度。在一些实施例中所述纯化为用丙酮与水的混合溶剂对式III所示化合物进行重结晶。
在某些实施例中，所述丙酮与水的混合溶剂中的丙酮与水的体积比为由0.5∶1到3∶1。在某些实施例中，所述丙酮与水的混合溶剂中丙酮与水的体积比为由0.8∶1到2.5∶1，在一些实施例中所述混合溶剂为由0.9∶1到2.1∶1，在一些实施例中所述混合溶剂为由0.9∶1到1.1∶1，在一些实施例中所述混合溶剂为由1.9∶1到2.1∶1，在一些实施例中所述混合溶剂为1∶1，在一些实施例中所述混合溶剂为2∶1。相对于1g的式V所示化合物，所述丙酮的体积，在某些实施例中是由7mL到10mL，在一些实施例中是8mL。
在某些实施例中，所述重结晶包括式III所示化合物粗品溶于所述丙酮和水的混合溶剂，冷却到由-5℃到10℃，搅拌3小时，析出晶体，过滤，和干燥。
在一些实施例中，所述缩合反应式V所示化合物或式V所示化合物的盐与式IV所示化合物的摩尔比通常为由1∶1到1∶3，在某些实施例中所述摩尔比为由1∶1.0到1∶1.5，在一些实施例中所述摩尔比为由1∶1.1到1∶1.2。
在某些实施例中，所述缩合反应在碱存在下进行，所使用的碱并没有特别限制，任何适用于缩合反应的碱都可以在这里使用，如伯胺、叔胺、仲胺或其组合。在一些实施例中所述适用于缩合反应的碱为叔胺或仲胺，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺，二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十一碳烯、四甲基乙二胺的三烷基二胺或其组合。在某些实施例中所述适用于缩合反应的碱为三乙胺或二乙胺。在一些实施例中式V所示化合物与所述适用于缩合反应的碱的摩尔比为由1∶1到1∶2，在一些实施例中为由1∶1.1到1∶1.3。
在一些实施例中所述缩合反应可以通过使铵盐或季铵盐存在于反应体系中，促进反应的效果。
在某些实施例中，所述缩合反应还可以加入反应添加剂催化缩合反应，任何可以催化缩合反应的添加剂都可以在这里使用，在一些实施例中所述反应添加剂为碱金属卤化合物，所述碱金属卤化物可以为碱金属溴化物，如溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铯或其组合，也可以为碱金属碘化物，如碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铯或其组合。在某些实施例中，所述反应添加剂为溴化钠、碘化钠或其组合。在一些实施例中，本发明所述式V所示化合物与反应添加剂的摩尔比为由1∶0.005到1∶0.05，在一些实施例中为1∶0.01。
所述缩合反应所使用的溶剂没有特别限制，任何能在一定程度上溶解反应原料式IV所示化合物和式V所示化合物且不抑制反应即可以在这里使用，。在一些实施例中所述的溶剂是醚溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂或其组合。在某些实施例中，所述的醚溶剂是四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中，所述的卤代溶剂是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或其组合。在某些实施例中，所述的酯类溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在一些实施例中，所述的酮类溶剂是丙酮、丁酮或其组合。在某些实施例中，所述的芳烃溶剂是苯、甲苯或二甲苯或其组合。
任何适用于缩合反应的反应温度都可以在这里使用，在某些实施例中所述缩合反应的温度通常为由0℃到40℃，在一些实施例中为由10℃到35℃，在一些实施例中是常温下进行。
本发明提供的制备普拉格雷的方法原料及试剂都廉价易得，而且本发明还解决了普拉格雷热不稳定的技术问题，减少了普拉格雷的损失，提高了产率，制备普拉格雷产率均在85％以上，纯度均在99.5％以上，可用于制备药学上可接受的普拉格雷任意盐。
所述普拉格雷游离碱制备方法制得的普拉格雷游离碱可用于制备药学上可接受的普拉格雷盐，所述普拉格雷盐可为无机酸盐、有机酸盐或其组合。在某些实施例中所述无机酸盐为盐酸盐或硫酸盐，在某些实施例中所述有机酸盐为诸如对-甲苯磺酸盐或甲磺酸盐的有机磺酸盐或诸如乙酸盐或丙酸盐的有机羧酸盐，在一些实施例中所述普拉格雷盐为盐酸盐。在某些实施例中普拉格雷盐酸盐的制备方法包括将普拉格雷游离碱溶于溶剂得出溶液，然后将盐酸加入到普拉格雷游离碱的溶液中制得。所述盐酸的加入方式可以是将盐酸逐滴滴加，或一次性加入，或分两次至多次加入，其中优选将盐酸逐滴滴加。
所述制备普拉格雷盐酸盐所使用的溶剂没有特别限制，任何能在一定程度上溶解普拉格雷游离碱且不抑制反应发生的溶剂即可使用。在一些实施例中所述溶剂可以是，例如诸如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类溶剂；诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷的卤代溶剂；诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二乙二醇二甲基醚的醚类溶剂；诸如丙酮、甲基乙基甲酮或二乙基酮的酮类溶剂；诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的酯类类溶剂；；诸如乙腈或丙腈的腈类溶剂或其组合。在某些实施例中，为醚类、酮类、酯类、腈类溶剂或其组合；在一些实施例中为四氢呋喃、丙酮、甲基乙基甲酮、乙酸乙酯、乙腈或其组合；在某些实施例中，为四氢夫喃、丙酮或其组合。
制备普拉格雷盐酸盐的反应温度根据试剂、溶剂等不同而变化。在某些实施例中所述反应温度为由-10℃到40℃，在一些实施例中所述反应温度为由-5℃到20℃。
在一个具体实施方案中制备普拉格雷盐酸盐的方法为将制备得到的普拉格雷游离碱加入醚类或酮类溶剂中，常温下搅拌，缓慢滴加盐酸，滴加时间维持在1小时以上，加入晶种，反应液于由-5℃到20℃下搅拌15小时，过滤和洗涤后得到普拉格雷盐酸盐。
晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物的处理和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，所以普拉格雷盐酸盐多晶型体影响药物的质量、安全性和有效性，不适合作为药物应用。因此，本发明重点考察了普拉格雷盐酸盐的不同结晶行为，提供了一种适用于工业大生产的普拉格雷盐酸盐的结晶方法，所述结晶方法制备的普拉格雷盐酸盐为基本上纯净的单一晶型。同时，还发现普拉格雷盐酸盐在不同结晶条件下存在一个以上基本上纯净的新晶型，这些新晶型在下文分别称为晶型H1，晶型H2和晶型H3。
在本发明的上下文中，术语“基本上纯净的”是指纯度至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。
在某些实施例中所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型是晶型H1，具有如下特性：
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为18.56和24.46度的位置有峰；
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为14.02、15.92、18.56、23.66、24.46、25.92和26.62度的位置有峰；
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为8.02、8.46、10.28、12.34、12.88、13.38、14.02、14.36、15.92、17.36、18.56、18.86、20.54、22.04、23.66、24.46、25.92、26.62、28.3、29.46和30.7度的位置有峰；或
其X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。
晶型H1也可以用技术上公知的其他公知的分析技术表征，例如其熔点为153.6-160.2℃。
在一些实施例中所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型是晶型H2，具有如下特性：
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为18.00、23.76和24.54度的位置有峰；
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为14.06、16.00、18.00、23.76、24.54、26.0和26.7度的位置有峰；
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为8.54、10.32、11.66、12.40、12.94、14.06、16.00、17.42、18.00、18.64、18.94、21.80、22.16、23.76、24.54、26.0、26.7、28.3、29.6、30.24和34.98度的位置有峰；或
其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
晶型H2也可以用其他公知的分析技术表征，例如其熔点为133.7～139.5℃。
在某些实施例中所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型是晶型H3，具有如下特性：
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为14.34和25.66度的位置有峰；
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为13.38、13.78、14.34、16.06、21.48、22.06和25.66度的位置有峰；
其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.98、12.86、13.38、13.78、14.34、16.06、17.12、18.66、20.52、21.48、22.06、23.70、25.66、27.14、27.64、28.32和29.44度的位置有峰；或
其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。
晶型H3也可以用其他公知的分析技术表征，例如其熔点大约为162.1～166.9℃。
在某些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型H1、晶型H2或晶型H3，在一些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型H2或晶型H3，在某些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型H2或晶型H3并没有晶型H1，在一些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型H2并没有晶型H1和晶型H3，在一些实施例中所述的普拉格雷盐酸盐新晶型为晶型H3并没有晶型H1和晶型H2。
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度是有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-度，大约+/-0.8度，大约+/-0.5度，大约+/-0.3度，大约+/-0.2度，大约+/-0.1度，大约+/-0.05度或大约+/-0.01度，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
实验结果表面，所述普拉格雷盐酸盐晶型H1、晶型H2和晶型H3在溶解度方面具有良好的性能，从而生物利用度高。
本发明提供了一种普拉格雷盐酸盐的结晶方法，所述结晶方法可以把任何一种普拉格雷盐酸盐的晶型转变为所需的晶型，且获得的普拉格雷盐酸盐晶型单一和纯度高。
在某些实施例中所述结晶方法包含以下的步骤：溶解普拉格雷盐酸盐于良溶剂形成溶液，和将溶液缓慢滴加入不良溶剂中析出晶体。
在一些实施例中所述良溶剂可以是极性溶剂，所述极性溶剂可以选自醇类溶剂或羧酸类溶剂。在某些实施例中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇的一种或几种，在一些实施例中所述的醇类溶剂为甲醇。在某些实施例中所述的羧酸类溶剂是甲酸、乙酸或苯甲酸的一种或几种，在一些实施例中所述的羧酸类溶剂为乙酸。
在某些实施例中所述不良溶剂可为非极性溶剂，所述非极性溶剂可选自醚溶剂、芳烃溶剂酯类溶剂、酮类溶剂、烷烃类溶剂或其组合，在一些实施例中所述醚溶剂是四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合，在某些实施例中所述芳烃溶剂是苯、甲苯、二甲苯或其组合，在一些实施例中所述酯类溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯或其组合，在某些实施例中所述酮类溶剂是丙酮、丁酮、甲乙酮或其组合，在一些实施例中所述烷烃类溶剂是正己烷、环己烷、戊烷或其组合。
在某些实施例中所述良溶剂的用量，相对于1g的普拉格雷盐酸盐，为由1mL至10mL，由1mL至7mL，或由2mL至4mL。
在一些实施例中所述不良溶剂的用量，相对于1g的普拉格雷盐酸盐，为由10mL至50mL，由15mL至45mL，由20mL至40mL，或由25mL至35mL。
在某些实施例中所述结晶方法良进一步包含在溶剂溶解普拉格雷盐酸盐时，采用搅拌、超声等方式促进所述盐的溶解，溶解过程一般在不高于60℃，不高于55℃，不高于50℃，不高于45℃或不高于40℃温度下进行。
在一些实施例中所述结晶方法析晶过程可以在温度为由-10℃至40℃进行，或由-5℃至20℃下进行的。
在结晶后所得的晶体可以使用任何已知的收集方法收集，所述收集方法可以为减压过滤、重力过滤或离心过滤。所得晶体可能夹带母液，如果需要可以用适当的溶剂洗涤所述晶体，在一些实施例中，所述晶体被不良溶剂洗涤。
在某些实施例中，当所述结晶方法的所述良溶剂为醇类溶剂，所述不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯等酯类溶剂，用以提供高纯度的普拉格雷盐酸盐晶型B2。在一些实施例中所述良溶剂为甲醇，所述不良溶剂选自乙酸乙酯，用以提供高纯度的普拉格雷盐酸盐晶型B2，其X射线粉末衍射图中在2θ为8.08、13.60、14.58、16.24、20.78、21.34、22.12、25.58、25.96、27.34和30.14度的位置有峰，如图6。
在某些实施例中所述结晶方法制备出的普拉格雷盐酸盐晶型B2，其纯度在99％以上，在一些实施例中，纯度在99.7％以上。
在一些实施例中所述结晶方法的所述良溶剂为羧酸类溶剂，用以提供所述普拉格雷盐酸盐晶型H1，晶型H2，或晶型H3。
在某些实施例中当所述结晶方法的所述良溶剂为乙酸，不良溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯或其组合等酯类溶剂，或者选自苯、甲苯、二甲苯或其组合等芳烃溶剂，或者选自乙酸乙酯、甲苯或其组合，用以提供晶型H1。
在一些实施例中所述结晶方法的所述良溶剂为乙酸，不良溶剂选自正己烷、环己烷、戊烷或其组合等烷烃类溶剂，或选自正己烷，用以提供晶型H2。
在某些实施例中当所述结晶方法的所述良溶剂为乙酸，不良溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合等醚溶剂，或选自甲基叔丁基醚，用以提供晶型H3。
本发明通过对结晶步骤溶剂的选择，提高了普拉格雷盐酸盐的产率，每个步骤的产率均在85％以上。采用所述结晶方法，可以制得普拉格雷盐酸盐基本上纯净的单一晶型，且合成工艺符合工厂GMP生产要求，适合工业化生产。
所述的普拉格雷盐酸盐新晶型在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制血小板凝聚活性方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，因此所述的普拉格雷盐酸盐新晶型可用于制备预防或治疗由血栓或栓塞所引起的疾病的药物。所述的普拉格雷盐酸盐新晶型可用于预防或治疗由血栓或栓塞所引起的疾病。所述的普拉格雷盐酸盐新晶型可用于一种预防或治疗由血栓或栓塞所引起的疾病方法，其方法包含给予有該疾病的病人所述的普拉格雷盐酸盐新晶型。
所述基本上纯净的普拉格雷盐酸盐新晶型可以进一步制备成口服药的各种固体剂型，一些非限制性的固体剂型例子包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体，一些非限制性的惰性赋形剂或载体例子包括柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂、润滑剂及它们的混合物。一些非限制性的填充剂例子包括淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸和其组合；一些非限制性的粘合剂例子包括羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖、阿拉伯胶和其组合；一个非限制性的保湿剂例子包括甘油；一些非限制性的崩解剂例子包括琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐、碳酸钠、低取代羟丙基纤维素和其组合；一个非限制性的阻滞剂溶液例子包括石蜡；一些非限制性的吸收促进剂例子包括季胺类化合物；一些非限制性的湿润剂例子包括十六醇、单硬脂酸甘油酯和其组合；一些非限制性的吸收剂例子包括白陶土、皂土和其组合；一些非限制的润滑剂例子包括滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠和其组合。
附图说明
图1示实施例3所获得的普拉格雷的液相色谱图；
图2示实施例5所获得的普拉格雷的液相色谱图；
图3示普拉格雷盐酸盐晶型H1的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图4示普拉格雷盐酸盐晶型H2的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图5示普拉格雷盐酸盐晶型H3的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图6示普拉格雷盐酸盐晶型B2的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：不同溶剂中普拉格雷的产率比较试验
取2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶3.0g，分别溶解于15mL不同溶剂中，降温至0℃，缓慢加入三乙胺1.02g，再加入0.02g4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，在该温度下搅拌10分钟左右，后滴加乙酸酐0.83g，用薄板层析法(TLC)中控置整个反应历程(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1或5∶1)，反应到TLC检测不到原料为止，反应结束后加入冷却水搅拌15分钟后，反应液冷却至-5℃，在该温度下搅拌3小时后收集晶体即得普拉格雷游离碱，计算不同溶剂中普拉格雷的产率，结果如表1。
表1不同溶剂中普拉格雷的产率比较试验
编号 反应溶剂 溶剂用量 反应温度 反应时间 产物浓度
A CH2Cl2 15mL 0℃ 15小时 88.7％
B CH2Cl2 15mL 25℃ 12小时 79.49％
C 甲苯 15mL 0℃ 12小时 69.63％
D 丙酮 15mL 25℃ 2小时 86.87％
E THF 15mL 0℃ 4小时 63.09％
F 乙腈 15mL 0℃ 1小时 81.26％
G 丙酮 15mL 0℃ 1小时 71.23％
H 乙酸乙酯 15mL 0℃ 15小时 76.71％
I 丁酮 15mL 0℃ 12小时 82.18％
由表1结果可见以丙酮，二氯甲烷等低沸点和/或低毒性的溶剂作为溶剂进行乙酰化反应，普拉格雷的产率较高。在多种低沸点和/或低毒性的溶剂中，丙酮或二氯甲烷作为反应溶剂时，普拉格雷产率较其它溶剂高，且丙酮和二氯甲烷毒性较低。
实施例2：2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶(式III所示化合物)的制备
25℃下，把5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩【3，2-c】吡啶-2-酮(2.0g)加入10mL二氯甲烷中，搅拌10分钟使其混合均匀，后缓慢滴加三乙胺(1.22g)，搅拌15分钟，在该温度下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(1.81g)的二氯甲烷溶液，25℃搅拌反应至(TLC中控反应历程，甲醇∶乙酸乙酯＝3∶7)原料5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩【3，2-c】吡啶-2-酮反应完毕。在上述温度下缓慢滴加三乙胺(2.12g)，0.02g碘化钠。缓慢滴加2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮(2.96g)，滴加完毕后在25℃下至反应完全，TLC中控整个反应历程(甲醇∶乙酸乙酯＝3∶7)，反应结束后磷酸盐缓冲液洗涤(pH＝6～7)有机层，有机层30℃下减压浓缩，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶粗品。粗品采用丙酮/水(体积比：丙酮∶水＝2∶1，每1g5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩【3，2-c】吡啶-2-酮，丙酮用量为8mL)于-5℃下进行重结晶3小时，重结晶液滤过后其所得固体于50℃下真空干燥24小时，得2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶，HPLC纯度99％，收率85％。
实施例3：普拉格雷的制备
实施例2制备得到的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶(3g)，溶解于10mL丙酮中，后降温至0℃，缓慢加入三乙胺(1.02g)，再加入0.025g4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，在该温度下搅拌10分钟左右，后滴加乙酸酐(0.83g)的丙酮溶液，TLC中控整个反应历程(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1或5∶1)，反应结束后加入7.5mL的冷却水，搅拌15分钟后，反应液冷却至-5℃，在该温度下搅拌3小时后滤过，固体粉末采用预冷的丙酮/水(体积比：丙酮∶水＝1∶1)10mL进行洗涤，所得普拉格雷游离碱于50℃下真空干燥24小时，收率85％。
实施例4：2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶(式III所示化合物)的制备
10℃下，把5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩【3，2-c】吡啶-2-酮(2.0g)加入10mL二氯甲烷中，搅拌10分钟使其混合均匀，后缓慢滴加三乙胺(1.22g)，搅拌15分钟，在该温度下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(1.81g)的二氯甲烷溶液，10℃搅拌反应至(TLC中控反应历程，甲醇∶乙酸乙酯＝3∶7)原料5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩【3，2-c】吡啶-2-酮反应完毕。在上述温度下缓慢滴加三乙胺(2.12g)，0.02g碘化钠。缓慢滴加1.5个摩尔当量的2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮，滴加完毕后在25℃下至反应完全，TLC中控整个反应历程(甲醇∶乙酸乙酯＝3∶7)，反应结束后磷酸盐缓冲液洗涤(pH＝6～7)有机层，有机层30℃下减压浓缩，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶粗品。粗品采用丙酮/水(体积比：丙酮∶水＝1∶1每1g5，6，7，7a-四氢-4H-噻吩【3，2-c】吡啶-2-酮丙酮用量为10mL)于-5℃下进行重结晶3小时，重结晶液滤过后其所得固体于50℃下真空干燥24小时，得2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶，HPLC纯度96％，收率90％。
实施例5：普拉格雷的制备
实施例4制备得到的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(α-环丙甲酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩【3，2-c】吡啶(1eq)，溶解于10mL丙酮中，后降温至0℃，缓慢加入三乙胺(1.1eq)，再加入0.025g4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，在该温度下搅拌10分钟左右，后滴加乙酸酐(1.5eq)的丙酮溶液，TLC中控整个反应历程(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1或5∶1)，反应结束后加入7.5mL的冷却水，搅拌15分钟后，反应液冷却至-5℃，在该温度下搅拌3小时，后滤过，固体粉末采用预冷的丙酮/水(体积比：丙酮∶水＝1∶1)10mL进行洗涤，所得普拉格雷游离碱于50℃下真空干燥24h，收率90％。
实施例6：普拉格雷纯度检测
对实施例3和实施例5制备的普拉格雷，进行纯度检测，检测条件如下：
仪器：AgilentRRLC1200；DAD检测器；AgilentZORBAXStableBondSB-C184.6×250mm5μm色谱柱
流动相：CH3CN、H2O
检测波长：254nm
进样量：1uL
分别取实施例3、5制备得到的普拉格雷进行HPLC检测，检测结果见表1和表2。
表1实施例3制备的普拉格雷色谱结果
保留时间(min) 面积 面积百分比(％) 峰高度
13.57 4826 0.04 669
14.62 11482100 99.74 1412411
15.94 4596 0.04 401
16.95 9023 0.08 1184
17.39 7046 0.06 703
24.04 4333 0.04 543
Totals 11511929 100.00 1415911
表2实施例5制备的普拉格雷色谱结果
保留时间(min) 面积 面积百分比(％) 峰高度
14.62 6395825 99.97 785819
16.95 2042 0.03 310
Totals 6397867 100.00 786129
由表1和表2结果可见，本发明实施例3和5制备的普拉格雷纯度均在99.5％以上。
实施例7：普拉格雷盐酸盐的制备
本发明实施例3制备得到的普拉格雷游离碱(2.0g)溶于25mL丙酮中，20℃下搅拌至完全溶解，后继续搅拌10分钟，在该温度下缓慢滴加盐酸的丙酮溶液(0.46mL37％的盐酸溶解于5mL丙酮中)，滴加时间维持在1小时以上，滴加完毕后加入0.05g晶种(普拉格雷盐酸盐晶型B2)，反应液于20℃下搅拌15小时后滤过，滤饼用丙酮洗涤后50℃下真空干燥24h，产物为普拉格雷盐酸盐晶型B2，HPLC纯度99.74％，收率90％。
实施例8：普拉格雷盐酸盐晶型A的制备
本发明实施例3制备得到的普拉格雷游离碱(2.3g)溶于30mL四氢呋喃中，常温下搅拌至完全溶解，后继续搅拌10分钟，在该温度下缓慢滴加盐酸的四氢呋喃溶液(0.53mL37％的盐酸溶解于5mL四氢呋喃中)，滴加时间维持在1小时以上，反应液于-5℃下搅拌15小时后滤过，滤饼用四氢呋喃洗涤后50℃下真空干燥24小时，产物为普拉格雷盐酸盐晶型A，收率98％。
实施例9：普拉格雷盐酸盐晶型B2的制备
200mL甲醇加入100g由实施例7或实施例8制备得到的普拉格雷盐酸盐晶型中，25℃～35℃下搅拌溶解，减压滤过后得母液，其母液缓慢滴加入3000mL乙酸乙酯中(在普拉格雷盐酸盐的甲醇液滴加前加入2％质量含量的普拉格雷盐酸盐晶型B2作为诱导用晶种)，滴加完毕后反应液于10℃下搅拌15小时后滤过，滤饼300mL乙酸乙酯洗涤后50℃下真空干燥24小时，产物为精制后的普拉格雷盐酸盐B2，其HPLC纯度为99.87％，收率85～88％。
实施例10：普拉格雷盐酸盐晶型H1的制备
10mL乙酸加入2g由实施例7制备的普拉格雷盐酸盐中，45℃以下搅拌溶解，减压滤过后得母液，其母液缓慢滴加入60mL乙酸乙酯中，滴加完毕后反应液于15～20℃下搅拌15小时后滤过，滤饼10mL乙酸乙酯洗涤后50℃下真空干燥24小时，产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型H1，产率90％。
实施例11：普拉格雷盐酸盐晶型H1的制备
10mL乙酸加入2g由实施例8制备的普拉格雷盐酸盐中，45℃以下搅拌溶解，减压滤过后得母液，其母液缓慢滴加入60mL甲苯中，滴加完毕后反应液于15～20℃下搅拌15小时后滤过，滤饼10mL甲苯洗涤后50℃下真空干燥24小时，产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型H1，产率93.5％。
实施例12：普拉格雷盐酸盐晶型H2的制备
10mL乙酸加入2g由实施例7制备的普拉格雷盐酸盐中，45℃以下搅拌溶解，减压滤过后得母液，其母液缓慢滴加入60mL正己烷中，滴加完毕后反应液于15～20.0℃下搅拌15小时后滤过，滤饼10mL正己烷洗涤后50℃下真空干燥24小时，产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型H2，产率90.5％，熔点为133.7～139.5℃。
实施例13：普拉格雷盐酸盐晶型H3的制备
10mL乙酸加入2g由实施例8制备的普拉格雷盐酸盐中，45℃以下搅拌溶解，减压滤过后得母液，其母液缓慢滴加入60mL甲基叔丁基醚中，滴加完毕后反应液于15～20℃下搅拌15小时后滤过，滤饼10mL甲基叔丁基醚洗涤后50℃下真空干燥24小时，产物为精制后的普拉格雷盐酸盐晶型H3，产率90％，熔点为162.1～166.9℃。
实施例14：溶解度考察试验
根据《中国药典2010版》凡例“项目与要求”十五部规定的溶解度试验法：称取研成细粉的供试品，于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。溶解度考察试验结果如表3。
表3：在0.1MHCl中各种晶型的溶解度数据
实验结果表明，本发明所述普拉格雷盐酸盐晶型H1、晶型H2和晶型H3在溶解度方面具有良好的性能，生物利用度高。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种制备普拉格雷的方法，其方法包含，在碱的存在下，将式III所示化合物:
与乙酰化试剂在丙酮中发生乙酰化反应得普拉格雷,
其中，式III所示化合物通过式IV所示化合物与式V所示化合物或其盐发生缩合反应，和纯化后制得；
所述纯化为用体积比为1:1的丙酮与水的混合溶剂重结晶，所述重结晶的温度为-5℃到10℃；和
其中R为羟基保护基，选自对甲苯磺酰基，甲磺酰基，或者是下式所示的硅烷类羟基保护基：
其中R1、R2和R3各自独立地为C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴、乙酸酐或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，所述碱为二乙胺、三乙胺或其组合。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述乙酰化反应在乙酰化催化剂存在下进行，所述乙酰化催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
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