CN102718642B - 普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法 - Google Patents

普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(A)的制备方法，其用工业原双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)依次与环丙基甲酰氯和邻氟苯甲酰氯进行酰化反应得到中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷和中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II和III)，中间体(III)在还原剂作用下发生酮醇偶联反应(Acyloin Reaction)，得到普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(A)。该制备方法简单方便，且能提高原子经济性、工艺简洁性和环境友好性。

Description

普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法。
背景技术
普拉格雷(Prasugrel)是由日本第一三共制药和美国礼来公司联合开发的噻吩并吡啶类口服抗凝药物。2009年2月25日，盐酸普拉格雷片首先经EMEA批准在欧洲上市，同年7月获得美国FDA批准，2010年SFDA批准普拉格雷盐酸盐片剂进口。
盐酸普拉格雷的药用活性成分为普拉格雷，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其结构式如下：
Figure BDA00001864398800011
普拉格雷的制备主要有如下两条路线：第一条路线如专利公开号WO2009/006859和CN101402593所揭示，其以1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(中间体A)为原料，先形成更易离去的甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，与氢化吡啶并噻吩环片段缩合，制得普拉格雷，其合成路线如下：
Figure BDA00001864398800012
而欧洲专利第EP0542411号所揭示的第二条合成路线是以1-环丙基-2-氟苄基溴(中间体B)为原料，与氢化吡啶并噻吩环片段缩合，制得普拉格雷，其反应路线如下：
Figure BDA00001864398800021
比较中间体A和B，由于OMs或OTs与氢化吡啶并噻吩环的缩合反应的选择性比Cl或Br更好，因而第一条路线在提高反应效率和简化后处理上均具有较大的发展潜力。所以，寻求更好的途径制备中间体A具有重要的现实意义。
专利公开US20100228033和WO2009006859报道了一种以邻氟苯甲醛和三甲基腈基硅反应，再与环丙基溴制成的格氏试剂反应，制得中间体A的方法，其反应路线表示如下。由于该路线中的格氏反应收率偏低，限制了反应的使用。
中国专利公开CN101402593、CN101402642和CN101402643报道了一种以环丙基-2-氟苄基酮为原料，经过和醋酸异烯酯氧化反应制得中间体A的方法，其反应路线表示如下。由于环丙基-2-氟苄基酮本身就很难获得，所以该路线也收到一定限制。
Figure BDA00001864398800023
而中国专利公开CN102241612则报道了另一条制备中间体A的方法，用邻氟苯甲醛为原料，先制得邻氟扁桃酸，再经过酯化、羟基保护、酯水解、羧酸酰胺化、格氏反应和羟基脱保护等步骤，最终制得中间体A，其反应路线表示如下。该方法虽然没有使用昂贵的原材料，但经过了多次保护和脱保护以及格氏反应等步骤，使得总收率偏低，成本偏高。
Figure BDA00001864398800031
综上所述，目前制备中间体A的方法中，或者要使用昂贵的原材料，或者要经过收率偏低的格氏反应，或者要通过多步缩合才能制得。所以，如果能够设计一条简单可行的制备方法将具有重要的实际应用价值。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的上述缺陷，提供一种新的普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，该方法简单方便，且能提高原子经济性、工艺简洁性和环境友好性。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其包括如下步骤：
(a)用工业原料双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇与环丙基甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷；
(b)所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷；以及
(c)所述中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷在还原剂作用下发生酮醇偶联反应得到所述普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
在所述步骤(a)中，双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇与环丙基甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.2；反应温度在0-40°C；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯。
在所述步骤(b)中，所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.5；反应温度在0-50°C；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
在所述步骤(b)中可加入催化剂，所述催化剂可为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。
所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的还原剂为4,4′-二(特丁基)联苯基锂(LiDBB)、1-二甲基萘胺基锂(LDMAN)、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)或者二异丙胺基锂(LDA)。
所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃或者前述物质的混合物。
所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的温度为-60至-90°C。
所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的反应时间30-120min。
相比于现有技术，本发明的优点在于：通过上述制备方法可以简单方便地制得普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮，还可以提高原子经济性、工艺简洁性和环境友好性，使普拉格雷的制造步骤明显减少，成本大幅降低，有利于药品生产的质量控制和杂质传递研究，将会促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(简称中间体A)是合成普拉格雷的重要中间体之一，其结构式如下：
Figure BDA00001864398800051
本发明按照改进的酮醇偶联反应(Acyloin Reaction)的机理，提供了一种新的制备上述普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的方法，其合成路线如下：
Figure BDA00001864398800052
该制备方法主要包括如下步骤：
(a)用工业原料双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)与环丙基甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)；
(b)所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)；以及
(c)所述中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)在还原剂作用下发生酮醇偶联反应得到所述普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(中间体A)。
具体地，在所述步骤(a)中，双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)与环丙基甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.2，优选1∶1；反应温度在0-40°C，优选25°C(室温)；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺等常用有机碱，优选吡啶；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯等常用有机溶剂，优选二氯甲烷。
具体地，在所述步骤(b)中，所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为1∶1-1.5，优选1∶1.2；反应温度在0-50°C，优选40°C(室温)；缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺等常用有机碱，优选吡啶；以及反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯等常用有机溶剂，优选二氯甲烷。此外，在所述步骤(b)中可加入催化剂以促进反应的完成，所述催化剂可为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，优选4-二甲氨基吡啶。
具体地，在所述步骤(c)中，酮醇偶联反应的还原剂(电子供体)为4,4′-二(特丁基)联苯基锂(LiDBB)、1-二甲基萘胺基锂(LDMAN)、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂(LiTMP)或者二异丙胺基锂(LDA)，优选4,4′-二(特丁基)联苯基锂(LiDBB)；还原剂用量为1∶2-5，优选1∶4；而酮醇偶联反应的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃或者前述物质的混合物，优选四氢呋喃；此外，酮醇偶联反应的温度为-60至-90°C，优选为-78°C；酮醇偶联反应的反应时间30-120min，优选反应时间为60min。
综上，上述普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，具体可通过如下较佳实施例来进行阐述：
首先，于500mL三颈瓶中加入溶剂二氯甲烷100mL，开动搅拌，依次加入双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)(12.8g，0.10mol)、环丙基甲酰氯(10.4g，0.10mol)，降温至0°C，滴加缚酸剂吡啶(9.5g，0.12mol)。保持室温搅拌过夜，薄层层析法(TLC)检测反应完成。滴加10％碳酸氢钠溶液100mL，搅拌15分钟后，静置分层。有机相用50mL纯水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干，再45°C下真空干燥6小时，得淡黄色油状物中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)18.2g，收率93.2％，直接用于以下的反应；
然后，于500mL三颈瓶中加入溶剂二氯甲烷150mL，开动搅拌，依次加入中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)(19.6g，0.10mol)、邻氟苯甲酰氯(19.0g，0.12mol)和和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP，1.2g，0.01mol)，降温至0°C，滴加缚酸剂吡啶(9.5g，0.12mol)。缓慢升温至40°C，并保持该温度搅拌过夜，薄层层析法(TLC)检测反应完成。滴加10％碳酸氢钠溶液100mL，搅拌15分钟后，静置分层。有机相用50mL纯水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干，有固体析出，用环己烷重结晶，50°C真空干燥，得中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)28.6g，收率90.2％，直接用于下面的反应。
最后，在氮气保护下，于500mL三颈瓶中加入通过上述步骤所获得的中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)(15.9g，0.05mol)和溶剂四氢呋喃(THF，100mL)，室温搅拌15分钟使其溶解。降温至-78°C，滴加还原剂4,4′-二(特丁基)联苯基锂的THF溶液(LiDBB，2M，100mL)，1小时内滴完。保持该温度，继续搅拌2小时后，TLC检测反应完毕。滴加10％氯化铵溶液100mL，约1小时内，使温度从-78°C缓慢升至室温。加入二氯甲烷150mL，继续搅拌15分钟，静置分层，分出有机相。水相用二氯甲烷100mLx2萃取两次。合并有机相，依次用饱和食盐水和纯水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚=1∶10)，得无色透明油状物普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(中间体A)的纯品8.5g，收率84.2％。
可见，通过上述制备方法可以简单方便地制得普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮，还可以提高原子经济性、工艺简洁性和环境友好性，使普拉格雷的制造步骤明显减少，成本大幅降低，有利于药品生产的质量控制和杂质传递研究，将会促进该原料药的经济技术的发展。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其包括如下步骤：
(a)用工业原料双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)与环丙基甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)；其中，双环[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)与环丙基甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为l：l-1.2、反应温度在0-40℃、以及缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；
(b)所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应，得到中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)；其中所述中间体trans-2-羟基-3-O-(1-环丙基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(II)与邻氟苯甲酰氯进行酰化反应的投料摩尔比为l：l-1.5、反应温度在0-50℃、以及缚酸剂为三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及
(c)所述中间体trans-2-O-(1-环丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基双环[2.2.1]庚烷(III)在还原剂作用下发生酮醇偶联反应得到所述普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮；所述酮醇偶联反应的还原剂为4，4’-二(特丁基)联苯基锂、l-二甲基萘胺基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂或者二异丙胺基锂。
2.根据权利要求l所述的普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，酰化反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯。
3.根据权利要求l所述的普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，酰化反应所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
4.根据权利要求l所述的普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：在所述步骤(b)中加入催化剂，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或者N，N’-二环己基碳二亚胺。
5.根据权利要求l所述的普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃或者前述物质的混合物。
6.根据权利要求5所述的普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的温度为-60至-90℃。
7.根据权利要求6所述的普拉格雷中间体l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中的酮醇偶联反应的反应时间30-120min。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009006859A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Zentiva A.S. A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)
CN101402556A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途
CN101735240A (zh) * 2008-11-25 2010-06-16 上海优拓医药科技有限公司 六氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的制备新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009006859A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Zentiva A.S. A method of manufacturing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate (prasugrel)
CN101402556A (zh) * 2008-11-11 2009-04-08 上海现代制药股份有限公司 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途
CN101735240A (zh) * 2008-11-25 2010-06-16 上海优拓医药科技有限公司 六氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的制备新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
普拉格雷中间体的合成研究;荆亚萍等;《广东药学院学报》;20090630;第25卷(第3期);度272-274页 *
荆亚萍等.普拉格雷中间体的合成研究.《广东药学院学报》.2009,第25卷(第3期),度272-274页.

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