CN111518116A - 一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法 - Google Patents

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杨卫民
孙玉琴
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，通过将氯吡格雷和甲醛溶液、浓盐酸在有机溶剂中反应，反应完毕后，用二氯甲烷和水萃取产物，干燥后进行柱层析分离提纯出羟甲基氯吡格雷。本发明采用上述一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，后处理简单。

Description

一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备的技术领域，特别是涉及一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法。
背景技术
氯吡格雷是一种常见的抗血小板聚集药物，可抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，并抑制血小板聚集。血小板聚集是动脉粥样硬化的重要部分，抑制血小板聚集可有效预防血栓形成。因此氯吡格雷具有广阔的市场前景，吸引了医药界的广泛重视。
美国和欧洲药典对氯吡格雷杂质在成品中的含量有非常严格的限制，降低氯吡格雷杂质的含量已成为氯吡格雷质量控制的关键，氯吡格雷杂质在日常检验和质量研究中需要大量使用。本发明对氯吡格雷羟基杂质的合成进行了研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得。
为实现上述目的，本发明提供了一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，包括下述步骤：
(1)氯吡格雷和甲醛溶液、浓盐酸在有机溶剂中反应；
(2)步骤(1)反应完毕后，用二氯甲烷和水萃取产物，干燥后进行柱层析分离提纯出羟甲基氯吡格雷；
反应路线为：
Figure BDA0002510665010000021
优选的，步骤(1)所述反应温度为室温，所述反应时间为48小时，所述反应在搅拌条件下进行；所述有机溶剂为甲醇、二氧六环、四氢呋喃、甲基呋喃、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙醇或异丙醇。
优选的，步骤(2)所述二氯甲烷和水的体积比为1:1，二氯甲烷层用硅胶浓缩干燥。
因此，本发明采用上述一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，后处理简单，利用柱层析分离效率高，操作方便。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。
(1)羟甲基氯吡格雷的合成
将氯吡格雷10g、37％的甲醛溶液10mL、浓盐酸2mL和甲醇20mL加入到茄型瓶中，于室温下搅拌反应约48小时，提高羟甲基氯吡格雷的收率。反应完毕后浓缩出甲醇，加入100mL的二氯甲烷和100mL的水，萃取产物。分离出的二氯甲烷层用硅胶浓缩干燥，再进行柱层析，分离提纯出3.5g的淡黄色胶状物即为羟甲基氯吡格雷。
反应中的甲醇可以由二氧六环、四氢呋喃、甲基呋喃、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙醇和异丙醇等溶剂替代。
因此，本发明采用上述结构的一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，后处理简单，利用柱层析分离效率高，操作方便。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (4)

1.一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)氯吡格雷和甲醛溶液、浓盐酸在有机溶剂中反应；
(2)步骤(1)反应完毕后，用二氯甲烷和水萃取产物，干燥后进行柱层析分离提纯出羟甲基氯吡格雷；
反应路线为：
Figure FDA0002510664000000011
2.根据权利要求1所述的一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应温度为室温，所述反应时间为48小时，所述反应在搅拌条件下进行。
3.根据权利要求1所述的一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述有机溶剂为甲醇、二氧六环、四氢呋喃、甲基呋喃、叔丁醇、丙酮、乙腈、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述二氯甲烷和水的体积比为1:1，二氯甲烷层用硅胶浓缩干燥。
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