EA019169B1 - Способ получения высокочистого прасугрела - Google Patents
Способ получения высокочистого прасугрела Download PDFInfo
- Publication number
- EA019169B1 EA019169B1 EA201100678A EA201100678A EA019169B1 EA 019169 B1 EA019169 B1 EA 019169B1 EA 201100678 A EA201100678 A EA 201100678A EA 201100678 A EA201100678 A EA 201100678A EA 019169 B1 EA019169 B1 EA 019169B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- prasugrel
- formula
- compound
- solution
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению вещества прасугрел с использованием 3-циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфоната для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина, который может быть представлен в форме соли, например с соляной кислотой или пара-толуолсульфоновой кислотой. Получающееся в результате соединение формулы II ацилируют, предпочтительно уксусным ангидридом, предпочтительно непосредственно в реакционной смеси без выделения, и полученный прасугрел формулы I затем может быть кристаллизован непосредственно из реакционной смеси.
Description
Изобретение относится к новому способу получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетата, известного под непатентованным названием прасугрел, имеющего высокую чистоту. Прасугрел представляет собой хорошо известное вещество, уменьшающее свертывание крови, формулы I
I
Предшествующий уровень техники
Прасугрел, способ его получения и его применение в качестве вещества, подавляющего агрегацию тромбоцитов для пациентов, имеющих риск закупорки кровеносных сосудов кровяным сгустком, впервые описан в патенте № ЕР 542411.
Изготовление прасугрела в соответствии с этим патентом может быть обобщено на схеме 1.
Схема 1
В соответствии с данным описанием реактив Гриньяра, полученный из 2-фторбензилбромида XI, приводят во взаимодействие с циклопропилцианидом X с получением соединения IX. Соединение IX приводят во взаимодействие с бромом в СС14 или с Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8) в присутствии дибензоилпероксида с получением производного брома VIII, которое присоединяют в присутствии углекислого калия к атому азота соединения III с получением соединения II. Соединение II превращают в конечный прасугрел I путем взаимодействия с уксусным ангидридом в присутствии ΝαΗ в ΌΜΕ (диметилформамид).
Аналогичный способ может быть выведен из более старого документа № ЕР 192535, который изложен на схеме 2.
Схема 2
- 1 019169
Взаимодействие тиенопиридин-2-она III с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (ΤΒΌΜδ-ΟΙ) в дихлорметане в присутствии триэтиламина позволяет получить силилированный енолэфир XII, который приводят во взаимодействие с соединением XIII вновь в присутствии триэтиламина в дихлорметане, с получением соединения XIV. Конечный прасугрел формулы I затем получают из вещества XIV, сначала после дополнительной защиты с Εΐ3Ν и последующим ацетилированием с ацетангидридом в присутствии диметиламинопиридина.
Помимо α-галогенокетонов VIII и XIII еще одно ключевое промежуточное соединение представляет собой 2-оксотиенотетрагидропиридин III, который используют в форме гидрохлорида на схеме 1 и в форме тозилата на схеме 2. Его получение описано компанией 8апой и начинается с имеющегося в продаже 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина XX; см. схему 3.
Во-первых, атом азота блокируют путем взаимодействия трифенилметилхлорида в дихлорметане в присутствии Εΐ3Ν (96%) и получают защищенное соединение XIX. Это соединение XIX превращают в соль лития XVIII, которая позволяет получить путем взаимодействия с три-н-бутилборатом производное XVII, которое окисляют ίη δίΐιι при помощи 30% перекиси водорода до соединения XVI, которое немедленно гидролизуют до тритилированного тиенопиридона XV (64%). Эту стадию реакции осуществляют в смеси ΤΗΕ (тетрагидрофуран) и гексана при температуре от -40 до -20°С. На последней стадии снимают защиту с тритильной группы при помощи 98% муравьиной кислоты (90°С, 1 ч) (81%) и получают желаемое соединение (III).
Схема 3
По сравнению с известными способами способ получения в соответствии с изобретением обеспечивает технологически осуществимый способ получения, который позволяет получить основание прасугрел с высокой чистотой. В этом способе используется простой подход без необходимости применения защитных групп.
Основание прасугрел формулы I представляет собой нестабильное соединение; оно превращается в соединение формулы II в соответствии со схемой 5 при притоке тепла, например во время кристаллиза ции, только вследствие его присутствия в растворе.
Получение прасугрела формулы I высокой чистоты представляет собой основную предпосылку для применимости способа получения в промышленном масштабе.
Краткое описание изобретения
В изобретении предложен новый способ получения высокочистого 5-[2-циклопропил-1-(2фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетата, известного под непатентованным названием прасугрел, формулы I
- 2 019169
Исходное вещество формулы IV
приводят во взаимодействие с соединением формулы III
о
III в форме соли, такой как гидрохлорид или паратолуолсульфонат, с получением вещества формулы II
И которое затем превращают без выделения в вещество формулы I с использованием ацетилирующего агента
В изобретении также предложена очистка путем кристаллизации продукта формулы I, полученного таким образом в органическом растворителе с добавлением уксусного ангидрида. Нитрилы органических кислот, простых эфиров и циклических эфиров могут быть использованы в качестве органических растворителей. После добавления воды или водного раствора неорганической соли к этой смеси прасугрел формулы I получают с высокой чистотой с содержанием соединения формулы II до 0,2%.
Подробное описание изобретения
Синтез в соответствии с изобретением может быть кратко описан в соответствии со схемой 4.
Схема 4
Изобретение относится к получению вещества прасугрела при помощи способа с использованием 3циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфоната IV для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина III, который может быть представлен в форме соли, например с соляной или паратолуолсульфоновой кислотой. Получающееся в результате соединение формулы II затем ацилируют при помощи ацилирующего агента непосредственно в реакционной смеси без выделения и получающийся прасугрел формулы I затем кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси. Например, уксусный ангидрид или ацетилхлорид используют в качестве ацилирующих агентов. Уксусный ангидрид, повидимому, является наиболее удобным.
Прасугрел представляет собой нестабильное соединение; оно превращается в соединение формулы II в соответствии со схемой 5 при притоке тепла, например во время кристаллизации, только вследствие его присутствия в растворе.
- 3 019169
Схема 5
Изобретение также относится к очистке путем кристаллизации полученного продукта формулы I в растворителе с добавлением ацилирующего агента, например уксусного ангидрида или ацетилхлорида. Уксусный ангидрид, по-видимому, является наиболее удобным. В качестве растворителей используют полярные апротонные растворители, например нитрилы органических кислот, простые эфиры и циклические простые эфиры. Способ предпочтительно осуществляют при температурах от -20 до 50°С. После добавления воды или водного раствора неорганической соли (например, раствора гидрофосфата калия) к этой смеси получают прасугрел формулы I высокой чистоты. Добавление ацилирующего агента сдвигает равновесие в сторону желаемого продукта I и предупреждает образование нежелательного продукта деацилирования. Содержание нежелательного соединения формулы II тогда составляет меньше чем 0,2%, предпочтительно меньше чем 0,1%, что соответствует степени чистоты, которая приемлема для фармацевтического вещества. Этот способ очистки безусловно представляет значительное технологическое преимущество, поскольку предшествующие способы всегда обеспечивали продукт, имеющий, по существу, более высокое содержание примесей, в частности продукта деацетилирования формулы II, содержание которого часто составляло больше 3,4%. Попытки использовать различные условия реакций, например различные температуры и времена реакций, а также попытки использования различных растворителей для реакции и кристаллизации не приводили к удовлетворительным результатам, что в особенности документировано в примерах 9-11.
Примеры
Чистоту прасугрела в упомянутых ниже примерах оценивали при помощи хроматографии ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием способа, представленного в примере 6.
Пример 1.
В трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой и термометром, закрытую пробиркой с хлоридом кальция, загружают 12,22 г паратолуолсульфоната соединения формулы III и 40 мл ацетонитрила. При перемешивании 13,6 мл диизопропилэтиламина выливают в густую суспензию и смесь перемешивают при комнатной температуре до получения раствора (5-10 мин). Затем 3циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфонат (соединение формулы IV) (9,68 г) и 7,84 г Εΐ4Ν+Βτ добавляют в колбу. После этого образующуюся в результате смесь перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 4-5 ч. Реакцию контролируют при помощи ТСХ (тонкослойная хроматография). После исчезновения исходного вещества 10 мл Ас2О и 50 мг диметиламинопиридина добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение еще 1,5-2 ч. Реакцию контролируют при помощи ТСХ в той же самой системе. После превращения промежуточного соединения II реакционную смесь охлаждают до температуры от -12 до -15°С, добавляют 25 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Смесь инокулируют и продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -12 до -15°С в течение 1,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и на фритте его промывают 20 мл охлажденного этанола. Продукт оставляют сушиться на воздухе при комнатной температуре. Получают 4,06 г неочищенного продукта, имеющего чистоту 96,11% (ВЭЖХ).
1Н ΝΜΡ (ядерный магнитный резонанс) (250 МГц, СЭС13) δ (млн-1): 7,47 (ббб, 6=14.7. 7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,26 (8, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 2,89 (т, 1Н), 2,79 (т, 3Н), 4,30 (т, 1Н), 2,25 (8, 3Н), 1,03 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н);
13С ΝΜΚ (250 МГц, СЭС13) δ (млн-1): 207,7, 167,7, 161,3 (б, 1СР=247,6 Гц), 149,5, 130,6 (б, ЭСР=3,5 Гц), 129,9 (б, 1СР=8,4 Гц), 129,4, 125,8, 124,4 (б, ЭСР=3,5 Гц), 122,1 (б, ДСР=14,1 Гц), 115,8 (б, 1СР=22,9 Гц), 112,0, 71,6, 50,5, 48,4, 25,0, 20,6, 18,3, 12,0, 11,4.
Пример 2.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (4,06 г), растворяют в 60 мл ацетонитрила при комнатной температуре. 2 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 1,5 ч. Затем раствор охлаждают до температуры от -12 до -15°С и добавляют 30 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. При перемешивании продукт оставляют кристаллизоваться при температуре от -12 до -15°С в течение 2,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают смесью ацетонитрил:вода: 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 3,19 г очищенного прасугрела (78,6%); ВЭЖХ 99,5%; соединение формулы II: 0,07%.
- 4 019169
Пример 3.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,8 г), растворяют в 11,8 мл ацетонитрила при комнатной температуре. 1 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор затем охлаждают до температуры от -10 до -15°С и добавляют 6,5 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -12 до -15°С в течение 1,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают смесью ацетонитрил:вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 0,55 г очищенного прасугрела (68,75%); ВЭЖХ 99,11%; соединение формулы II: 0,60%.
Пример 4.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,373 г), растворяют в 5,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Прозрачный раствор охлаждают до температуры -5°С. 3 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4 добавляют к раствору и продукт кристаллизуют при этой температуре в течение 1,5 ч. Отделенную фракцию отсасывают через фритту и промывают минимальным количеством смеси ацетонитрил:вода: 1:1. Получают 310,7 мг (83,3%) очищенного прасугрела с содержанием 98,07%; соединение формулы II: 1,7%.
Пример 5.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,373 г), растворяют в 3,0 мл ацетона при комнатной температуре. Прозрачный раствор охлаждают до температуры -3°С. 1 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4 добавляют к раствору и продукт кристаллизуют при температуре от -5 до 0°С в течение 1,5 ч. Отделенную фракцию отсасывают через фритту и промывают минимальным количеством смеси ацетонитрил:вода 1:1. Получают 336 мг (90,1%) очищенного прасугрела с содержанием 98,127%; соединение формулы II: 1,61%.
Пример 6.
Определение путем ВЭЖХ осуществляют на октадецильной колонке (250x4,6 мм; 5 мкм) при температуре 30°С с УФ (ультрафиолетовой) детекцией при 228 нм. Для разделения используют градиентную элюцию фосфатным буфером (0,01 М КН2РО4 рН 2,2) с ацетонитрилом при скорости потока 1,0 мл/мин со следующим градиентом: 0 мин 80% буфера; 40 мин 10% буфера (линейный градиент); 45 мин 10% буфера. Время уравновешивания колонки составляет 10 мин. Вносимый объем составляет 10 мкл. Коэффициент емкости для прасугрела составляет 4,3. Образец готовят путем растворения соответствующего вещества в ацетонитриле до концентрации 1 мг/мл.
Пример 7.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (200 мг), растворяют в 2 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. 0,25 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до температуры от -5 до -2°С, добавляют 1 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -5 до -2°С в течение 2 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают раствором ТГФ (тетрагидрофуран):вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 75 мг очищенного прасугрела с содержанием 99,45%.
Пример 8.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (200 мг), растворяют в 2 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре. 0,25 мл Ас2О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25°С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до температуры от -5 до -2°С, добавляют 1 мл 20 мМ водного раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -5 до -2°С в течение 2 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают раствором диоксан:вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 142 мг очищенного прасугрела с содержанием 99,80%.
Пример 9.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (1,56 г), растворяют при перемешивании и при температуре 60°С в 22 мл метанола с добавлением водного раствора КН2РО4 в доле 20 мл метанола и 0,5 мл этого раствора. После растворения нагревание немедленно отключают и в течение 0,5 ч температуру оставляют уменьшаться до комнатной температуры. Кристаллы начинают отделяться. Образующуюся в результате смесь охлаждают в бане с водой со льдом в течение 1 ч. Отделенный продукт отсасывают и промывают метанолом. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 1,25 г очищенного прасугрела с содержанием 97,65%; соединение формулы II: 1,48%.
Пример 10.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (373 мг), растворяют в 3 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании раствор охлаждают до -3°С и добавляют 1 мл 20 мМ раствора КН2РО4. Продукт оставляют кристаллизоваться при температуре бани от -5 до 0°С. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают ацетоном. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 336 мг очищенного прасугрела с содержанием 98,12%; соединение формулы II: 1,64%.
- 5 019169
Пример 11.
Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (204 мг), растворяют в 2 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании раствор охлаждают до -5°С и добавляют 2 мл метанола. Продукт оставляют кристаллизоваться при температуре бани от -5 до -10°С, затем при -22°С в течение 1 ч. Отделенный продукт фильтруют через фритту и промывают ацетоном. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной температуры с получением 96,2 мг очищенного прасугрела с содержанием 96,34%; соединение формулы II: 3,42%.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения прасугрела, представляющего собой 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетат формулы I приводят во взаимодействие с веществом формулы IIIIII в форме соли с соляной кислотой или с паратолуолсульфоновой кислотой с получением, таким образом, соединения формулы IIII которое затем превращают в вещество формулы I при помощи ацетилирующего агента непосредственно в реакционной смеси без выделения, затем полученный прасугрел кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси и повторно очищают путем кристаллизации в органическом растворителе с добавле нием ацетилирующего агента.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что неочищенный прасугрел растворяют в органическом растворителе, представляющем собой полярный апротонный растворитель, при температуре от 10 до 50°С, ацетилирующий агент добавляют к раствору и затем прасугрел кристаллизуют под действием водного раствора дигидрофосфата калия.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный полярный апротонный растворитель выбран из нитрилов органических кислот, простых эфиров и циклических простых эфиров.<3 Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080748A CZ2008748A3 (cs) | 2008-11-26 | 2008-11-26 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu |
PCT/CZ2009/000139 WO2010060389A1 (en) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | A method for the manufacture of highly pure prasugrel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201100678A1 EA201100678A1 (ru) | 2011-10-31 |
EA019169B1 true EA019169B1 (ru) | 2014-01-30 |
Family
ID=41796198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100678A EA019169B1 (ru) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | Способ получения высокочистого прасугрела |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110282064A1 (ru) |
EP (1) | EP2367831A1 (ru) |
CZ (1) | CZ2008748A3 (ru) |
EA (1) | EA019169B1 (ru) |
UA (1) | UA106595C2 (ru) |
WO (1) | WO2010060389A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103524530A (zh) * | 2013-10-24 | 2014-01-22 | 广州邦民制药厂有限公司 | 普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法 |
HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
CN112964794B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-10-18 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分离检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐及其有关物质的方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
WO2007115305A2 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
WO2009006859A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Zentiva A.S. | A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel) |
CN101402556A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途 |
CN101402593A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
CN101402643A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法 |
WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
WO2009098142A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Helm Ag | Prasugrel salts with improved properties |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US9158920B2 (en) * | 2007-06-28 | 2015-10-13 | Intel Corporation | System and method for out-of-band assisted biometric secure boot |
-
2008
- 2008-11-26 CZ CZ20080748A patent/CZ2008748A3/cs unknown
-
2009
- 2009-11-24 EP EP09801647A patent/EP2367831A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-24 WO PCT/CZ2009/000139 patent/WO2010060389A1/en active Application Filing
- 2009-11-24 EA EA201100678A patent/EA019169B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-24 UA UAA201108002A patent/UA106595C2/uk unknown
- 2009-11-24 US US13/129,727 patent/US20110282064A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
WO2007115305A2 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
WO2009006859A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Zentiva A.S. | A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel) |
WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
WO2009098142A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Helm Ag | Prasugrel salts with improved properties |
CN101402556A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途 |
CN101402593A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
CN101402643A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ2008748A3 (cs) | 2010-06-02 |
UA106595C2 (uk) | 2014-09-25 |
EP2367831A1 (en) | 2011-09-28 |
EA201100678A1 (ru) | 2011-10-31 |
WO2010060389A1 (en) | 2010-06-03 |
US20110282064A1 (en) | 2011-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105669552A (zh) | 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂* | |
JP2000109497A (ja) | スピロ環式c―グリコシド | |
EA019169B1 (ru) | Способ получения высокочистого прасугрела | |
JP7146067B2 (ja) | Sglt阻害剤の合成に有用な中間体の製造 | |
JP2002530423A (ja) | 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法 | |
JP3231765B2 (ja) | デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法 | |
JP3453188B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
WO2014056442A1 (zh) | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 | |
JP4691101B2 (ja) | 1−α−ハロ−2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−D−リボフラノース誘導体及びその製造方法 | |
TW200900417A (en) | Method for stereoselective preparation and separation of tri-o-acetyl-5-deoxy-β]-D-ribofuranose | |
US5608049A (en) | Preparation of d4T from 5-methyluridine | |
HU197755B (en) | Process for producing 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one or 3-alkoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-one derivatives | |
WO2019020067A1 (zh) | 甾体类衍生物fxr激动剂的制备方法 | |
JP3682291B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
TWI792440B (zh) | 製備拉坦前列烯布諾德(latanoprostene bunod)之方法及其中間物與包含其之組合物 | |
CN100355771C (zh) | 合成高纯度D-(17α)-13-乙基-17-羟基-18,19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮-肟的方法 | |
JP2571059B2 (ja) | 1,3,4−トリ−O−アシル−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペンタピラノ−スの製造方法 | |
WO2006011713A1 (en) | 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
JPS6039278B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
HU182583B (en) | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof | |
EP1165582B1 (fr) | Nouveau procede de preparation de l'etoposide | |
US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
JPH0655754B2 (ja) | 3―デオキシマイカミノシルタイロノライド化合物 | |
KR20090086593A (ko) | 스테로이드 상의 키랄 1차 아민의 부분입체선택적 제조를 위한 신규 방법 | |
JPS6345679B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |