EA019169B1 - Способ получения высокочистого прасугрела - Google Patents

Способ получения высокочистого прасугрела Download PDF

Info

Publication number
EA019169B1
EA019169B1 EA201100678A EA201100678A EA019169B1 EA 019169 B1 EA019169 B1 EA 019169B1 EA 201100678 A EA201100678 A EA 201100678A EA 201100678 A EA201100678 A EA 201100678A EA 019169 B1 EA019169 B1 EA 019169B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
prasugrel
formula
compound
solution
temperature
Prior art date
Application number
EA201100678A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100678A1 (ru
Inventor
Гана Степанкова
Йосеф Гайицек
Михал Доуса
Original Assignee
Зентива, К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива, К.С. filed Critical Зентива, К.С.
Publication of EA201100678A1 publication Critical patent/EA201100678A1/ru
Publication of EA019169B1 publication Critical patent/EA019169B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к получению вещества прасугрел с использованием 3-циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфоната для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина, который может быть представлен в форме соли, например с соляной кислотой или пара-толуолсульфоновой кислотой. Получающееся в результате соединение формулы II ацилируют, предпочтительно уксусным ангидридом, предпочтительно непосредственно в реакционной смеси без выделения, и полученный прасугрел формулы I затем может быть кристаллизован непосредственно из реакционной смеси.

Description

Изобретение относится к новому способу получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетата, известного под непатентованным названием прасугрел, имеющего высокую чистоту. Прасугрел представляет собой хорошо известное вещество, уменьшающее свертывание крови, формулы I
I
Предшествующий уровень техники
Прасугрел, способ его получения и его применение в качестве вещества, подавляющего агрегацию тромбоцитов для пациентов, имеющих риск закупорки кровеносных сосудов кровяным сгустком, впервые описан в патенте № ЕР 542411.
Изготовление прасугрела в соответствии с этим патентом может быть обобщено на схеме 1.
Схема 1
В соответствии с данным описанием реактив Гриньяра, полученный из 2-фторбензилбромида XI, приводят во взаимодействие с циклопропилцианидом X с получением соединения IX. Соединение IX приводят во взаимодействие с бромом в СС14 или с Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8) в присутствии дибензоилпероксида с получением производного брома VIII, которое присоединяют в присутствии углекислого калия к атому азота соединения III с получением соединения II. Соединение II превращают в конечный прасугрел I путем взаимодействия с уксусным ангидридом в присутствии ΝαΗ в ΌΜΕ (диметилформамид).
Аналогичный способ может быть выведен из более старого документа № ЕР 192535, который изложен на схеме 2.
Схема 2
- 1 019169
Взаимодействие тиенопиридин-2-она III с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (ΤΒΌΜδ-ΟΙ) в дихлорметане в присутствии триэтиламина позволяет получить силилированный енолэфир XII, который приводят во взаимодействие с соединением XIII вновь в присутствии триэтиламина в дихлорметане, с получением соединения XIV. Конечный прасугрел формулы I затем получают из вещества XIV, сначала после дополнительной защиты с Εΐ3Ν и последующим ацетилированием с ацетангидридом в присутствии диметиламинопиридина.
Помимо α-галогенокетонов VIII и XIII еще одно ключевое промежуточное соединение представляет собой 2-оксотиенотетрагидропиридин III, который используют в форме гидрохлорида на схеме 1 и в форме тозилата на схеме 2. Его получение описано компанией 8апой и начинается с имеющегося в продаже 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина XX; см. схему 3.
Во-первых, атом азота блокируют путем взаимодействия трифенилметилхлорида в дихлорметане в присутствии Εΐ3Ν (96%) и получают защищенное соединение XIX. Это соединение XIX превращают в соль лития XVIII, которая позволяет получить путем взаимодействия с три-н-бутилборатом производное XVII, которое окисляют ίη δίΐιι при помощи 30% перекиси водорода до соединения XVI, которое немедленно гидролизуют до тритилированного тиенопиридона XV (64%). Эту стадию реакции осуществляют в смеси ΤΗΕ (тетрагидрофуран) и гексана при температуре от -40 до -20°С. На последней стадии снимают защиту с тритильной группы при помощи 98% муравьиной кислоты (90°С, 1 ч) (81%) и получают желаемое соединение (III).
Схема 3
По сравнению с известными способами способ получения в соответствии с изобретением обеспечивает технологически осуществимый способ получения, который позволяет получить основание прасугрел с высокой чистотой. В этом способе используется простой подход без необходимости применения защитных групп.
Основание прасугрел формулы I представляет собой нестабильное соединение; оно превращается в соединение формулы II в соответствии со схемой 5 при притоке тепла, например во время кристаллиза ции, только вследствие его присутствия в растворе.
Получение прасугрела формулы I высокой чистоты представляет собой основную предпосылку для применимости способа получения в промышленном масштабе.
Краткое описание изобретения
В изобретении предложен новый способ получения высокочистого 5-[2-циклопропил-1-(2фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетата, известного под непатентованным названием прасугрел, формулы I
- 2 019169
Исходное вещество формулы IV
приводят во взаимодействие с соединением формулы III
о
III в форме соли, такой как гидрохлорид или паратолуолсульфонат, с получением вещества формулы II
И которое затем превращают без выделения в вещество формулы I с использованием ацетилирующего агента
В изобретении также предложена очистка путем кристаллизации продукта формулы I, полученного таким образом в органическом растворителе с добавлением уксусного ангидрида. Нитрилы органических кислот, простых эфиров и циклических эфиров могут быть использованы в качестве органических растворителей. После добавления воды или водного раствора неорганической соли к этой смеси прасугрел формулы I получают с высокой чистотой с содержанием соединения формулы II до 0,2%.
Подробное описание изобретения
Синтез в соответствии с изобретением может быть кратко описан в соответствии со схемой 4.
Схема 4
Изобретение относится к получению вещества прасугрела при помощи способа с использованием 3циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфоната IV для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина III, который может быть представлен в форме соли, например с соляной или паратолуолсульфоновой кислотой. Получающееся в результате соединение формулы II затем ацилируют при помощи ацилирующего агента непосредственно в реакционной смеси без выделения и получающийся прасугрел формулы I затем кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси. Например, уксусный ангидрид или ацетилхлорид используют в качестве ацилирующих агентов. Уксусный ангидрид, повидимому, является наиболее удобным.
Прасугрел представляет собой нестабильное соединение; оно превращается в соединение формулы II в соответствии со схемой 5 при притоке тепла, например во время кристаллизации, только вследствие его присутствия в растворе.
- 3 019169
Схема 5
Изобретение также относится к очистке путем кристаллизации полученного продукта формулы I в растворителе с добавлением ацилирующего агента, например уксусного ангидрида или ацетилхлорида. Уксусный ангидрид, по-видимому, является наиболее удобным. В качестве растворителей используют полярные апротонные растворители, например нитрилы органических кислот, простые эфиры и циклические простые эфиры. Способ предпочтительно осуществляют при температурах от -20 до 50°С. После добавления воды или водного раствора неорганической соли (например, раствора гидрофосфата калия) к этой смеси получают прасугрел формулы I высокой чистоты. Добавление ацилирующего агента сдвигает равновесие в сторону желаемого продукта I и предупреждает образование нежелательного продукта деацилирования. Содержание нежелательного соединения формулы II тогда составляет меньше чем 0,2%, предпочтительно меньше чем 0,1%, что соответствует степени чистоты, которая приемлема для фармацевтического вещества. Этот способ очистки безусловно представляет значительное технологическое преимущество, поскольку предшествующие способы всегда обеспечивали продукт, имеющий, по существу, более высокое содержание примесей, в частности продукта деацетилирования формулы II, содержание которого часто составляло больше 3,4%. Попытки использовать различные условия реакций, например различные температуры и времена реакций, а также попытки использования различных растворителей для реакции и кристаллизации не приводили к удовлетворительным результатам, что в особенности документировано в примерах 9-11.
Примеры
Чистоту прасугрела в упомянутых ниже примерах оценивали при помощи хроматографии ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием способа, представленного в примере 6.
Пример 1.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой и термометром, закрытую пробиркой с хлоридом кальция, загружают 12,22 г паратолуолсульфоната соединения формулы III и 40 мл ацетонитрила. При перемешивании 13,6 мл диизопропилэтиламина выливают в густую суспензию и смесь перемешивают при комнатной температуре до получения раствора (5-10 мин). Затем 3циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфонат (соединение формулы IV) (9,68 г) и 7,84 г Εΐ4Ν+Βτ добавляют в колбу. После этого образующуюся в результате смесь перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 4-5 ч. Реакцию контролируют при помощи ТСХ (тонкослойная хроматография). После исчезновения исходного вещества 10 мл Ас2О и 50 мг диметиламинопиридина добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение еще 1,5-2 ч. Реакцию контролируют при помощи ТСХ в той же самой системе. После превращения промежуточного соединения II реакционную смесь охлаждают до температуры от -12 до -15°С, добавляют 25 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Смесь инокулируют и продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -12 до -15°С в течение 1,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и на фритте его промывают 20 мл охлажденного этанола. Продукт оставляют сушиться на воздухе при комнатной температуре. Получают 4,06 г неочищенного продукта, имеющего чистоту 96,11% (ВЭЖХ).
1Н ΝΜΡ (ядерный магнитный резонанс) (250 МГц, СЭС13) δ (млн-1): 7,47 (ббб, 6=14.7. 7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,26 (8, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 2,89 (т, 1Н), 2,79 (т, 3Н), 4,30 (т, 1Н), 2,25 (8, 3Н), 1,03 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н);
13С ΝΜΚ (250 МГц, СЭС13) δ (млн-1): 207,7, 167,7, 161,3 (б, 1СР=247,6 Гц), 149,5, 130,6 (б, ЭСР=3,5 Гц), 129,9 (б, 1СР=8,4 Гц), 129,4, 125,8, 124,4 (б, ЭСР=3,5 Гц), 122,1 (б, ДСР=14,1 Гц), 115,8 (б, 1СР=22,9 Гц), 112,0, 71,6, 50,5, 48,4, 25,0, 20,6, 18,3, 12,0, 11,4.
Пример 2.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (4,06 г), растворяют в 60 мл ацетонитрила при комнатной температуре. 2 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 1,5 ч. Затем раствор охлаждают до температуры от -12 до -15°С и добавляют 30 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. При перемешивании продукт оставляют кристаллизоваться при температуре от -12 до -15°С в течение 2,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают смесью ацетонитрил:вода: 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 3,19 г очищенного прасугрела (78,6%); ВЭЖХ 99,5%; соединение формулы II: 0,07%.
- 4 019169
Пример 3.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,8 г), растворяют в 11,8 мл ацетонитрила при комнатной температуре. 1 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор затем охлаждают до температуры от -10 до -15°С и добавляют 6,5 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -12 до -15°С в течение 1,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают смесью ацетонитрил:вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 0,55 г очищенного прасугрела (68,75%); ВЭЖХ 99,11%; соединение формулы II: 0,60%.
Пример 4.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,373 г), растворяют в 5,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Прозрачный раствор охлаждают до температуры -5°С. 3 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4 добавляют к раствору и продукт кристаллизуют при этой температуре в течение 1,5 ч. Отделенную фракцию отсасывают через фритту и промывают минимальным количеством смеси ацетонитрил:вода: 1:1. Получают 310,7 мг (83,3%) очищенного прасугрела с содержанием 98,07%; соединение формулы II: 1,7%.
Пример 5.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,373 г), растворяют в 3,0 мл ацетона при комнатной температуре. Прозрачный раствор охлаждают до температуры -3°С. 1 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4 добавляют к раствору и продукт кристаллизуют при температуре от -5 до 0°С в течение 1,5 ч. Отделенную фракцию отсасывают через фритту и промывают минимальным количеством смеси ацетонитрил:вода 1:1. Получают 336 мг (90,1%) очищенного прасугрела с содержанием 98,127%; соединение формулы II: 1,61%.
Пример 6.
Определение путем ВЭЖХ осуществляют на октадецильной колонке (250x4,6 мм; 5 мкм) при температуре 30°С с УФ (ультрафиолетовой) детекцией при 228 нм. Для разделения используют градиентную элюцию фосфатным буфером (0,01 М КН2РО4 рН 2,2) с ацетонитрилом при скорости потока 1,0 мл/мин со следующим градиентом: 0 мин 80% буфера; 40 мин 10% буфера (линейный градиент); 45 мин 10% буфера. Время уравновешивания колонки составляет 10 мин. Вносимый объем составляет 10 мкл. Коэффициент емкости для прасугрела составляет 4,3. Образец готовят путем растворения соответствующего вещества в ацетонитриле до концентрации 1 мг/мл.
Пример 7.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (200 мг), растворяют в 2 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. 0,25 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до температуры от -5 до -2°С, добавляют 1 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -5 до -2°С в течение 2 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают раствором ТГФ (тетрагидрофуран):вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 75 мг очищенного прасугрела с содержанием 99,45%.
Пример 8.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (200 мг), растворяют в 2 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре. 0,25 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до температуры от -5 до -2°С, добавляют 1 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -5 до -2°С в течение 2 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают раствором диоксан:вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 142 мг очищенного прасугрела с содержанием 99,80%.
Пример 9.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (1,56 г), растворяют при перемешивании и при температуре 60°С в 22 мл метанола с добавлением водного раствора КН2РО4 в доле 20 мл метанола и 0,5 мл этого раствора. После растворения нагревание немедленно отключают и в течение 0,5 ч температуру оставляют уменьшаться до комнатной температуры. Кристаллы начинают отделяться. Образующуюся в результате смесь охлаждают в бане с водой со льдом в течение 1 ч. Отделенный продукт отсасывают и промывают метанолом. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 1,25 г очищенного прасугрела с содержанием 97,65%; соединение формулы II: 1,48%.
Пример 10.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (373 мг), растворяют в 3 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании раствор охлаждают до -3°С и добавляют 1 мл 20 мМ раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при температуре бани от -5 до 0°С. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают ацетоном. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 336 мг очищенного прасугрела с содержанием 98,12%; соединение формулы II: 1,64%.
- 5 019169
Пример 11.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (204 мг), растворяют в 2 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании раствор охлаждают до -5°С и добавляют 2 мл метанола. Продукт оставляют кристаллизоваться при температуре бани от -5 до -10°С, затем при -22°С в течение 1 ч. Отделенный продукт фильтруют через фритту и промывают ацетоном. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной температуры с получением 96,2 мг очищенного прасугрела с содержанием 96,34%; соединение формулы II: 3,42%.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения прасугрела, представляющего собой 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетат формулы I приводят во взаимодействие с веществом формулы III
    III в форме соли с соляной кислотой или с паратолуолсульфоновой кислотой с получением, таким образом, соединения формулы II
    II которое затем превращают в вещество формулы I при помощи ацетилирующего агента непосредственно в реакционной смеси без выделения, затем полученный прасугрел кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси и повторно очищают путем кристаллизации в органическом растворителе с добавле нием ацетилирующего агента.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что неочищенный прасугрел растворяют в органическом растворителе, представляющем собой полярный апротонный растворитель, при температуре от 10 до 50°С, ацетилирующий агент добавляют к раствору и затем прасугрел кристаллизуют под действием водного раствора дигидрофосфата калия.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный полярный апротонный растворитель выбран из нитрилов органических кислот, простых эфиров и циклических простых эфиров.
    <3 Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100678A 2008-11-26 2009-11-24 Способ получения высокочистого прасугрела EA019169B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20080748A CZ2008748A3 (cs) 2008-11-26 2008-11-26 Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu
PCT/CZ2009/000139 WO2010060389A1 (en) 2008-11-26 2009-11-24 A method for the manufacture of highly pure prasugrel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100678A1 EA201100678A1 (ru) 2011-10-31
EA019169B1 true EA019169B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=41796198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100678A EA019169B1 (ru) 2008-11-26 2009-11-24 Способ получения высокочистого прасугрела

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110282064A1 (ru)
EP (1) EP2367831A1 (ru)
CZ (1) CZ2008748A3 (ru)
EA (1) EA019169B1 (ru)
UA (1) UA106595C2 (ru)
WO (1) WO2010060389A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103524530A (zh) * 2013-10-24 2014-01-22 广州邦民制药厂有限公司 普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
CN112964794B (zh) * 2019-12-13 2022-10-18 武汉武药制药有限公司 一种分离检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐及其有关物质的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0542411A2 (en) * 1991-09-09 1993-05-19 Sankyo Company Limited Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation
WO2007115305A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
WO2009006859A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Zentiva A.S. A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)
CN101402593A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法
CN101402556A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途
CN101402643A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009098142A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Helm Ag Prasugrel salts with improved properties

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US9158920B2 (en) * 2007-06-28 2015-10-13 Intel Corporation System and method for out-of-band assisted biometric secure boot

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0542411A2 (en) * 1991-09-09 1993-05-19 Sankyo Company Limited Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation
WO2007115305A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
WO2009006859A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Zentiva A.S. A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009098142A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Helm Ag Prasugrel salts with improved properties
CN101402593A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法
CN101402556A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途
CN101402643A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2367831A1 (en) 2011-09-28
CZ2008748A3 (cs) 2010-06-02
US20110282064A1 (en) 2011-11-17
EA201100678A1 (ru) 2011-10-31
UA106595C2 (uk) 2014-09-25
WO2010060389A1 (en) 2010-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105669552A (zh) 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
JP2000109497A (ja) スピロ環式ｃ―グリコシド
EA019169B1 (ru) Способ получения высокочистого прасугрела
JP2002530423A (ja) 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法
JP3231765B2 (ja) デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法
JP3453188B2 (ja) オレアノール酸誘導体の製造方法
WO2014056442A1 (zh) (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
JP7146067B2 (ja) Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体の製造
JP4691101B2 (ja) １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法
TW200900417A (en) Method for stereoselective preparation and separation of tri-o-acetyl-5-deoxy-β]-D-ribofuranose
US5608049A (en) Preparation of d4T from 5-methyluridine
HU197755B (en) Process for producing 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one or 3-alkoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-one derivatives
JP3682291B2 (ja) オレアノール酸誘導体の製造方法
TWI792440B (zh) 製備拉坦前列烯布諾德（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ ｂｕｎｏｄ）之方法及其中間物與包含其之組合物
CN100355771C (zh) 合成高纯度D－(17α)－13－乙基－17－羟基－18,19－二去甲孕－4－烯－20－炔－3－酮－肟的方法
JP2571059B2 (ja) １，３，４−トリ−Ｏ−アシル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピラノ−スの製造方法
WO2006011713A1 (en) 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
JPS6039278B2 (ja) ステロイド誘導体
HU182583B (en) Process for preparing prostacyclin and analogues thereof
CN107304194A (zh) 制备达格列净的方法
EP1165582B1 (fr) Nouveau procede de preparation de l&#39;etoposide
US5602248A (en) Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones
JPH0655754B2 (ja) ３―デオキシマイカミノシルタイロノライド化合物
KR20090086593A (ko) 스테로이드 상의 키랄 1차 아민의 부분입체선택적 제조를 위한 신규 방법
CN111065627A (zh) 一种醇化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM