CN101402556A

CN101402556A - 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途

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Publication number: CN101402556A
Application number: CNA2008102025440A
Authority: CN
Inventors: 王国平; 侯建; 孙志国; 邹强; 于振鹏
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-11-11
Filing date: 2008-11-11
Publication date: 2009-04-08
Anticipated expiration: 2028-11-11
Also published as: CN101402556B

Abstract

本发明涉及抗血栓药物普拉格雷的中间体及其制备方法技术领域。本发明所述的中间体为化合物1－环丙基－2－(2－氟苯基)－2－羟基乙酮。和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。

Description

新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及合成抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的中间体及其制备方法技术领域。

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下式(1)所示，由日本Sankyo和礼来共同开发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。

式(1)

文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

该方法存在如下缺点和不足：

制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大，劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A和2缩合的收率仅30％，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业化生产。

发明内容

本发明的目的之一就在于提供一种新化合物，即新的药物中间体，用于合成普拉格雷。

本发明的另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。

为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

如下式的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮：

上述化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，包括如下步骤：

步骤(a)化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物

步骤(b)将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到目标化合物，即式4化合物

上述的步骤(a)中，所说的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。优选甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25-120℃。

上述的步骤(b)中，所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度，如Mn、Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示：

[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y](7)

其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1-4；y＝0-2；

L＝

等。步骤(b)反应的温度在-40-60℃均可，优选-30-0℃；所用的溶剂为一般的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。

利用本发明的新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮制备普拉格雷，其步骤是经磺酰化、缩合以及烯醇乙酰化最终合成的，反应路线如下：

本发明的有益效果：和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl₃)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。

实施例1

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物)

将17.8g(0.1mol)环丙基-2-氟苄基酮、120g(1.2mol)醋酸异丙烯酯、5.7g(0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反应瓶中，加热回流反应，不断蒸出丙酮，反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得红棕色油状物20.9g，收率：95.0％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.00-7.59(m，4H)，6.28(s，1H)，2.05-2.23(m，3H)，1.90-94(m，1H)，0.73-0.79(m，2H)，0.62-0.72(m，2H)。MS-ESI(m/z)：243.0(M+Na)。

实施例2

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物)

将15g(0.068mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL二氯甲烷中，冷却至-10℃后，分批加入16.6g(0.082mol)间氯过氧苯甲酸，搅拌反应5h反应完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*4)，无水NaSO₄干燥，旋蒸得9.8g油状物，可直接投下一步反应。收率75％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.10-7.35(m，4H)，5.60(s，1H)，4.33(s，1H)，1.89-1.94(m，1H)，0.73-0.79(m，2H)，0.62-0.72(m，2H)。MS-ESI(m/z)：217.0(M+Na)。

实施例3

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮

将5g(0.023mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入200mg[((phen)₂(H₂O)Fe^III)₂(μ-O)](ClO₄)₄催化剂，冷却至-18℃后再加入25mL过氧乙酸，搅拌反应5分钟；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaSO₄干燥，旋蒸得3.2g油状物可直接投下一步反应。收率72％。

实施例4

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮

室温下将5g(0.023mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL甲苯中，加入100mg[Mn^II(bipy)₂](CF₃SO₃)₂催化剂和7g(0.035mol)间氯过氧苯甲酸后，室温搅拌2小时后再于60℃反应10小时；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaSO₄干燥，蒸除溶剂得4.1g油，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得2.0g目标物(y＝45％)。

实施例5

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮

室温下将5g(0.023mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于20mL乙腈中，冷却至0℃后加入200mg[((mep)(H₂O)Fe^III)₂(μ-O)](ClO₄)₄催化剂和2.3g(0.035mol)30％双氧水后，同温搅拌0.5小时；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaSO₄干燥，蒸除溶剂得4.2g油，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得2.9g目标物(y＝65％)。

实施例6

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮

将5g(0.023mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入150mg[Mn^II(phen)₂](CF₃SO₃)₂催化剂，冷却至-18℃后再加入25mL过氧化氢，搅拌反应5min；反应完全，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaSO₄干燥，蒸除溶剂得3.0g油状物(y＝70％)。

实施例7

制备2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯

将1.94g(0.01mol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮溶于20mL二氯甲烷，加入2.02g(0.02mol)三乙胺。降温至0℃，慢慢滴加溶有1.36g(0.012mol)甲磺酰氯的5mL二氯甲烷，滴加完，自然升至室温反应0.5h。反应完全，反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得产品2.9g，收率95％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.10-7.43(m，4H)，6.36(s，1H)，3.07(s，3H)，2.00-2.04(m，1H)，0.89-1.19(m，4H)。MS-ESI(m/z)：295.0(M+Na)。

实施例8

制备5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶

氩气保护下，将19.1g(0.1mol)的2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐溶于200ml乙腈中，加入25g(0.25mol)无水碳酸氢钾，加热到40℃，滴加30g(0.11mol)2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基甲磺酸酯，保温反应20h，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物粗品，异丙醇重结晶得固体23.8g，收率72.0％。熔点：123-125℃。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.12-7.34(m，4H)，6.00和6.02(d，1H)，4.82和4.86(d，1H)，4.08-4.12和3.89-3.92(m，2H)，2.85(d，1H)，3.10(d，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.47-2.62(m，1H)，2.10-2.12(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)，0.99-1.14(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)。MS-ESI(m/z)：354.0(M+Na)。

比较例1(现有合成方法)

2.84g(11.13mmol)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-溴乙酮溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2.14g(11.13mmol)的2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐和3.38g(24.45mmol)无水碳酸钾，室温搅拌5h；反应完全后，向反应液中加入甲苯，过滤除去不溶物，旋蒸滤液，得棕色油状物1.1g，收率30％。

实施例9

制备2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶

26g(78mmol)5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺和50ml醋酐的混合液中；降温至0℃加入3.5g(86mmol)氢化钠，同温反应20min，自然升温至室温再反应3h。反应完全后，加入300ml乙酸乙酯，200ml饱和食盐水洗涤4次。分液，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液蒸除溶剂得黄色油状产物，加入50ml甲苯重结晶得18.9g白色固体，收率65％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.08-7.49(m，4H)，6.25(s，1H)，4.81(s，1H)，3.46-3.57(m，2H)，2.75-2.940(m，4H)，2.24-2.91(m，3H)，1.00-1.05(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)。MS-ESI(m/z)：396.0(M+Na)。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.如下式的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮：

2.权利要求1所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，包括如下步骤：

步骤(b)将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到目标化合物4

3.如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(a)中所说的催化剂为有机酸和无机酸，有机酸包括甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐和醋酸；无机酸包括盐酸和硫酸。

4.如权利要求3所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。

5.如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(a)的反应温度为25-120℃。

6.如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(b)所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、次氯酸钠和高氯酸钠。

7.如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(b)还可以加入催化剂[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y]，其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1-4；y＝0-2；

8.如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(b)的反应温度在-40-60℃。

9.如权利要求8所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(b)的反应温度为0～-30℃。

10.如权利要求2所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(b)所用的溶剂包括二氯甲烷、甲苯和乙腈。

11.权利要求1所述的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮用于制备普拉格雷。