TW213461B - - Google Patents

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TW213461B
TW213461B TW081107086A TW81107086A TW213461B TW 213461 B TW213461 B TW 213461B TW 081107086 A TW081107086 A TW 081107086A TW 81107086 A TW81107086 A TW 81107086A TW 213461 B TW213461 B TW 213461B
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alkyl
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Shigeyoshi Nishino
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（L ) 發明背景 本發明為有關一糸列新穎四氫瞎盼駢〔3 , 2 - c〕吡啶 衍生物及其呋喃駢及吡咯駢同類物，及其製法及用以抑 制血小板凝集之方法及組成物。 已知一些四氫瞎吩駢吡啶及四氫呋喃駢吡啶衍生物， 其中有些能抑制血小板凝集。例如，美國專利4,051,141 ,4,075,215，4,127,580，4,464 ,377及 4,529,596均記 載此型化合物，但皆未記載其抑制血小板凝集。最近似 之先前技術咸倍為美國專利4,051，141,其中掲示5-(2-氮苄基）-4,5,6 ,7 -四氫if盼駢〔3,2-C〕吡啶，及美國 專利4, 529, 596,其中揭示5-(2 -氛-α -甲氣羰苄基）-4, 5 , 6 , 7 -四氫瞎吩駢〔3 , 2 - c〕吡啶。 但上述先前技術之化合物皆有關問題，尤其多數均在 服用後需長久時間始展現活性。故極需具有改良活性及 能快速作用之此型之新穎化合物。 現在我們發一条列新穎四氫瞎盼駢〔3,2-C〕吡啶衍 生物及其呋喃駢及吡咯駢同類物，具有增進對血小板凝 集之抑制能力。 發明之概要 故本發明之目的為提供一糸列此型之新穎化合物〇 本發明之另一目的為提供對血小板凝集頗有抑制活性 之上述化合物》 本發明之其他目的及優點可由下文明白。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------「-------裝------.玎-----「~ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2,134^1 A6 B6 五、發明説明（2·) 本發明提供如下式（I )化合物 R2
經濟部中央標準局具工消费合作社印製 式中R1為氫，Cl - 4烷基，鹵素，有至少一個齒素之 鹵Cl — 4烷基，羥基，Cl - 4烷氧基，有至少一値_ 素之鹵Cl - 4烷氣基，4烷硫基，有至少一個鹵 素之鹵Ci - 4烷硫基，胺基，Cl - S烷醯基，有至少 一個鹵素之鹵C2 - 5烷醯基，羧基，C2 - 5烷氧羰基 ，胺甲醯基，«基，硝基，Ci- 4烷磺醯基，有至少 一個鹵素之鹵Ci- 4烷磺醛基，或胺磺醯基； »2為（：1- 10烷醯基，有至少一餾下述取代基A之 C 2 - 10烷Μ基，C3_ 6烯醯基，有至少一個下述取代 基A2C3 - 6烯酷基，c4 - 8環烷羰基，有至少一個 下述取代基A之c4- 8環烷羰基，有至少一個下述取 代基B之苄醯基，或5,6 -二氫-1,4, 2 -二11½•阱-3-基； R3為氫，羰基，Ci- 4烷氧基，有至少一個下述取 代基C之Ci _ 4烷氣基，芳烷基部分為如下述之芳烷 氧基，Ci_ is烷醯氧基，c3 - e烯醯氣基，c4 - 8 環烷羰氣基，芳基部分為如下述之芳羰氧基，c2- s 院氣羰氧基，芳烷基部分為如下逑之芳烷氣羰氣基，酞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 034“ a6 ____B6_ 五、發明説明（a ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 氧基，（5 -甲基-2-氧-1，3 -二II等茂烯-4-基）甲氣基，（5-苯基-2-氣-1,3-二啤茂烯- .4-基）甲氧基，-NRaRb (Ra &Rb各選自氫，Ci_ 4烷基，有至少一餹下述取代基 C之Ci- 4院基），芳院基部分為如下述之芳院胺基，
Ci - is烷醯胺基，C3 — 6烯醯胺基，C4_ 8環烷羰 胺基，芳基部分為如下述之芳羰胺基，C2 - 5烷氣羰 胺基，芳烷基部分為如下述之芳烷氣羰胺基，酞胺基， (5 -甲基-2-氣-1，3 -二噚茂烯-4-基）甲胺基，（5 -苯基- 2-氧-1，3 -二茂烯-4-基）甲胺基或硝基； Y為-NH-或0或S ; η為1〜5之整數，當η為2〜5之整數時，Ri可相 同或相異； 取代基A乃選自鹵素，羥基，Ci_ 4烷氧基及氰基； 取代基B乃選自Ci — 4烷基，鹵素及^ — 4烷氣基； 取代基C乃選自Ci — 4烷氧基，Ci — 6烷醯氧基， 及芳基部分為如下述之芳羰氣基； 該芳烷氣基，芳烷氣羰氣基，芳烷胺基及芳烷氧羰胺 基之芳烷基部分為有至少有一個如下述芳基之Ci — 4 烷基； 上 環 磺 為 分 部 基 芳 之 基 胺 0 芳 及 基 氧 羰 芳 該 及 基 芳 該 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 有 未 而 碳 個 ο Έ1Χ 基物 代構 取異 該變 互 有 或 代 在物 前合 自化 選該 乃及
D 其容 基及藥 代，製 取外之 述除物 下氫構 自但異 選，變 値者互 一 舉其 少所及 至 1 I 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 五、發明説明（4) A6 B6 2134G1 五、發明説明（5 ) 式中Y ，R1 ，R2及η同前，Z為二NH或0。這些互變異 構物可或不立即分離，若能分離時，可依習知方法分離 。無論任何情形，本發明包括各單離互變異構物及其混 合物，兩者均可用於本發明之組成物及方法。尤宜互變 異構物（la)。 在本發明化合物，若R1為烷基時，此可為（：1- 4直 或分枝鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ，異丁基，第二丁基及第三丁基。其中宜Ci- 3烷基 ，尤宜甲基及乙基β 若R1為鹵素時，可為如氟、氛、碘或溴、宜氟或氣。 若R1為鹵烷基時，該烷基部分可為任一前所例示之 烷基而可有一以上齒素（如氟，氣，溴或碘）。在此烷基 上齒素取代數原則上無限定，惟僅限於可取代之數，一 般宜為1〜5,尤宜1〜3値取代。這種基之特定例為氟甲 基，二氟甲基，三氟甲基，氣甲基，二氣甲基，三氮甲 基，2-氟乙基，2-氣乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2,2, 2- 三氣乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氟丙基，3-氟丙基， 3- 氛丙基，2-氟丁基，3-氟丁基，4-氣丁基及4-氟丁基 。宜氟取代及氯取代基，尤宜氟取代基。最好為氟甲基 ,二氟甲基及三氟甲基，尤其三氟甲基》 若R1為烷氧基時，可為直或分枝- 4烷氧基， 如甲氧基，乙氧基，丙氣基，異丙氣基，丁氧基，異丁 氣基，第二丁氣基及第三丁氣基，宜Cl - 3者，尤宜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------^------裝—丨----.玎-----Λ (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 213461 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) 甲氣基及乙氧基。 若R1為鹵烷氧基時，烷氧基部分可為任一前所例示 之烷氣基而可有一以上鹵素（如氟，氣，溴或碘）β烷氣 基上鹵素取代數原則上無限定，只受限於可取代數，一 般宜1〜5痼，尤宜1〜3値取代。其待定例包括氟甲氣基 ，二氟甲氣基，三氟甲氧基，2-·乙氣基，2-氣乙氣基 ,2 -溴乙氣基，2 -碘乙氣基，2,2, 2 -三氣乙氣基，2, 2, 2-三氟乙氣基，2-氟丙氣基，3-氟丙氣基，3-氣丙氣基 ,2-氟丁氣基，3-氟丁氧基，4-氣丁氣基及4-氟丁氣基 。宜氟烷氧基，尤宜氟甲氣基，二氟甲氣基及三氟甲氧 基，最好三氟甲氧基。 若R1為烷硫基時，可為直或分枝Ci- 4者，如甲硫 基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基， 第二丁硫基及第三丁硫基。宜Cl - 3烷硫基，尤宜甲 硫基及乙硫基。 若R1為齒烷硫基時，烷硫基部分可為任一前所例示 之烷硫基而可有一以上鹵素（如氟，氮，溴或碘）。此烷 硫基上鹵素取代數無限定，只受限於可取代數，一般宜 1〜5個，尤宜1〜3個。其特定例為氟甲硫基，二氟甲硫 基，三氟甲硫基，2-氟乙硫基，2-氱乙硫基，2-溴乙硫 基，2-碘乙硫基，2, 2,2-三氣乙硫基，2,2,2-三氟乙硫 基，2-氟丙硫基，3-氟丙硫基，3-氣丙硫基，2-氟丁硫 基，3 -氟丁硫基，4 -氣丁硫基及4 -氟丁硫基。宜氟取代 (請先閲讀背面之注意事項再塡-馬本頁) —裝· 訂_ — C ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（7) 基，尤宜氟甲硫基，二氟甲硫基及三氟甲硫基，最好三 觎甲硫基。 若為烷醯基時，可為亶或分枝鰱Ci - s者，如甲 醯基，乙醯基，丙醯基，丁醣基，異丁釀基，戊醯基， 異戊醣基及特戊醯基，尤宜甲齷基及乙蕹基。 若R1為β烷醯基時，可為直或分枝鰱C2 - s者，如 瓤乙醯基，二氟乙醯基，三氟乙醣基，氰乙釅基，三氰 乙醯基，溴乙醯基，碘乙醯基，3-瓤丙醯基，4-氟丁釀 基及5-氟戊醯基。宜氟取代者，尤宜瓤乙酿基，二氟乙 醣基及三氟乙釀基，最好為三氟乙蕹基0 若R1為烷氣羰基時，可為直或分枝鍵C2 - 3者，即 其烷氣基部分為Ci - 4β適例為甲氣羰基，乙氣羧基 ，丙氣羰基，異丙氣澴基，丁氣澴基，異丁氣靉基，第 二丁氣羰基及第三丁氣羰基。宜<31_ 3者，尤宜甲氣 嫌基及乙氣羰基〇 若R1為烷_醯基時，可為直或分枝鍵（U- 4者，如 甲碰醯基，乙磺醯基，丙磺藤基，異丙饞釅基，丁饞醯 基，異丁磺釀基，第二丁礒醯基及第三丁磺醣基β宜 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .Λ·: --裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) 81.9.20,000 A6 B6 213461. 五、發明説明（g ) C 1 - 3者，尤宜甲猶酾基及乙礒釀基β 若R1為鹵烷《(醯基時，其烷職醣基部分可為任一前 所例示之烷磺黼基而可有一以上β索（如氟，氨，溴或 蒙）。此烷磺釀基上《索數原則上無限定，只受限於可 取代數，一般宜1〜5®,尤宜1〜3籲鹵素。特定例為氟 甲職睡基，二氟甲譜醯基，三氟甲磺釀基，二氰甲《Κ醵 ，三氯甲磺醣基，2-氟乙磺醯基，2-氯乙黼醯基，2-溴 甲磺蘩基，2-磺乙磺醒基，2,2, 2-三氰乙職醣基，2,2, 2-三氟乙磺醯基，2-氟丙磺醯基，3-氟丙磺醯基，3-氨 丙磺醯基，2-氟丁磺醯基，3-氟丁磁醯基，4-氰丁《(醣 基及4-瓤丁磯醣基。宜觎取代基及氰取代者，尤宜觎取 代者》最好為氟甲礒醒基，二瓤甲磺醯基及三瓤甲職醯 基，尤其三氬甲磁醣基β 以上R1尤宜氫；Ci - 4烷基；曲索；氟取代Cl - 4 烷基；羥基；Ci - 4烷氣基；覦取代Ci - 4烷氣基； C 1 - 4烷硫基；振取代Ci - 4烷硫基；胺基
Ci-s烷醯基·， 氟取代C2-5烷醒基； c2-s烷 ft 羰基；胺甲醯基；氟 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------------裝-------訂------「_ <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 81.9.20,000 A6 B6 _ 五、發明説明（9 ) 基；硝基；Ci - 4烷磺醯基；氟取代Ci - 4烷磺醯基 ;或胺磺醯基》 尤宜R1為氫；甲基；乙基；齒素；氟取代甲基；羥 基；甲氣基；乙氧基；氟取代甲氣基；甲硫基；氟取代 甲硫基；甲醯基；乙醯基；氟取代乙醯基；甲氧羰基； 乙氣羰基；丙氣羰基；胺甲醯基；«基；硝基；甲磋醯 基；乙磺醯基；氟取代甲磺醯基；或胺磺醯基。 更適宜之R1為鹵素；三氟甲基；羥基；二氟甲氧基 ;三氟甲氧基；二氟甲硫基；三氟甲硫基；甲醯基；乙 醯基；二氟乙醛基；氰基或硝基。 最好R1為氟，氱或三氟甲基；尤其氟或氛。 R1之値數η為1〜5，惟若有立體位阻之間題，則最 大會低於5。η宜1〜3,尤宜1或2。R1在苯基取代位宜 對或鄰，尤宜鄰位。 若 為 基 基 醯 乙 酷異 甲， 如基 ，醯 者戊 鏈’ 枝基 分酸 或丁 直異 為， 可基 ，醯 基丁 醯’ 烷基 10醯 - 丙 基 6 醯 己-2 » C 基宜 醯中 成其 特 ， ，基 基醯 醯癸 戊及 者 基 醯 庚 基 醯 辛 基0 壬 ----------------《------裝——----.玎-----( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 醯 乙 其 尤 及 基0 丙 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 基 代 取 述 下 上 以 〇 1 基有 醯可 ； 丙，碘 及時及 基基溴 0 0 ， 乙烷氣 好10, 最.氟 .2 如 二，； 醯2?素基 丁R2鹵羥 異 者 示 例 所 ΛΧ R 在 前 如 基 氣 烷 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 A6 B6 令仏--- 五、發明説明（L0) 氰基。 在造些被取代基及所有稱為被取代基之情形，取代基 之數無待別限定，惟可受制於可取代位置數及立體位阻 。但一般宜1〜3個這種取代基。 這種被取代烷醯基之特例為氟乙醯基，二氟乙醯基， 三氟乙醯基，氣乙醯基，三氛乙醯基，溴乙醯基，碘乙 醯基，3-氟丙酵基，3-氣丙酷基，3-溴丙醯基，3-碘丙 醯基，4-氟丁醯基，4-氣丁醯基，5-氟戊醯基，羥乙醯 基，3-羥丙醯基，4-羥丁醛基，5-羥戊醯基，甲氣乙醇 基，3-甲氣丙醯基，4-甲氣丁醯基，5-甲氣戊醯基，乙 氣乙醯基，3 -乙氣丙醯基，4 -乙氣丁醯基，5 -乙氣戊醯 基，氰乙醯基，3-氰丙醛基，4-氛丁醯基及5-氰戊酷基 ，其中宜氟乙醯基，二氟乙醯基，三氟乙醛基，氛乙醯 基，3-氟丙醯基，3-氣丙醯基，羥乙醯基，3-羥丙醯基 ，甲氣乙醯基，3 -甲氣丙醯基，乙氧乙醯基，氰乙酷基. 及3-氰丙酷基，尤宜氟乙醯基，二氟乙醯基，三氟乙醯 基，氣乙醯基，3-氟丙醛基，羥乙酸基，甲氣乙醯基， 乙氣乙醯基及氣乙醯基。最好為氟乙醯基，二氟乙醯基 ，三氟乙醯基，氯乙醯基，3-氟丙醯基，羥乙醯基，甲 氣乙醯基及氰乙醯基，尤其氟乙醯基，二氟乙醯基及三 氟乙Μ基。 若R2為C3- 6烯醯基時，可為直或分枝鏈者，如丙 烯醯基，甲基丙烯醯基，2-丁烯醯基，2-戊烯醯基及2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------〈------裝 ------，玎-----( (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（11) 己烯醯基，尤宜丙烯酷基及甲基丙烯_基。 這些烯醯基也可有一以上前i取代基A。其特定例為 3-氟丙烯酵基，3-氣丙烯醯基及3-氰丙烯醯基，尤宜3-氟丙烯醯基。 若R2為環烷羰基時，為C4_ 8者，即環烷基本身有 3〜7値環硪原子。例如環丙羰基，環丁羰基，環戊羰基 ，環己羰基及環庚羰基，尤宜環丙羰基及環丁羰基》 這些環烷羧基也可有一以上前述取代基A。其待定例 為2-氟環丙羰基，2,2-二氟環丙羰基，2-氣環丙羰基， 2-溴環丙羰基，2-氟環丁羰基，2-氣環丁羰基，2-氟環 戊羰基，2-氣環戊羰基，2-氟環己羰基，2-氣環己羰基 ，2-羥環丙羰基，2-羥環丁羰基，2-羥環戊羰基，2-羥 環己羰基，2-甲氧環丙羰基，2-甲氣環丁羰基，2-甲氧 環戊羰基，2-甲氧環己羰基，2-乙氣環丙羰基，2-乙氣 環丁羰基，2-乙氣環戊羰基，2-乙氣環戊羰基，2-乙氧 環己羰基，2-氣氣環丙羰基，2-氰氣環丁羰基，2-氡氣 環戊羰基，及2-氰氧環己羰基，其中宜2-氟環丙羰基， 2,2 -二氟環丙羰基，2 -氣環丙羰基，2 -氟環丁羰基，2-氣環丁羰基，2-氟環戊羰基，2 -氟環己羰基，2-羥環丙 羰基，2-甲氣環丙羰基，2-乙氣環丙羰基及2 -氦環 丙羰基。尤宜2-氟環丙羰基，2-氣環丙羰基，2-氟環丁 羰基及 2-甲氧環丙羰基，最好2-氟環丙羰基。 若R2為取代苄醯基時，有至少一艏取代基乃選自 -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------「------裝II----.玎-----( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（U) 者 -示 C.1例 素 鹵 基 烷 為 可數 個 其 20基 或醯 1 苄 宜氟 尤3- 個基 1~ί卞 宜氟 2 基 ，醯 基 ί卞 醯氛 基 ， 醯基 苄醯 氟苄 三氣 A6 B6 即 R1題 照問 參之 可阻 均位 ， 體 基立 氣無 烷要 4 只 所 可 基 醯 苄 代 取 為 例 定 特 其 基 醯 苄 類 苄 氟二 4 基 ，醯 基 Ϊ卞 醯甲 ί卞 4 氟 ， 五基 6-酵 5,苄 4’氯 3’ 二 基基 醯醯 苄苄 乙氣 4-甲 ,二 基 4 醯2’ 苄 ， 甲基 二醯 4-苄 2,氣 , 甲 I , 4 2 基及 醯基 苄醯 乙苄 二氧 4-乙 (請先閲讀背面之注意事項再填.萬本頁) 宜 尤 基 e院丨 0卞為S 氣 前 彐 乙 R 何 二若任 4-為 基 醯 苄 氟 C 基 代 取f鏈 院 述 枝 前4分 自1-或 選C1直 上 分氣： 或烷下 直種如 為這 可 ， ，者 時示 基例 氣 1 有 或 代 4’ -取 2C1未 及鐽可 枝基 基可 醯而 ί卞 ， 氟者二 4 以 -裝- 如 基 氣 例 R 其在 者 示 例 氣 0 乙 基 氣 醯 甲 如 基 氧 醯 烷 基 5 氣 醯- ΛΧ 戊 C ，宜 基尤 氣 ， 醯基 丁氣 異醯 ，己 基或 氣基 醯氣 丁醯 ，戊 基特 氧， 醯基 丙氣 ，醯 基戊 異 訂_ 者 基 氧 醯 丙 述 前 如 分部 基 芳 中 ’ 其 基Θ 氣基 醯氣 乙羰 好芳 最 羰 基芳 3 氧 R 醛述 戊後 待如 及例 基 ， 氧> 0 丁 氧 甲 氣 乙 基 氣 甲 氧 甲 括 包 例 定 特 之 基 氧 烷 代 取 ttl 〇 種 基這 氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧基基 乙氣氣 2-甲乙 ，氣氣 基醯醯 氣丙丙 甲 ，2 氧基 ， 甲氧基 2-甲氣 ，氧乙 基醯氣 氣乙醅 甲 ，乙 氧基2-丁 氣.， ，甲基 基氣氣 氧醯乙 甲甲氣 氣，醯 丙基甲 ，氧 2 基 DC,, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Α6 Β6 怂[、工 五、發明説明（L3〇 ，3-乙醯氣丙氣基，4-乙醏氣丁氣基，戊醯氣甲氣基， 特戊醒氧甲氧基，苄醯氧甲氣基，葉甲醯氧甲氧基，對 甲苄醯氣甲氣基，對氣苄醯氣甲氧基，2-苄醯氣乙氣基 ,3-苄醯氣丙氣基及4-苄醯氧丁氣基，尤宜特戊醯氣甲 氣基。 若R3為芳烷氧基時，烷氣基部分為Ci — 4，宜Ci- 烷氧基，如在R1例示者，尤其甲氣基，乙氧基，丙氣 基或異丙氧基。芳基部分如前述，有6〜10値，宜6或10 個環磺原子。這種芳基之例包括苯基，1-萊基及2 -萘基 ，而有一以上前述取代基D,其例如在R1所舉者β此烷 氣基部分可有一以上芳基，最多只限於可取代位置數及 立體位阻，但一般宜1〜3個芳基，尤宜1或2個，最好 1橱。芳烷氣基之特定例為苄氣基，1-萘甲氣基，2 -萘 甲氣基，苯乙氣基，α-甲苄氣基，3-苯丙氣基，2-苯 丙氣基，卜苯丙氣基，4-苯丁氣基，二苯甲氣基及三苯 甲氧基（尤宜苄氣基及苯乙氣基），而可有一以上取代基 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
〇 D 為 可 時 基 氣 醯 烷 為 3 R 若
例 基 鏈 枝 分 或 直 1S « 黷基 丁氣 興釀 基己 « 颺基 丁« •黷 基戊 «待 0 丙基 基醯 氣戊 鼸異 乙 ， ，基 基氣 氣賭 醯戊 甲 ， 如基 經濟部中央標準局S工消費合作杜印製 基 氣 醒 ncl 十宜 基 ·基 «基« 釀«釀 癸釀乙 ，八宜 基十尤 氣及 醯， & 壬基，«2- 基 1IC2 氣六宜 醯十更 辛，， 5 ，基 基氣 2 «蘭 C 釅四宜 庚十尤 者 12基 - 氣 1酿 rJ 丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 213 4於 五、發明説明（Μ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丁醯氣基，持戊醯氧基，壬醯氣基及癸醯氣基，最好乙 醯氣基，丙醯氣基，丁醯氧基及特戊醯氣基。 若R3為烯醯氣基，可為C3 — 6 ,尤其C3 - 4之直 或分枝鏈基，例如丙烯醯氧基，甲基丙烯酵氣基，2-丁 稀醯氣基，2-戊烯醯氧基及2-己烯醛氣基，宜丙烯醯氧 基及甲基丙烯酴氣基》 若R3為環烷羰氧基時，有4〜8個，尤宜4〜7個碩， 即環烷基本身有3〜7锢環碩原子。例如，環丙羰氣基， 環丁羰氣基，環戊羰氣基，環己羰氣基及環庚羰氣基， 尤宜環丙羰氣基，及環丁羰氧基。 若R3為芳羧氣基時，芳基部分如前逑。例如苄酷氣 基，1-萦甲醯氣基，2-#甲醯氣基，鄰，間-及對-甲苄 醒氣基，鄰，間及對-氛苄醯氣基，鄰，間及對氟苄醯 氣基，鄰，間及對-甲氣苄醯氧基，2，3 -,2，4 - , 2 , 5 -, 2,6-, 3,4-,及3,5-,二氱苄醯氣基，2,4-二氟苄醯氣 基及2,4,6-三氟苄醯氧基，尤宜苄醯氣基。 若R3為院氧羰氣基時，可為- 5直或分枝鐽基， 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 卽烷氣基部分4。例如甲氣羰氣基，乙氣羰氣 基，丙氣羰氣基，異丙氧羰氣基，丁氣羰氣基，異丁氣 玻氣基，第二丁氧羰氣基及第三丁氣羰氧基，其中宜烷 氣基部分為Ci- 3者，及第三丁氣羰氣基，尤宜甲氧 羰氣基，乙氧羰氣基及第三丁氣羰氣基。 若R3為芳烷氣羰氧基時，烷氣基部分為4,宜 -1 6 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) • A6 ___B6_ 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
Cl - 3,如前在R1例示者，尤其甲氣基，乙氧基，丙 氣基或異丙氧基。芳基部分如前述，有6-1Q,宜6或10 個環碩原子。這種芳基之例包括苯基，1-莆基及3 -萦基 而有一以上前在R1所述取代基D。烷氧基部分可有一以 上芳基，最多只受限於可取代位置數及立體位阻，但一 般宜1〜3個芳基，尤宜1或2櫥，最好1値。此芳烷氧 羰氣基之特例為苄氧羰氧基，1-萘甲氧羰氧基，2-萊甲 氣羰氣基，苯乙氣羰氣基，α-甲苄氧羰氣基，3-苯丙 氣羰氣基，2-苯丙氧羰氧基，1-苯丙氣羰氧基，4-苯丁 氧羰氣基，二苯甲氧羰氣基及三苯甲氧羰氧基（其中宜 苄氣羰氣基），而有一以上取代基D。 若R3為- NRaRb時，113及1^各選自氫，Ci- 4烷 基，及有至少一個上述取代基C之烷基^ Ra&Rb代表 烷基之例如R1所舉者，而取代烷基之例相當於R3所舉 取代烷氧基中之取代烷基。_NRaRb之待定例為胺基， 甲胺基，乙胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基，異丁胺 基，第二丁胺基，第三丁胺基，二甲胺基，二乙胺基， 二丙胺基，二異丙胺基，二丁胺基，甲基乙胺基，甲基 基 胺 丙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 甲 醯 Ν’ ί二 基Ν-醯 胺 ，戊*)= .，胺 2 乙.一- ( 氣基Ν-甲甲 ， 2-氣基 -(醯胺 Ν戊} ,Γ 基 待3 基(t乙 胺N-醯 }，乙 基 7 31基 2 甲 { 胺 -氧)rN- 甲基 ， -(甲基 Μ氣胺 0 乙 及 基 ’ ga» 胺$ }胺 基乙 基 胺 \1/ 基 乙 醯 苄 及 基 胺 \1/ 基 甲 氣 醛 乙
基 ’胺 基)t 胺基 甲甲 ，氣 基醯 胺戊 宜待 尤T 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 2134C3. 五、發明説明（vb ) 若R3為芳烷胺基畤，烷基JHCdt - 4,宜Ci_ 3 , 如前在R1所舉者，尤其甲基，乙基，丙基或興丙基《 芳基部分為同前，有6-10,宜β或10鵃璨磺廉子》逋 種芳基之例包括苯基· 1-萊基及2-萊基，而有一以上 前在R1所述取代基D。此烷基部分可取代着一以上芳 基·其數最多只受限於可取代位數及立擊位阻，但一 般宜1〜3籲芳基，尤宜1〜2 ,最好1 «β此芳烷胺 基之特例包括苄胺基，N-(l-萊甲基 > 胺基，Ν-(2-萊甲 基）胺基，苯乙胺基，Ν - ( α -甲苯基）胺基，H - ( 3 -苯丙 基）胺基，Ν-(2-苯丙基 >胺基，N-U-苯丙基）胺基，Ν-(4-苯丁基 > 胺基，二苯甲胺基及三苯甲胺基（其中宜苄 胺基），逭種基可有一以上取代基De 若Ra為稼醯胺基時，此可為Ci _拍亶或分枝鐽基β 例如甲醒胺基，乙醯胺基，丙酿胺基，丁釀胺基，異丁 釀胺基，戊醒胺基，異戊醸胺基，特戊_胺基，己醒胺 基，庚釀胺基，辛釀胺基，壬酸胺基，癸醯胺基，十二 釀胺基，十四釀胺基，十六釀胺基及十八醒胺基，其中 宜Cl - η,尤其c2 - 1〇,最好C2 - 5者，如乙鼸胺 基，丙釀胺基•丁釀胺基，待戊as胺基，壬醯胺基及癸 醯胺基，最好為乙薩胺基，丙酿胺基，丁醒胺基及特戊 酵胺基。 若R3為烯醯胺基時，可為c3 - β直或分枝鏞基，例 如丙烯醣胺基•甲基丙烯醒胺基· 2-丁烯醯胺基，2-戊 -18- -----------------^------裝--1----訂------「- <請先閱讀背面之注念事項再塡寫參頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4祕（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 213461 五、發明説明（L7 ) 烯醛胺基及2-己烯醯胺基，尤宜丙烯醯胺基及甲基丙烯 醯胺基。 若R3為環烷羰胺基時，為C4_ 8者，即環烷基本身 有3〜7個環磺原子。例如環丙羰胺基，環丁羰胺基，環 戊羰胺基，環己羰胺基及環庚羰胺基，尤宜環丙羰胺基 及環丁羰胺基。 若R3為芳羰胺基時，芳基部分如前述。例如苄醯胺 基，1-萘甲醛胺基，2 -桊甲醯胺基，鄰，間及對甲苄醯 胺基，鄰，間及對氛苄醯胺基，鄰，間及對氟苄醯胺基 ，鄰，間及對甲氧苄醯胺基，2 ,4 -二氣苄醯胺基，2,4-二氟节醯胺基及2,4,6-三氟苄醯胺基，宜苄醯胺基。 若R3為烷氧羰胺基時，可為C2_ 5直或分枝鏈基， 即烷氧基部分gCi - 4。例如甲氧羰胺基，乙氧羰胺 基，丙氧羰胺基，異丙氣羰胺基，丁氣羰胺基，異丁氣 羰胺基，第二丁氣羰胺基及第三丁氣羰胺基，其中宜烷 氣基部分為Ci _ 3者及第三丁氣羰胺基，尤宜甲氣羰 胺基，乙氧羰胺基及第三丁氣羰胺基。 若R3為芳烷氣羰胺基時，烷氣基部分為Ci- 4 ,宜 C 1 - 3者，如前在R1例示者，尤其甲氧基，乙氣基， 丙氣基或異丙氧基。芳基部分為如前述者，有6〜10個 ，尤宜6或1Q個環磺原子，這種芳基之例為苯基，1-策 基及2 -策基及這些基有一以上前在R1所述取代基D。烷 氣基部分可有一以上芳基，最多只受限於可取代位置數 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------------裝-------訂------^ I (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81,9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2134:^3. A6 ___B6_ 五、發明説明（W) 及立體位阻，但一般宜1〜3個，尤宜1或2個，最好1値 芳基。芳烷氧羰胺基之特例為苄氣羰胺基，N-(l -萊甲 氧羰基）胺基，N-(2-策甲氧羰基）胺基，苯乙氣羰胺基， M-U-甲苄氣羰基）胺基，N-(3-苯丙氣羰基）胺基，N-(2-苯丙氣羰基）胺基，N-(l-苯丙氧羰基）胺基，N-(4-苯丁氣羰基）胺基，二苯甲氣羰胺基及三苯甲氣羰胺基 (其中宜苄氣羰胺基 >,而有一以上取代基D。 Y為-NH-或0或S,宜0或S,尤宜S。 R3可在四氫吡咯駢吡啶基，四氫噻盼駢吡啶基或四 氫呋喃駢吡啶基之2或3位，但宜在2位，尤其Y為0 或S時，即在四氫瞎盼駢吡啶基或四氫呋喃駢吡啶基。 在本發明之化合物，附箸R2之磺原子為不對稱，其 他磺原子可為不對稱，故本化合物形成光學異構物。這 些在此雖皆以單一分子式表示，但本發明包括各單離異 構物及其混合物，包括消旋物。若用立體專一合成技術 ，或以光學活性化合物為原料，則可直接製造光學活性 化合物；反之，若製成異構物之混合物，則可依習用 解離技術製得各異構物》 又若本發明化合物有一以上C=C雙鍵或一以上雙取代 環烷基部分時，可形成順及反式異構物。本發明包括各 單離異構物及其混合物。 本發明化合物可形成酸加成鹽。這些鹽之性質無待別 限定，惟供治療用時，須製藥容許者。若供非治療用， -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^------裝 ------，玎-----( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 213461 五、發明説明（L9 ) 如製造其他可能更活性化合物之中間體時，甚至此限制 也無。這種酸加成鹽之例包括：與礦酸，尤其氫豳酸（ 如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或鹽酸），硝酸，磺酸，硫 酸或磷酸之鹽；與低烷磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或 乙磺酸之鹽；與芳磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸之鹽； 及與有機羧酸，如乙酸，丙酸，丁酸，反丁烯二酸，酒 石酸，草酸，丙二酸，順丁烯二酸，蘋果酸，丁二酸， 苯甲酸，苦杏仁酸，抗壊血酸，乳酸，Μ萄醛酸或檸樣 酸之鹽。 本發明化合物也可即形成水合物，此也為本發明之一 部分。 又若R3為胺基或取代胺基時，所得化合物可與金鼷 離子形成錯鹽，此也為本發明之一部分。這種錯鹽之例 包括與氣化鈣，氯化鎂，氯化鋅，氛化鐵，氯化錫及氛 化鎳之鹽。 本發明化合物之適宜組為化合物（I)及其互變異構物 及鹽，其中， (A)R1為氫，Ci- 4院基，齒素，有至少一個氟之氟 Cl- 4院基，羥基，Cl - 4院氣基，有至少一個氣之 氟Cl_ 4院氣基，，Cl- 4院硫基，有至少一個氟之氟 Cl- 4院硫基，胺基，Ci- 5院酷基，有至少一値氟 之氟c2 - 5烷醯基，c2 - 5烷氣羰基，胺甲醯基，氰 基，硝基，Cl - 4院横醯基，有至少一値氣之氣Cl - 4 -21- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------Λ------裝——----，玎-----( (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6
Sis#，二 五、發明説明（2Ό) 烷磺醯基，或胺磺醯基。 (B)R2為C2_ 6烷醯基，有至少一個下述取代基Α'之 C 2 - 6院醯基，C4- 7環院欺基，有至少一個下述取 代基A’SCU- 7環烷羰基，有至少一値氟之苄醯基， 或 5,6 -二氫-1,4,2-二鸣阱-3-基； 取代基A’乃選自氟，氛，羥基，甲氣基，乙氣基，氱 基。 (C>R3為氫，羥基，Ci- 4烷氣基，烷氣甲氧基（其中 烷氣基為（^- 4),烷醯氧甲氣基（其中烷醯基為（^_ 5 ),未取代或有至少一個下述取代基D'之苄氣基，Ci- is 烷醯氧基，C3 - 4烯醯氧基，C4_ 7環烷羰氧基，未 取代或有至少一個下述取代基D'之苄醯氧基，C2_ 5烷 氧羰氣基，未取代或有至少一値下述取代基D'之苄氣羰 氣基，酞氣基，（5 -甲基-2-氧-1,3 -二鸣茂烯-4-基）甲 氧基，（5 -苯基-2-氣-1,3 -二鸣茂烯-4-基）甲氣基， -NR a R b (其中尺3及^各選自氫，甲基及乙基，或Ra 為氫而Rb為烷醯氧甲基，其中烷醯基為Ci- 5)，苄 胺基，Cl - is院醒胺基，C3 — 4嫌酷胺基，C6- 7 環烷羧胺基，未取代或有至少一個下述取代基IT之苄醯 胺基，C2 - s烷氣羰胺基，或未取代或有至少一値下 述取代基D’之苄氣羰胺基； 取代基D'乃選自氟，氣，甲基及甲氣基。 (D> Y 為 0 或 S。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------「------裝——----.玎-----「 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 81.9.20,000 2^3工 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（2X) 其中宜R1如（A)，R2如（B), R3如（C)及Y如（D)所定 義之化合物。 本發明化合物之更佳組為如下定義之化合物（I)及其 互變異構物及鹽： (E) R1為氫，甲基，乙基，鹵素，有至少一個氟之甲 基，羥基，甲氣基，乙氣基，有至少一値氟之甲氣基， 甲硫基，有至少一個氟之甲硫基，甲醯基，乙醯基，有 至少一個氟之乙醯基，C2 - 4烷氧羰基，胺甲醯基， 氰基，硝基，甲磺醯基，乙磺醯基，有至少一個氟之甲 礙醯基，或胺磺醯基》 (F) R2為C2- 6院醒基，有至少一値氟之C2- 6院 醒基，C4- 7環烷羰基，或有至少一個氟之環烷羰基。 (G) R3為氫，羥基，甲氣基，乙氣基，第三丁氣基， 甲氧甲氣基，烷醯氣甲氧基（烷醯基部分SCi- 5)， 苄氣基，Cl - 12烷醯氧基，C3 - 4烯醯氣基，C4 - 7 環烷羰氧基，苄醯氧基，c2- s烷氣羰氧基，苄氣羰 氣基，酞氣基，（5 -甲基-2-氣-1,3-二B琴茂烯-4-基）甲 氧基，（5-苯基-2-氣-1,3-二鸣茂烯-4-基）甲氧基， 胺基或第三丁氧羰胺基。 其中宜R1如（E), R2如F, R3如（G)及Y如（D)所定 義之化合物。 本發明化合物之更適宜組為如下定義之化合物（I)及 其互變異構物及鹽： -23- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本页) —裝· 訂 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（2·2〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (H) R1為鹵素，三氟甲基，羥基，二氟甲氣基，三氟 甲氣基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，甲醯基，乙醯基， 三氟乙醯基，氰基或硝基。 (I) R3為氫，羥基，特戊醯氣甲氣基，C2_ 10烷醯氣 基，C2 — s烷氧羰氣基或（5 -甲基-2-氣-1,3 -二茂烯 -4-基）甲氣基。 (J) Y為硫。 其中宜R1如（H)，R2如（F)，R3如（I)及Y如（J)所 定義之化合物。 本發明化合物之最佳組為如下定義之化合物（I)及其 互變異構物及鹽： (K) R 1為氟或氣。 (L) R2為乙醯基，丙醯基，有至少一個氟之乙醯基或 丙醯基，環丙羰基，環丁羰基，或有至少一値氟之環丙 氣基或環丁羰基。 (M) R3為氫，羥基，特戊醯氣甲氣基，C2 - 6烷醯氣 基或C2_ s烷氧羰氣基。 其中宜R1如（K), R2如（L), R3如（M)及Y如（J)所 定義之化合物。 以上所有各組化合物中，宜η為1〜3,尤其1或2 , 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 最好為1。 本發明適宜化合物之特定例為如下式（II)或（Ila)之 化合物，其中，R2 ,R3/Z及Y如下表1。在R3/Z欄 -2 4 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） R2
Rx A6 B6 五、發明説明（2a) ,R3用於化合物（II),而Z用於化合物（Ila (Π) <請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) R2
Rx (〇a) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中所用 簡寫乃指如下取 代 基 Ac 乙 m 基 A c r 丙 烯 醯 基 ^tB o c 第 三 丁 氣羰基 B o z 苄 醯 基 c B u 環 丁 基 t^B u 第 三 丁 基 Bun 丁 烯 醯 基 By r 丁 醯 基 丄Byr 異 丁 酿 基 B z 苄 基 B z c 苄 氣 羰 基 -2 5 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（24) Car Den D d ο z Et Etc Fo c H p c H x Hxn L a u Me M e c Mod N η n Pit Ph P h t h P i v iP n c.P r P r n Va i Va 胺甲醯基 癸醯基 5, 6 -二氫-1,4,2 -二 Hi 哄-3-基 乙基 乙氣羰基 甲醯其 環庚基 環己基 己醯基 十二醯基 甲基 甲氣羰基 (5 -甲基-2-氧-1,3 -二鸣茂烯-4-基）甲基 壬醯基 十六醒基 苯基 酞基 特戊醯基 環戊基 環丙基 丙醯基 戊醯基 異戊醯基 -2 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2 i 3 4. C. 五、發明説明（25.) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 式 .Rx R2 r3/z Y 1 (II) Ph Ddoz H S 2 (II) 2-FPh Ddoz H s 3 (II) 2-ClPh Ddoz H s 4 (II) 2 -CNPh Ddoz H s 5 (II) 2-N〇2Ph Ddoz H s 6 (II) 2-CHF2Ph Ddoz H s 7 (II) 2,6-diFPh Ddoz H s 8 (II) 2-F,6-ClPh Ddoz H s 9 (II) 2-FPh Ac H s 10 (II) 2-ClPh Ac H s 11 (II) 2-CNPh Ac H s 12 (II) 2-N〇2Ph Ac H s 13 (II) 2-CF3Ph Ac H s 14 (II) 2,6-diFPh Ac H s 15 (II) 2-F,6-ClPh Ac H s 16 (II) 2,4-diFPh Ac H s 17 (II) 2-P,6-CNPh Ac H s 18 (II) Ph Prn H s 19 .(II) 2-FPh Prn H s 20 (II) 2-ClPh Prn H s 21 (II) 2-BrPh Prn H s 22 (II) 2-IPh Prn H s 23 (II) 2-HOPh Prn H s 24 (II) 2-N〇2Ph Prn H s 25 (II) 2-Cl,5-NH2Ph Prn H s 26 (II) 2-CNPh Prn H s 27 (II) 2-F,5-HOOCPh Prn H s 28 (II) 2-F,4-MePh Prn H s -27- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 2134^1 λ6 Β6 五、發明説明（2：b ) 表 1 ( 績 化合物 編號 式 Rx R2 R3/z Y 29 (II) 2-CF3Pn Prn H S 30 (II) 2-F,4-MeOPh Prn H S 31 (II) 2-CHF2〇Ph Prn H s 32 (II) 2-CF3〇Ph Prn H s 33 (II) 3-CH2FOPh Prn H s 34 (II) 4-MeSPh Prn H s 35 (II) 2-CHF2SPh Prn H s 36 (II) 3-CF3SPh Prn H s 37 (II) 2-MeS〇2Ph Prn H s 38 (II) 2-EtS〇2Ph Prn H s 39 (II) 2-CF3S〇2Ph Prn H s 40 (II) 4-CarPh Prn H s 41 (II) 3-NH2S〇2Ph Prn H s 42 (II) 2-FoPh Prn H s 43 (II) 2-AcPh Prn H s 44 (II) 2-CF3COPh ' Prn H s 45 (II) 2,6-diFPh Prn H s 46 (II) 2-F,6-ClPh Prn H s 47 (II) 2,4,6-triFPh Prn H s 48 (II) 2,3,4,5,6-pentaFPh Prn H s 49 (II) 2-F,6-CNPh Prn H s 50 (II) 2-F,6-N〇2Ph Prn H s 51 (II) 2,6-diF,4-MePh Prn H · s 52 (II) 2,4-diClPh Prn H s 53 (II) 2-F,4-HOPh Prn H s 54 (II) 2-Cl,4-MecPh Prn H s 55 (II) 2-F,6-CHF2〇Ph Prn H s 56 (II) 2-C1,4-EtPh Prn H s -28- -----------------(------裝 ------•玎-----「 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2134λ»1 五、發明説明（27) .表。1 ί绪、 Α6 Β6 缦濟部中央標準局R工消费合作社印製 化合物 編號 式 RX R2 r3/z Y 57 (II) 2-F,5-EtOPh Prn H S 58 (II) Ph cPrCO H s 59 (II) 2-FPh sPrCO H s 60 (II) 2-ClPh £PrCO H s 61 (II) 2-BrPh cPrCO H s 62 (II) 2-IPh · £PrCO H s 63 (II) 2-HOPh £PrC0 H s 64 (II) 2-N〇2Ph £PrCO H s 65 (II) 2-Cl,5-NH2Ph SPrCO H s 66 (II) 2-CNPh £PrCO H s 67 (II) 2-F,5-HOOCPh £PrCO H s 68 (II) 2-F,4-MePh SPrCO H s 69 (II) 2-CF3Ph £PrCO H s 70 (II) 2-F#4-MeOPh £PrCO H s 71 (II) 2-CHF2〇Ph £PrCO H s 72 (II) 2-CF3〇Ph £PrCO H s 73 (II) 3-CH2FOPh CPrCO H s 74 (II) 4-MeSPh £PrCO H s 75 (II) 2-CHF2SPh £PrCO H s 76 (II) 3-CF3SPh £PrCO H s 77 (II) 2-MeS〇2Ph CPrCO H s 78 (II) 2-EtS〇2Ph S.PrCO H s 79 (II) 2-CF3S〇2Ph £PrC0 ,H ' s 80 (II) 4-CarPh £PrCO H s 81 (II) 3-NH2S〇2Ph £PrCO H s 82 (II) 2 -FoPh SLPrCO H s 83 (II) 2-AcPh £PrCO H s 84 (II) 2-CF3COPh £PrCO H s -*2.9- (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) 本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（28) 表.1 t續 、 經濟部中央揉準局興工消费合作社印製 化合物 編號 式 RX R2 r3/z Y 85 (II) 2,6-diFPh £PrCO H S 86 (II) 2-F,6-ClPh cPrCO H S 87 (II) 2,4,6-triFPh £PrCO H s 88 (II) 2,3,4,5,6-pentaFPh £PrCO H s 89 (II) 2-F,6-CNPh £PrCO H s 90 (II) 2-F,6-N〇2Ph cPrCO H s 91 (II) 2,6-diF,4-MePh £PrCO H s 92 (II) 2,4-diClPh CPrCO H • s 93 (II) 2-F,4-HOPh £PrCO H s 94 (II) 2-C1,4-EtcPh £PrCO H s 95 (II) 2-F,6-CHF2〇Ph £PrCO H s 96 (II) 2-Cl,4-EtPh cPrCO H s 97 (II) 2-F,5-EtOPh £PrCO H s 98 (II) 2 - FPh 3 -FPrn H s 99 (II) 2-ClPh 3 -FPrn H s 100 (II) 2-CNPh 3-FPrn H s 101 (II) 2,6-diFPh 3-FPrn H s 102 (II) 2-F,6-ClPh 3 -FPrn H s 103 (II) 2-F,6-CNPh 3 -FPrn H s 104 (II) 2-N〇2Ph 3-FPrn H s 105 (II) 2-F,4-CNPh 3-FPrn H s 106 (II) 2-FPh fiBuCO H .s 107 (II) 2-ClPh £BuCO H- s 108 (II) 2-CNPh £BuCO H s 109 (II) 2-FPh HOCH2CO H s 110 (II) 2-ClPh HOCH2CO H s 111 (II) 2-CNPh CF3CO H s 112 (II) 2-FPh cf3co H s —3Ό— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂· 本紙張尺度適用中國»家#準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) 81,9.20,000 213401 五、發明説明（29) 表 i (續、 A6 B6 經濟部中央標準房興工消费合作杜印製 化合物 編號 式 RX R2 r3/z Y 113 (II) 2-ClPh CF CO H S 114 (II) 2-FPh Fo H s 115 (II) 2-ClPh Fo H s 116 (II) 2-FPh Byr H s 117 (II) 2-ClPh Byr H s 118 (II) 2-FPh iByr H s 119 (II) 2-ClPh iByr H s 120 (II) 2-FPh Va H s 121 (II) 2-ClPh Va H s 122 (II) 2-FPh Piv H s 123 (II) 2-F,6-ClPh Piv H s 124 (II) 2-FPh iVa H s 125 (II) 2-ClPh Hxn H s 126 (II) 2-FPh Den H s 127 (II) 2-ClPh 1-Bun H s 128 (II) 2-FPh £PnCO H s 129 (II) 2-FPh fiHxCO H s 130 (II) 2-FPh SHpCO H s 131 (II) 2-FPh CH2FCO H s 132 (II) 2-FPh CHF2C0 H s 133 (II) 2-ClPh CHF2CO H s 134 (II) 2-CNPh CHF2CO H s 135 (II) 2-FPh MeO-CH2CO H， s 136 (II) 2-ClPh MeO-CH2CO H s 137 (II) 2-FPh nc-ch2co H s 138 (II) 2-ClPh nc-ch2co H s 139 (II) 2,6-diFPh NC-CH2C0 H s 140 (II) 2-FPh 3-ClPrn H s ----------------Λ------裝 -------玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度遴用中B蘭家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 213461 五、發明説明（30) 表 1 f績、 A6 B6 經濟部中央標準局霣工消费合作社印製 化合物 編號 式 Rx R2 r3/z Y 141 (ID 2-ClPh 3-ClPrn H S 142 (II) 2-FPh 3-HOPrn H S 143 (II) 2-ClPh 3-HOPrn H S 144 (II) 2-FPh 3-MeOPrn H S 145 (II) 2-FPh 3-CNPrn H s 146 (II) 2-FPh 4-FByr H s 147 (II) 2-ClPh 4-ClByr H s 148 (II) 2-FPh 4-FBoz H s 149 (II) 2-ClPh 4-FBoz H s 150 (II) 2-CNPh 4-FBoz H s 151 (II) 2-FPh 2,4-diFBoz H s 152 (II) 2-ClPh 2,4-diFBoz H s 153 (II) 2-N〇2Ph 2,4-diFBoz H s 154 (II) 2-FPh 3-BrPrn H s 155 (II) 2-FPh 3-IPrn H s 156 (II) 2-FPh Ac H 〇 157 (II) 2-ClPh AC H 〇 158 (II) 2-CNPh Ac H 0 159 (II) 2-N〇2Ph Ac H 〇 160 (II) 2-FPh Prn H 〇 161 (II) 2-ClPh Prn H 〇 162 (II) 2-CNPh Prn H 〇 163 (II) 2-N〇2Ph Prn H 0 164 (II) 2-FPh 3 -FPrn H ό 165 (II) 2-ClPh 3-FPrn H 0 166 (II) 2-CNPh 3-FPrn H 0 167 (II) 2-N〇2Ph 3 -FPrn H 〇 168 (II) 2-FPh fiPrCO H 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中B國家標率（CNS>甲4现格（210 X 297公* > 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（紅） 經濟部中央標準局典工消♦合作社印製 化合物 編號 式 Rx R2 r3/z Y 169 (II) 2-ClPh £PrCO H 〇 170 (II) 2-CNPh £PrCO H 〇 171 (II) 2-N〇2Ph £PrCO H 〇 172 (II) 2,6-diFPh £PrCO H 〇 17,3 (II) 2-F,6-ClPh £PrCO H 〇 174 (II) 2,6-diFPh 4-FB〇z H s 175 (II) 2-FPh £PrCO 2-N〇2 s 176 (II) 2-FPh £PrCO 2-NH2 〇 177 (II) 2-FPh £PrCO 2-NH2 s 178 (II) 2-FPh £PrCO 2-AcNH 〇 179 (II) 2-FPh £PrCO 2-AcNH s 180 (II) 2-FPh £PrCO 2-ByrNH 〇 181 (II) 2-FPh SPrCO 2 -ByrNH s 182 (II) 2-FPh £PrCO 2-PivNH s 183 (II) 2-FPh £PrCO 2-tBocNH 〇 184 (II) 2-FPh cPrCO 2-tBocNH s 185 (II) 2-FPh £PrCO 2-HO 〇 186 (II) 2-ClPh SPrCO 2-HO s 187 (II) 2-FPh Prn 2-HO s 188 (II) 2-FPh fiPrCO 2-HO s 189 (II) 2-FPh £PrCO 2-AcO 0 190 (II) 2-FPh ^PrCO 2-AcO s 191 (II) 2-FPh £PrCO 2 -PrnO 〇 192 (II) 2-FPh £PrCO 2 -PrnO s 193 (II) 2-FPh £prCO 2 -ByrO 〇 194 (II) 2-FPh £PrCO 2 -ByrO s 195 (II) 2-FPh £PrCO 2-PivO 0 196 (II) 2-FPh £PrCO 2 - PivO s (請先閲讀背面之注意事項再蟻寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（u) 化合物 經濟部中央標準居興工消费合作社印製 编號 式 RX R2 r3/z Y 197 (II) 2-FPh cPrCO 2-VaO S 198 (II) 2-FPh £PrCO 2-HxnO S 199 (II) 2-FPh £PrCO 2 -NnnO s 200 (II) 2-FPh SPrCO 2-DcnO s 201 (II) 2-FPh £PrC0 2-PltO s 202 (II) 2-FPh fiPrCO 2-BozO s 203 (II) 2-FPh £PrCO 2-tB〇cO s 204 (工1) 2-FPh £PrCO 2-£,BuO s 205 (II) 2-FPh SPrCO 2-BzO s 206 (II) 2-FPh SPrCO 2-MeOCH2〇 s 207 (II) 2-FPh £PrCO 2-PivOCH2〇 s 208 (II) 2-FPh cPrCO 2 -PhthO s 209 (II) 2-FPh £PrCO 2-ModO s 210 (II) 2-FPh SPrCO 2-MeO s 211 (II) 2-FPh fiPrCO 2-EtO s 212 (II) 2-FPh £PrCO 2 - LaAiO s 213 (II) 2-FPh £PrC0 2-AcrO s 214 (II) 2-FPh £PrCO 2-£HxCOO s 215 (II) 2-FPh fiPrCO 2-MecO s 216 (II) 2-FPh fiPrCO 2-EtcO s 217 (II) 2-FPh fiPrCO 2-F〇NH s 218 (II) 2-FPh CPrCO 2-PrnNH s 219 (II) 2-FPh SPrCO 2-MeNH , s 220 (II) 2-FPh £PrCO 2-EtNH s 221 (II) 2-FPh £PrCO 2-NMe2 s 222 (II) 2-FPh £PrCO 2-AcrNH s 223 (II) 2-FPh fiPrCO 2-fiHxCONH s 224 (II) 2-FPh CPrCO 2-MecNH s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中囲國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 »**s »**s 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 B6 化合物 編號 式 RX R2 r3/z Y 225 (II) 2-FPh £PrCO 2-EtcNH S 226 (II) 2-FPh cPrCO 2-BozNH s 227 (II) 2-FPh £PrCO 2-BozO 〇 228 (II) 2-FPh £PrCO 2 -tBocO 〇 229 (II) 2-FPh Prn 2-N〇2 s 230 (II) 2-FPh £PrCO 2-BzcO s 231 (II) 2-FPh £PrCO 2-BzcNH s 232 (Ha) 2-FPh £PrCO 0 〇 233 (Ha) 2-ClPh £PrCO 0 s 234 (Ha) 2-FPh Prn 0 s 235 (Ha) 2-FPh SPrCO 0 s 236 (II) 2-FPh Prn 2-AcO s 237 (II) 2-FPh Prn 2 -PrnO s 238 (II) 2-FPh Prn 2 -ByrO s 239 (II) 2-FPh Prn 2 -PivO s 240 (II) 2-FPh Prn 2-VaO s 241 (II) 2-FPh Prn 2-HxnO s 242 (II) 2-FPh Prn 2-MecO s 243 (II) 2-FPh Prn 2-EtcO s 244 (II) 2*FPh Prn 2 - _£BocO s 245 (II) 2-FPh Prn 2-B〇zO s 246 (II) 2-FPh Prn 2-NH2 s 247 (II) 2-FPh Prn 2-AcNH* s 248 (II) 2-FPh Prn 2-PrnNH s 249 (II) 2-FPh Prn 2-ByrNH s 250 (II) 2-FPh Prn 2 -.£BocNH s 251 (II) 2-FPh Prn 2-BzcNH s 252 (II) 2-ClPh £PrCO 2-AcO s —35— ----------------「------裝--r----#「 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（3*4) 皇 A6 B6 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 化合物 編號 式 Rx R2 r3/z Y 253 (II) 2-ClPh cPrCO 2 -PrnO S 254 (II) 2-ClPh £PrC0 2 -ByrO s 255 (II) 2-ClPh fiPrCO 2 -PivO s 256 (II) 2：ClPh £PrCO 2-VaO s 257 (II) 2-ClPh £PrCO 2-HxnO s 258 (II) 2-ClPh £PrCO 2-MecO s 259 (II) 2-ClPh fiPrCO 2-EtcO s 260 (II) 2-ClPh SPrCO 2-£.B〇cO s 261 (II) 2-ClPh £PrCO 2-BozO s 262 (II) 2-ClPh £PrCO 2-NH2 s 263 (II) 2-ClPh £PrCO 2-AcNH s 264 (II) 2-ClPh £PrC0 2-PrnNH s 265 (II) 2-ClPh £PrCO 2-ByrNH s 266 (II) 2-ClPh £PrCO 2-tBocNH s 267 (II) 2-ClPh £PrCO 2-BzcNH s 268 (II) 2-FPh CPrCO 2-MeOCH2NH s 269 (II) 2-FPh £PrCO 2 -PhthNH s 270 (II) 2-FPh CPrCO 2-ModNH s 271 (II) 2-FPh £PrCO 2-PivOCH2NH s 272 (II) 2-FPh 2 -F^PrCO H s 273 (II) 2-FPh 2 -FfiPrCO H 0 274 (II) 2-FPh 2 -FfiPrCO 2-OH s 275 (Ha) 2-FPh 2 -F^PrCO 0 · s 276 (II) 2-FPh 2 -FfiPrCO 2-AcO s 277 (II) 2-FPh 2-FsPrCO 2-ByrO s 278 (II) 2-FPh 2 -FfiPrCO 2 -PivO s 279 (II) 2-FPh 2 -FfiPrCO 2-PivOCH2〇 s 280 (II) 2-ClPh 2 -FfiPrCO H s -36· 本紙張尺度遴用中BB家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 -----------------(------裝------.ΤΓ-----( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A6 B6 五、發明説明（3&) ，表_ 1 ( _續 ） 化合物 編號 式 .Rx R2 r3/z Y 281 (II) 2-ClPh 2 -FfiPrCO 2-OH s 282 (Ha) 2-ClPh 2 -FfiPrCO 〇 s 283 (II) 2-ClPh 2 -FfiPrCO 2-AcO s 284 (II) 2-ClPh 2-FsPrCO· 2 -ByrO s 285 (II) 2-ClPh 2 -F£PrCO 2-PivO s 286 (II) 2-ClPh 2-FfiPrCO 2-PivOCH2〇 s 287 (II) 2-FPh 2,2-diFfiPrCO H s 288 (ID 2-FPh 2,2-diFfiPrCO 2-OH s 289 (Ha) 2-FPh 2,2-diFsPrCO 0 s 290 (ID 2-FPh 2,2-diFfiPrCO 2-AcO s 291 (ID 2-FPh 2,2-diFfiPrCO 2 -ByrO s (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) f -裝_ 訂_ Γ 經濟部中央標準局MK工消費合作社印製 本紙張尺度適用中酉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 月 修正補充 A6 ββ 14·Ρ、發明説明（3.6 ) 上 列化 合物 中， 較適宜 的化 合物鑲號2, 3,7 ,9.10 11, 12, 19, 20. 24, 26, 29, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, ΊΊ · 7Θ 79, 80, 81, 82, 93, 84, 85, 86, Θ9, 90, 9Θ, 99, 106, 107., 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 128 , 129, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 144, 149, 151, 156, 160, 168, 177, 184, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196. 197, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 216· 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289及 290, 尤宜 9,10, 19,2 0,59 60, 63 ,64, 66, 69, 71, 72 ,75, 76, 83, 84, 85 ,86, 98, 嫌濟部中夹標率屬S工消费合作杜印货 106, 113, 116, 118, 120, 122, 125, 128, 129, 131, 132, 186, 187, 1ΘΘ, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 203, 207, 209, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 2& 4 , 2 8 5 及 2 8 6。最佳化合物為化合物编號： 19. 5-(2-氟-α-丙醯苄基）-4,5,6 ,7-四氫哮盼餅 〔3 , 2 - c〕批啶； 59_ 5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氳瞎卩分餅 〔3 , 2 - c ]吡啶；60. 5-(2-氮- cr-環丙羰苄基）-4,5,6 ,7-四氫嗯吩餅〔3，2 - c〕吡啶；190. 2 -乙酿氣基- 5- (α -環丙歎基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氫《本吩駢 〔3 , 2 - c〕吡啶； -3 8 - 丨裝. 訂. i· 本紙张又Λ適用+國因家捸华（CNS) T .1規·格（210 X凹7公货） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（17) 192. 5-(cr -環丙羰基-2-氟苄基）-2-丙醯氧基-4, 5, 6,7 -四氫if盼駢 〔3,2-c〕吡啶； 194. 2-丁醯氧基- 5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7 -四氫盼駢 〔3,2-c〕吡啶； 196. 5-(cr -環丙羰基-2-氟苄基）-2-特戊醯氣基- 4,5,6 ，7 -四氫B富盼駢 〔3，2 - c〕毗啶； 197. 5-(cr -環丙羰基-2-氟苄基）-2-戊醯氣基- 4,5,6,7 -四氫瞜盼駢 〔3,2-c〕吡啶； 198. 5-(« -環丙羰基-2-氟苄基）-2-己醯氧基- 4,5,6,7 -四氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶； 203. 2-第三丁氣羰氧基- 5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-4 ,5,6, 7 -四氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶； 207. 5-(cr-環丙羰基-2-氟苄基）-2 -特戊醯氧甲氧基-4 ,5,6, 7 -四氫瞎吩駢 〔3,2-c〕毗啶； 233. 5-(2-氣-α -環丙羰苄基）-2-氧- 2,4,5,6,7,7a-六 氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶及其互變異構物； 234. 5-( 2 -氟-α -丙醯苄基）-2-氣-2,4,5,6,7, 7a-六氫 it盼駢 〔3,2-c〕吡啶及其互變異構物； 235. 5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-2-氣- 2,4,5,6,7,7a-六氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶及其互變異構物； 252. 2-乙醯氣基- 5-(2-氛-α -環丙羰苄基）-4,5,6，7- 四氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶； 2 7 5 · 5 -〔 cr - ( 2 -氟環丙羰基-2 -氟苄基〕-2 -氣-2 , 4，5， -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（38 ) 6, 7, 7a -六氫喀吩駢 〔3,2-c〕吡啶及其互變異構物； 2 7 6 . 2 -乙醯氣基-5 -〔 ct - ( 2 -氟環丙羰基-2 -氟苄基Ι Α ， 5 , 6 , 7-四氫 瞎盼駢 〔3,2-c]吡啶。 本發明化合物可依種種方法製造，其一般技術為製造 此型化合物所習知。例如可令如下式UII)化合物
(ΠΙ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) c (Rl)n (式中R1 ，R2及η同上，X為鹵素，如氟，氯，溴或碘 ，宜氣或溴）與如下式（I V )化合物反應 ,Η 裝_ 訂. R3a_ (IV) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (式中Y同上，R3 a為氫，羥基或硝基），得如下式（Ic) 化合物 R2 R3a
(R')n (Ic) -40- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) _^_B6_ 五、發明説明（3·9 ) (式中R1 ，R2 ，R3 a，η及Y同前）。 必要時，此化合物（Ic)再如後述一以上適當反應，使 羥基或硝基R3 a轉變為任何其他前述R3。 此等反應可歸納為如下反應圖A: (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂 < 經濟部中央標準局具工消费合作社印製 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
A6 B6 五、發明説明（40 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（41) (請先閲^^背面之注意事項再塡.寫本頁) 式中 R1 ，R2 ，R3 ,R3 a ，X ，Y 及 η 同前。 在此反應圖之製程Αι ,取代苄基鹵（III)與稠合篚吡 啶化合物（IV)反應，得化合物（Ic)。此反應可在有或無 (宜有）惰性溶劑及有或無（宜有）鹼之存在下進行。 所用鹸之性質無特別限定，任何習用於此型反應之驗 均可用於此。適當鹼之例包括：有機胺，如三乙胺，三 丁胺，N -甲基嗎啉，吡啶，4 -二甲胺基吡啶，甲基吡啶 ，二甲基吡啶，三甲基吡啶，1,8 -二吖雙環〔5.4.0〕 十一磺7烯或1,5 -二吖雙環〔4.3』〕壬-5-烯；鹸金颶 烷氣化物，如甲醇鈉，乙醇鈉或第三丁醇鉀；齡金屬磺 酸鹽，如碩酸納或碩酸鉀；及鹸金屬氫氣化物，如NaOH 或Κ0Η,尤宜鹼金屬碩酸鹽。齡之用量不重要，一般為 原料（III)之1〜5倍莫耳。若原料（IV)用過量，則也可 當作又若用過量有機胺為鹼，則也可當作溶劑。 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 反應一般宜在溶劑之存在下進行。所用溶劑之性質無 特別限制，只要對反應及反應劑無不良影鬱且能溶解反 應劑至少某程度卽可。溶劑之適例包括：如乙醚，四氫 呋喃，二枵烷等醚；如丙酮，丁 _等酮；如乙酸乙酯等 酯；如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇等醇；如乙腈 等腈；如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Μ,Ν -二甲基乙醯胺，N -甲 基-2-吡咯啶酮或六甲基磷醯三胺等醯胺；及如二甲亞 其中宜醯胺或亞碘。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 -4 3 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 A6 B6 2,134^1 五、發明説明（42) 要。一般宜在〇〜2flO°C(尤宜約室溫〜150°C)反應。反 應時間也廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度， 所用反應劑及溶劑之性質《但在上述適宜條件下反應， 則以1〜2 4小時（尤其2〜1 5小時）即足。 反應完成後，可從反應混合物依常法得所求化合物（Ic) 。例如，若此即以結晶生産，則僅以過濾即可分離。另 適當之回收程度包括：加水；必要時中和；用水不混溶 有機溶劑萃取；將萃出物乾燥；及蒸除溶劑。必要時將 所得産物以常法精製，如再結晶或種種層析技術，諸如 製備薄層層析或柱層層析，尤其柱層層析。 在此反應之任意之第二製程（製程A2),將所得化合物 (Ic)必要時轉變為化合物（IU此反應可包括任何一種 以上如下反應： (1) 若R3 3為羥基時，將此予以烷化，芳烷化或醯化； (2) 若R3 a為硝基時，將此轉變為胺基； (3 )將（2 )所得之胺基予以烷化，芳烷化或醯化。 在製程A 2(1)中，羥基之烷化，芳烷化或醯化可在惰 性溶劑中有鹼之存在下令羥基化合物（Ic)(R3 a為羥基） 與對應烷化劑，芳烷化劑或醯化劑，如烷基虜，芳烷基 鹵，醯鹵或酐反應來進行。此化合物之性質當然取決於 欲引入化合物（I)之基之性質。其適例如下：
Ci - 4烷基鹵，如甲基碘，乙基溴，乙基碘，丙基 氱，丙基溴，丁基氣或丁基碘； -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------「-------裝------訂-----(〕 (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 81.9.20,000 2^3各6丄 A6 B6 五、發明説明（4a) (請先閲讀背面之注意事項再塡W?本頁) C7 - 14芳烷基鹵，如苄基氣，苄基溴，對甲苄基氣 ,對甲氧苄基氣，對氣苄基氣，對氟苄基氯或莆甲基氣； C 1 - 4烷基鹵而取代著Cl_ 4烷氧基，Ci_ 6烷 醒氣基或c7— U芳羰氣基，如甲氣甲基氛，1-甲氣乙 基氛，2-甲氧乙基氛，1-甲氣丙基氛，1-甲氣丁基氯， 乙氣甲基氛，丙氣甲基氛，丁氣甲基氣，乙醯氣甲基氯 ，卜乙醯氣乙基氣，2-乙醛氣乙基氣，1-乙醯氣丙基氣 ,1-乙醯氣丁基氱，丙醯氣甲基氦，丁醯氧甲基氣，戊 酷氧甲基氱，特戊醯氣甲基氛，苄醯氣甲基氣，1-苄醒 氣乙基氣，對甲苄醛氧甲基氣，對甲氣苄醯氣甲基氣， 對氣苄醯氣甲基氣，對氟苄醯氧甲基氯或泰甲醯氧甲基 氯； C2- 烷醯鹵或這種對應酸與甲酸之混合酐，如乙 醒氣，丙醯氣，丁醯氛，丁醛溴，戊醛氛，異戊醯氛， 待戊醯氣，己醛氣，壬醛氛，癸醯氱，十二醯氣，十六 醯氣，十八醯氣，甲酸與乙酸之混合酐，乙酐，丙酐或 丁酐； C 3 - 6烯醯氯，如丙烯醯氯，甲基丙烯醯氣，巴豆 醯氣或2-己烯醯氣； 環烷羰基鹵（環烷部分為C3- 7),如環丙羰基氣， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 環丁羰基氣，環戊羰基氯，環己羰基氣或環庚羰基氣； 芳羰基齒（芳基部分為C6_ 10),如苄醯氱，對甲苄 醯氨，對甲氣苄醯氣，對氣节醯氛，對氟苄醯氣或策甲 -4 5 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部t央樑準局興工消费合作社印製 五、發明説明 釀氰； 焼氣歎基ή (烷氣基部分為Ci- 4)·或磺醵Ci- 4 烷酯無水物，如甲翥羰基氰，乙氣數基氰•丙氣蒙基氣 ，異丙氣駸基氡，丁氣蒙基氱•第三丁氣蒙基氛，二嫌 酸二甲醋•二磺酸二乙二磺酸二丙篇，二磺酸二興 丙酸，二硪酸二丁醣或二嫌酸二第三丁酯； 芳烷«羰基*(芳烷基部分為C7- 14),如苄氣蒙基 氱，對甲苄氣嫌基氨，對甲氣苄《羰基氯•對氰节氣蒙 基«，對瓤苄氣歎基氰或萊甲*蒙基》; 酞基豳，如酞基氯，或取代甲基•，如（5_甲基-或5_ 苯基- 2- «- l，3 -二I馨茂烯-4-基）甲基氰❶ 所用齡對發明不重要，只要對此分子之其他部分無不 良彩響即可，任何晋用於此型反瓤之鐮均可用於此· 11 之遽例包括：_金羼氫化物•如LiH或NaH;鑛金屬焼氣 化物•如甲酵納•乙酵«或第三丁酵鉀；齡金属嫌酸· -4 6 _ (請先閱讀背面之注"事項再填寫本頁) f ·—裝· 訂. 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 x 297公釐 81.9.20,000 A6 ai346i ____B6_ 五、發明説明（45 ) ,如碩酸納或磺酸鉀；及齡金颶氫氣化物，如NaOH或KOH 。其中宜驗金屬氫化物。 反應一般宜在溶劑中進行。所用溶劑之性質無特別限 定，只要對反應或反應無不良影轡而能溶解反應劑至少 某一程度即可。溶劑之適例包括：如乙醚，四氫呋喃， 二ί«烷等醚；如丙酮，丁酮等酮；如乙酸乙酯等酯；如 乙腈等腈；如Ν，Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺， Ν -甲基-2-吡咯啶酮或六甲基磷醯三胺等醯胺；及如二 甲亞硪等亞硪。其中宜酵胺。 反應可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重 要。一般宜在-10〜l〇〇°C (尤宜0〜5Q°C),惟視化合物 (Ic)及溶劑之性質而異。反應時間也廣泛變化，取決於 許多因素，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之性質而 異。但若在上述適宜條件反應，則一般以3 0分〜2 4小時 (尤宜1〜1 0小時）即足。 化合物（Ic)中R3 3硝基轉變為胺基之製程A2(2)之反 應宜在惰性溶劑及酸之存在下令R3 3為硝基之化合物（ Ic)與如金屬粉等還原劑反應來進行。適當之還原金屬 粉包括鐵，錫或鋅之粉末，其中宜鐵或錫粉。 適當之酸包括：礦酸，如鹽酸或硫酸；及有機酸，如 乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或對甲苯磺酸。其中宜鹽酸或 乙酸。 反應一般宜在溶劑中進行，所用溶劑之性質無特別限 -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -----------------(------裝 II----，玎-----ro (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.9.20,000 2134^1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46) 定，只要對反應或反應劑無不良影镳而能溶解反應劑至 少某一程度即可。溶劑之適例包括：水，如乙酿，四氫 咲喃或二枵烷等如甲醇或乙醇等酵；如前述用於反 應之酸，·或這些溶劑之任何二種以上之混液。其中宜水 與酸之混液。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。 一般宜在-10〜100 °c (尤宜0〜50 °C)，惟視所用原料（Ic) 及溶劑之性質而異。反應時間也廣泛變化，取決於許多 因素，尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑之性質。但在 上逑適宜條件下一般以15〜20小時（尤宜30分〜10小時） 即足。若此反應在有機酸及後述有關製程A2(3)之反應 之一種酐之存在下進行，則得胺基-醯化之化合物。 硝基轉變為胺基也可仿後述反應圖C之製程C2(4)進 行，在此情形，所有含在R1之硝基同時轉變為胺基。 胺基之烷化，芳烷化或醯化可令R3為胺基之化合物 (Ic)與對應烷基鹵，芳烷基齒，醯鹵或酐〔例如：Ci_ 4 院基鹵；取代箸Cl - 4烷氣基，Ci — 6烷醯氣基或芳 欺氣基（芳基部分為Ce- 10}之Cl - 4烷基鹵；C2- !8 院醯鹵或對應酸與甲酸之混合酐；C3 - 6烯醯鹵；環 院羰基鹵（環烷部分為C3_ 7);芳羰基齒（芳基部分為 C6 - 10);烷氣羰基鹵（烷氣基部分為（^ - 4 );磺酸 C 1 - 4烷酯無水物；芳烷氣羰基鹵（芳烷基部分為c7 - 14) ;齡；基豳；或（5 -甲基-或5 -苯基-2-氣-1,3 -二鸣茂烯- 4- -48- ^------裝-------#------^ (請先閲讀背面之注&事項再塡寫本買) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 213 4“ 五、發明説明（47) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基）甲基鹵，皆如前在製程A2(l)例示者〕反應來進行。 欲製造單Ci_ 4烷胺基化合物時，宜用與化合物（I)約 等莫耳量Cl - 4烷基鹵；若欲製造雙Ci- 4烷胺基化 合物，則對毎奠耳化合物（I)宜用約2莫耳以上Ci- 4 院基齒。 反應幾周用於製程A1者，而可用如前在該反應所述之 反應條件，鹼及溶劑。 完成任何上述反應後，可依常法從反應混合物得目的 物。例如，一適當回收程序包括：濾除任何不溶物；於 濾液中加水；必要時中和之；以如乙酸乙酯等水不混溶 性有機溶劑萃取取；予以乾燥；及蒸除溶劑。所得産物 必要時可更精製以如再結晶或種種層析技術，如製備薄 層層析或柱層層析，尤其柱層層析等常法。 化合物（I)之鹽可依習知之方法製造。例如，化合物 (I)在如乙醚或異丙鰱等惰性溶劑中以如翹酸或順丁烯 二酸等酸處理，而濾集所分離之結晶。 光學活性化合物（I )可以對應光學活性苄基鹵（I I )為 原料製造，或以如分步結晶或液體層析等常法將消旋化 合物（I)予以光學解離。 當作原料之一之稠合氫吡啶化合物（IV)為已知或易製 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 e 7 物 d 9 、 ο 1 合 3 /V ο化 Μ 9 _ 4之 57-_ 例8 S C 4為 ) a 法 5 /IV 3 方 9 R 知 0 J e 已 h *' ί T 6 何 · 8 扭 1 任 i 6 h 4 自 c CN3 等 昭 開 特 本 曰 及 如 造 製 可 知 已 為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 B6 五、發明説明（48 ) 下 物 合 化 於 應 對 43 將 易 此 η 物 合 化 之 氫 為 昭 開 特 本 B 如 例 亞 { Ϊ 2 中 A 3 驟 8 步 08之 3 A 10圖 2-應 -*3 反 仿 可 應 反 護 保 此 法。 方護 知保 已被 何以 任予 自基 製按 C 劑if 述溶等 前性酐 如惰丙 為在或 可物酐 基合乙 護化如 保護或 。保 ， 行被酸 進此肪 令脂 次等 〇 酸 基丙 醯或 等酸 基乙 醯如 烷為 18可 I 此 何 任 其 或 液 混 上 以 種 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 硝 水 無 或 酸 硝 煙 發 如 酸 ~ 以分 、一 5 後1 最應 ，反 時溫 小適 5 之 ~ P ντ ο 分 ο _ 5 1 劑 1 化如 G 酸應！ 硝反 與當液 在 物 合 化 料 原 〇 一 造 另製 法 如 在 \1/ 酸 酸來 鹽時 如小 適溶基 之水護 P 酸保 50硫去 ~ 或除
C 圖 應 反 下 如 由 易 製 之 E 及 丨裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 2l34C»^ a6 B6
五、發明説明（49)反-應圖B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-51- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2ΐ34.ε X Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 c 丨裝. 訂. 21346
JtL A6 B6 五、發明説明（5l·) 反應圖D : 0
製程D1 R5a\c， NO, (xm)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 製程D2
製程D3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 五、發明説明（52) A6 B6
本紙張又度適用中0國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 213 -----^- a、發明説.明（53〇 以上式中R1 ,Χ及η同前β R1 3為_氫，Cl- 4院基，_素，有至少一個齒素之 C 1 - 4齒烷基，羥基，Cl - 4烷氧基，有至少一個鹵 素之Ci - 4齒烷氣基，Ci - 4烷硫基，有至少一値鹵 素之Ci - 4鹵烷硫基，胺基，被保護Ci - 5烷醯基， 被保護鹵烷醯基（鹵烷醯基部分為有至少一値鹵素而 C 2 - 5),胺甲醯基，硝基，Cl - 4烷磺醯基，有至 少一個齒素之Ci- 4鹵烷磺醯基，或胺磺醯基，即此 代表如同R1之基而氣基，羧基及烷氣羰基除外，而烷 醯基及鹵烷醛基被保護。 R 1 b為氫，Ci- 4烷基，鹵素，有至少一個鹵素之 C 1 - 4豳烷基，被保護羥基，Ci - 4烷氣基，有至少 一個齒素之Cl - 4齒院氣基，Cl — 4院硫基，有至少 一個鹵素之Ci- 4鹵烷硫基，被保護Ci- S烷醯基， 被保護齒烷醯•基（鹵烷醯基部分為c2- S而有至少一値 鹵素），硝基，Ci- 4烷磺醛基，有至少一個鹵素之鹵 Ci — 4烷辑醯基。即此代表如R1之基而胺基，氰基， 羧基，胺甲醯基，胺磺醯基，胺磺醯基及烷氣羰基除外 ，而烷醯基，鹵烷醯基及羥基被保護。 R1 e如同R1之基，惟（^— 5烷醯基及齒c2 - 5烷 ----------------(------裝——-----玎-----《 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 護 保 被 基 醯 同 如C1 a 為 外 除 基 阱 »i二 氫二 而 〇 基基 之烷 本紙張又度適用中B®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
五、發明説明（54) R5為氫，Cl - 9烷基，有至少一個前述取代基A之
Cl- 9院基，c 2 - 5稀基，有至少一個前述取代基A 之C 2 - 5烯基，c3- 7環烷基，有至少一個前逑取代 基A之C3- 7瓌烷基，或有至少一摘前述取代基B之 苯基，但取代基A中任何羥基被保護。即其代表任何R 2 之基（二氫二鸣阱基除外），但無末端羰基β
Rs a代表Rs之任何基，惟取代基A之羥基無需被保 護。 C 1 - 5烷醯基或c2- 5鹵烷醯基之保護基之性質無 持別限定，任何習用於有機化學上保護醛及酮者均可。 其例包括如下式含羥基部分之縮醛或縮酮： 式中Rs及R7相同或相異，各為Ci_ 4烷基（如甲基， 乙基，丙基，異丙基或丁基）或R6及R7共形成c2 - 3 伸烷基（如伸乙基或三亞甲基）。宜及R’7各為甲基或 乙基，或及R7共形成伸乙基或三亞甲基之縮醛或縮 ----------------C-------裝------.玎-----Γ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 用括 習包 何例 任之 ，基 要種 重這 不 〇 質此 性於 之用 基可 護均 保基 基護 羥保 之基 應羥 反之 此應 於反 用型 β 可此 酮於 醚 狀 環 從 等 基 喃 呋 氫 四 或 基 B 喃圖 毗應 氫反 四在 如 物 合 化 得 製 為 此 if 二 。氫 基二 之為 生 2 JI. 衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（55 ) 阱基之化合物（III)。 在此反應圖之製得B1中，化合物（VI)乃製自令化合物 (V)與羥胺或羥胺之礦酸鹽（如鹽酸鹽或硫酸鹽）在惰性 溶劑（如甲醇或乙醇等醇）中有驗（如甲酵納，乙醇納， 第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物）之存在下，於適溫，宜 0〜150-C (尤宜約室溫〜100°C)反應適當期間，宜1〜24 小時（尤宜2〜1 5小時）。 在此反應圖之步驟B2中，化合物（VII)乃製自令化合 物（VI)與化合物（XVIII): X a CH 2 CH 2 X b (XVIII) 式中Xa&Xb為相同或相異之鹵素。此反應一般宜在溶 劑之存在下進行。所用溶劑之性質無待別限定，只要對 反應或反應劑無不良影鬱而能溶解反應劑至少某一程度 即可。溶劑之適例包括：水，及如甲醇，乙酵等醇。反 應也宜在鹼之存在下進行，其性質對本發明不重要。這 種鹼之例包括：如磺酸鈉或硪酸鉀等齡金靨磺酸鹽；及 如NaOH, K0H等鹸金鼷氫氣化物。反應可在廣泛溫度進 行，準確溫度對本發明不重要。一般宜在0〜20G°C (尤 宜約室溫〜15(TCh反應時間也廣泛變化，取決於許多 因素，尤其反應溫度，及所用反應劑及溶劑之性質而異 。但在上述適宜條件反應時，一般以1〜2 4小時（尤宜2〜 1 5小時即足）。 此反應圓之製程B3任意得化合物（VIII)，可包括一以 -5 7 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Λ 丨裝， 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ^- 五、發明説明（56) 上下列反應： (1) 去除含在R1 3之烷醯基-或鹵烷醛基保護基； (2) 將含在R1 a之鹵素轉變為氰基； (3) 將含在R1 a之鹵素轉變為羧基後，必要時將此菝基 轉變為烷氣羰基（烷氧基部分為Ci- 4)。 在此反應圖之製程B3(l)，烷醯基-或鹵烷酵基保護基 之去除可依習用於有化學上之常法進行。例如，若保護 基為縮醛或縮嗣時，令對應化合物（VII)與酸（如鹽酸， 硫酸，硝酸等礦酸，或如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或對 甲苯磺酸等有機酸）。反應一般宜在溶劑中進行，其性 質無特別限定，只要對反應或反應劑無不良影轡而能溶 解反應劑至少某一程度即可。溶劑之適例包括：水及如 甲醇或乙醇等醇〇反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對 本發明不重要。一般宜在0〜l〇〇°C (尤宜約室溫〜50°C) 進行。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其 反應溫度，反應劑及溶劑之性質。若在上述適宜條件進 行，一般以1 0分〜5小時（尤宜3 0分〜2小時）即足。 在此反應圖之製程B3(2)中豳素轉變為氰基宜令對應 化合物（VII)與金屬氰化物，如氰化鈉，氰化鉀或氰化 銅反應來進行。反應一般宜在溶劑中進行，其性質無待 別限定，只要對反應及反應劑無不良影轡而能溶解反應 劑至少某一程度即可〇溶劑之適例包括：如二甲基甲醯 胺或二甲基乙醯胺等醯胺；及如乙醚或四氫呋喃等醚。 -58- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規槔（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------Γ------裝------，玎-----" (請先閲-背面之注-事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（57 ) 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。一 般宜在0〜200 °C(尤宜約室溫〜150°C)。反應時間也可 廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度，及所用反 應劑及溶劑之性質。若在上述適宜條件下反應，則一般 以1〜2 4小時（尤宜2〜1 5小時）。 此反應圖之製程B3(3)中鹵素轉變為羧基宜令對應化 合物（VII)與鎂反應來進行。反應一般宜在溶劑中進行 ，其性質無待別限定，只要對反應或反應劑無不良影饗 而能溶解反應劑至少某一程度即可。溶劑之適例包括 :如乙醚，四氫呋喃等醚。反應可在廣泛溫度進行，準 確溫度對本發明:^要，一般宜在G〜15(TC (尤宜約室溫 〜100 °C)。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因子， 尤其反應溫度及所用反應劑及溶劑。但若在上述適宜條 件下反應，則一般以3 0分〜2 4小時（尤宜1〜1 0小時）即 足。次將所得格任亞試劑與C02在0〜15Q°C (尤宜約室 溫〜100°C)反應一適當時間，如30分〜24小時（尤宜（1〜 1 〇小時）。 必要時將所得之羧基轉變為Cl - 4烷氣羰基，可令 對應羧酸與Ci_ 4醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇 或丁醇，在酸（如鹽酸，硫酸或硝酸等礦酸；或如乙酸 ，三氟乙酸，甲磺酸或對甲苯磺酸）之存在下反應來進 行《反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要 ，一般宜在0〜l〇〇°C(尤宜約室溫〜50°C)。反應時間也 -5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------C-------裝------.玎-----(： {請也閱-背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明) 可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度，所用反 應劑及溶劑之性質。若在上述適宜條件下反應，則一般 以3 0分〜5小時（尤其1〜2小時）即足。與其用任何追加 溶劑，不如用過量Cl - 4醇（反應劑之一）當作溶劑。 在步驟B4,化合物（Ilia)乃製自令化合物（VII)與鹵 醛亞胺，如N-氛丁二醯亞胺，N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁 二醯亞胺，在自由基啓始劑，如過氣苄醯基之存在下反 應，或令該化合物（VIII)與鹵素，如氣，溴或碘，在惰 性溶劑（如鹵化烴，宜豳化脂族烴，如二氛甲烷，氨仿 或四氣化碩）中反應。反應可在廣泛溫度進行，準確溫 度對本發明不重要》—般宜在0〜l〇(TC(尤宜約室溫〜 50 °CU反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤 其反應溫度，及所用反應劑及溶劑之性質。若在上逑適 宜條件反應，則一般以3 0分〜2 0小時（尤宜1〜1 5小時） 即足。 在反應圖C ,製成化合物（I I I b ),卽R 2代之以R 2 a 之化合物（I I I ), R 2 a為任何R 2之基，惟二氫二枵阱 基除外。 在此反應圖之製程C1,化合物（X)乃製自令化合物（IX) 與鎂在惰性溶劑（如乙醚，四氫呋喃等醚）反應，得格任 亞試劑。反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不 重要。一般，宜在〇〜150°C(尤宜約室溫〜100°C)e反 應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81-9.20,000 (請也閱-背面之注意事項再塡寫本頁) 裝丨 訂_ A6 B6 2134b! 五、發明説明（59) ,及所用反應劑及溶剤。若在上述適宜條件反應，則一 般以3 0分〜2 4小時（尤宜1〜1 0小時）即足。次將所得格 任亞試劑與如下式（XIX)， （XX)或UXI)化合物反應： R 5 b -C N (XIX) R 5 c -CON (XX) R 5 -C0-0-C0-R 5 c (XXI) 式中R5及X同上，R5 b為任何Rs之基，惟有m基取 代基之基除外，反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本 發明不重要。一般宜在0〜150°C(尤宜約室溫〜100-C) 。反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應· 溫度及所用反應劑及溶劑之性質。但若在上述適宜條件 下反應，則一般以3 0分〜2 4小時（尤宜1〜1 0小時）卽足。 反應圖C之製程C2包括一種以上如下光學反應： (1)去除含在Rl b2烷醒基-或鹵烷醯基保護基； (2>去除含在R1 b , R5等之羥基保*基； (3>將含在R1 b之鹵素轉變為氰基後，任意轉變成胺甲 醒基，其次任意轉變成羧基，最後任意轉變成烷氧羰基 (烷氣基部分為Ci- 4); (4) 將含在R1 b之硝基轉變成胺基； (5) 將含在R1 b之烷硫基轉變成胺磺醯基。 製程C2(l)之去除烷醯基-或鹵烷酵基-保護基及製程 C2(2)中去除羥基保護環狀醚基可仿反應圖B之製程B3 (1)。 -6 1 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲-'*?背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 gl34C>i A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6〇 ) 製程C2(3)中齒素轉變成氱基可仿反應圖B之製程B3(2) 。在此反應，不宜用在R5之取代基中含_素之化合物 (X)當作原料。若用取代基R5中含鹵素之化合物，也可 將此鹵素轉變成氰基。 次將此氰基轉變為胺甲醯基及羧基，此可令對應化合 物（X)與礦酸（如硫酸，鹽酸或硝酸）水溶液反應 反應 可在廣泛溫度進行，準確反應溫度對本發明不重要，一 般宜在0〜20(TC (尤宜約室溫〜100°C)。反應時間也可 廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度，及所用反 應溶劑及溶劑。若在上述適宜條件反應，則一般以1〜 24小時（尤其2〜15小時）即足。在此反應可調整酸濃度 來選擇獲得胺甲醯基或羧基化合物《例如，在約90%硫 酸反應可得胺甲醒基化合物，然後在約60%硫酸反應可 轉變成羧基化合物。 此羧基轉變為烷氣羰基（烷氣基部分為Cl- 4)可仿 反應圖B之製程B3 (3)進行。 在製程C2(4)之硝基轉變為胺基可令對應化合物（X)與 氫（宜1〜5大氣壓）在惰性溶劑（如甲醇，乙醇等醇）及還 原劑（如阮來鎳，Pd-C或氧化鉛）之存在下反應。反應可 在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要，一般宜為 0〜1 5 (TC (宜室溫〜1 0 0°C )。反應時間也可廣泛變化， 取決於許多因素，尤其反應溫度，及所用反應劑及溶劑 。若在上述適宜條件反應，則一般以30分〜24小時（尤 -6 2 - (諳先閲r;ii背面之注意事項再塡寫本頁) i裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（6L) 其1〜1 0小時）即足。 在製程C2(5)中烷硫基轉變為胺磺醯基可令對應化合 物（X)與齒化劑（如氣或溴）在惰性溶劑（如水，有機酸， 如乙酸或丙酸或其任何二種以上之混液）反應，得磺醯 鹵。此反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重 要。一般宜在-10〜l〇〇°C (尤宜-2〜50°C)e反應時間也 可廣泛.變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及所用反 應劑及溶劑之性質。但若在前述適宜條件反應，刖一般 以3 0分〜2 4小時（尤其1〜1 0小時）卽足。然後將所得磺 醒鹵與氨在惰性溶劑（如水或醇，如甲醇或乙醇），在如 0〜100 °C (尤宜室溫〜50 °C)反應一適當期間，如30分〜 2 4小時（尤宜1〜1 0小時）。 在反應圖C之製程C3，化合物（Illb)乃製自將製程C2 所得化合物（XI)予以鹵化。反應幾同反應圖B之製程B4, 而可用相同反應劑及反應條件進行。 反應圖D提供另一途徑製造化合物（XI),此也可由反 應圖C之製程C2製造。 在反應圖D之製程D1,化合物（XIII)乃製自令化合物 (XII)與如下式化合物（XXII)反應： 0 2 N-CH 2 -R 5 a (XXII) 式$R5 a同前。反應一般宜在溶劑中進行，其性質無 特別限定，只要對反應或反應劑無不良影瓛而能溶解反 應劑至少某一程度卽可。溶劑之適例包括有機酸，如乙 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^-------裝—-----ir-----c"-v (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（fc2) 酸或丙酸。反應也常宜在齡之存在下進行，有機酸之銨 鹽，如乙酸銨，丙酸銨或苯甲酸銨。反應可在廣泛溫度 進行，準確溫度對本發明不重要。一般宜為約室溫〜 2 0 0 °C (尤宜5 0〜1 5 (TC )。反應時間也可廣泛變化，取決 於許多因素，尤其反應溫度，及所用溶劑及反應剤之性 質。若在上述適宜條件下反應，則一般以1〜2 4小時（尤 其2〜1 5小時）即足。 反應画D之製程D2中，化合物（XIV)乃製自令化合物 (XIII)與還原劑（如鋅或鐵）在惰性溶劑（如乙酸，丙酸 等有機酸）及水之存在下反應。反應可在廣泛溫度進行 ，準確溫度對本發明不重要，一般宜為約室溫〜25(TC( 尤宜50〜150 °C)0反應時間也可廣泛變化，取決於許多 因素，尤其反應溫度，及所用反應劑及溶劑之性質。若 在上述適宜條件反應，則一般以30分〜24小時（尤宜1〜 1 0小時）即足。 此反應圖之製程D3為任意者，包括去除含在R1 ^之 院醯基-或窗烷醯基保護基。此去除反應幾同反應圖B之 製程B3者，可用相同反應劑及反應條件進行。 反應圖E提供製造化合物（XI)之另一途徑，當化合物 (XI)中R2 a為甲醯基，即化合物（XIa)時，也在反圖C 之製程C2製造。 在反應圖E之製程E1,化合物（XVI)乃製自令化合物 (XV)與還原劑〔例如氫化鋁，如氫化鋰三（第三丁氣基） ~64~ (請先閱-背面之注意事項再塡."本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（62) 绍或氫化鋰鋁〕反應。反應一般宜在溶劑中進行。所用 溶劑之性質無特別限定，只要對反應或反應劑無不良影 響而能溶解反應劑至少某一程度即可。溶劑之適例包括 如乙醚或四氫呋喃等醚。反應可在廣泛溫度進行，準確 溫度對本發明不重要。一般宜在-30〜50°C (尤宜（TC〜 室溫反應時間也可廣泛變化，取決於許多因素，尤 其反應溫度，及所用反應劑及溶劑之性質。若在上述適 宜條件反應，則一般以1〜2 4小時（尤其2〜1 5小時）即 足。 反應圖E之製程E2為任意者，包括一以上下列反應： (1) 去除含在R1 a之烷醯基-或鹵烷醯基-保護基； (2) 將含在R1 a之鹵素轉變成氰基，然後必要時予以轉 變成羧基，最後必要時轉變成烷氣羰基。 這些反應幾同反應圖C之製程C2者，可用相同反應劑 及反應條件進行》 任何這些反應完成後，可依當法從反應混合物回收目 的物。例如，若有不溶物則濾除之，若反應液為酸性或 _性則予以中和。然後回收目的物，此乃藉蒸除溶劑， 或加水而以如乙酸乙酯等水不混液有機溶劑萃取而乾燥 後，蒸除溶劑。必要時將所得産物再以常法精製，如再 結晶或種種層析技術，如製備薄層層析或柱層層析，尤 其柱層層析 另若目的物為羧酸衍生物，則從反應介質依下列程序 -6 5 - (請,4閲^背面之注6事項再填寫本頁) Λ -丨裝· 訂 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（64) 回收：鹼化反應溶液；所得混合物以如乙酸乙酯等水不 混溶有機溶劑萃取；將水層中和；以如乙酸乙酯等水不 混溶有機溶劑萃取目的物而乾燥後，蒸除溶劑。 如上製得之本發明化合物可依習知方法轉變成酸加成 鹽及/或與金屬離子之錯合物。 生物學活性 本發明之化合物（I)及其互變異構物，鹽及錯合物具 有對血小板凝集之優異抑制活性，故可用以防治栓塞及 血栓。這些活性證實以如下試驗例，其中所用技術為提 供這種活性在人及其他哺乳類之模式之公認者β 試驗例1延長小白鼠之流血時間 將ICR条雄小白鼠（日本査耳斯河公司供應）分為每組 10隻。將供試藥物試樣懸浮於5% w/v阿拉伯膠水溶液 ，而口服3ng/ kg,連纊3日，即流血試驗前4 8, 2 4及4 小時。試驗時各小白鼠以習用器具固定。尾巴從末端5 mm切斷。將最後 2cb尾巴浸在保持37°C之生理食鹽水。 連鑣停止流血15秒之時點為止血點，而以切斷尾至止血 點之間之時間視為流血時間。流血時間最高5分，甚至 流血持纊5分以上，流血時間仍為5分（3 Q 0秒）。結果 如表2。用某種本發明化合物進行試驗，並用二種習知 化合物。 本發明之各化合物乃表中由前表1之编號及後述其製 備之實施例编號來識別。習知化合物如下： -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------C-------裝------訂-----(体 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) 化合物A: 5-(2 -氯苄基）-4,5,6,7 -四氫瞎吩駢〔3, 2-c〕 .吡啶 B : 5-(2-«-甲氣羰苄基）-4,5,6,7-四氫瞎盼駢 〔3 , 2 - c〕吡啶 試驗例2血小板凝集之抑制 將SD系雌鼠（日本査耳斯河公司供應）分為每組4隻。 將供試藥物之試樣懸浮於5 % w/ v阿拉伯膠水溶液，而 在試驗前4小時口服。對照組則投予5 % w/ v阿拉伯膠 水溶液，無任何供試藥物。血小板凝集試驗乃依P.Lunley 及 P.P.A.Humphrey〔 J.Pharmacol.Methods 6,153-166 (1981)]之方法部分修改。從麻醉鼠之腹動脈採血樣5.4 ml至當作抗凝結劑之3.8% (w/v)檸檬酸納溶液0.6ml中 ，所得之含檸檬酸鹽之血樣倒入各1.2ml至小管，而在37 %攪拌（l〇〇〇rpm)。預熱2分後，各取出0.3ml血樣，以 自動血球計數器（E-40G0，Sysmex)計數血小板，將此稱 為添加前之血小板數。次將〇.9ml血樣混合以O.linl Q.05M 胸甘二磷酸（ADP)溶液或0.1ml膠原懸浮液（0.06mg/inl) 來引起血小板凝集，加ADP之2分後或加膠原之4分後 取出0 . 3 m I血樣而計數血小板，將此稱為添加後之血小 板數。從下式計算血小板凝集率。 1 0 0 X (添加前血小板數-添加後血小板數）/添加前 血小板數比較處理組與對照組之抑制率來算出抑制作用 ，結果如表2。 -6 7 - (請也閲讀背面之注念事項再塡寫本頁)
C .裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（66) 表 2 例No •化 合物No .試驗例1 試驗例 2 流血時間 抑制率％ (小時），3 n g / k g 1 m g / k g 3 m g / k g 1 0 m g / k g 5 6 0 2.20 - 7 4.2 1 0 0 6 19 2.13 - 2 9.3 97.8 12 5 9 >2.75 5 7.1 98.1 - 20 2 3 5 >2.75 98.8 - - 2 2 2 3 3 2.30 - - 98.9 2 3 1 90 >2.75 10 0 - - 2 5 1 94 >2.75 10 0 - - 2 6 19 6 >2.75 9 7.6 - 化合 物 A 1.00 - - 3.7* 化合 物 B 1.80 - 2 5.7 98.8 *劑 量3 0 mg/ kg ----------------Γ------裝------ΤΓ-----^: (請t閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 供防治用時，本發明化合物可就此或摻和任何一以上 習用載體，稀釋劑或添加劑來投予。投予可為任何方便 途徑，例如口服或非口服。本化合物可例如以粉劑，顆 粒，錠劑，膠囊及注射劑投予。劑量可隨病之程度之性 ~ 6 8 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6
2134G 五、發明説明（67) (清"閲"背而之注-事項再場寫本頁) 質，及病人之病狀，年齡及體重及投予途徑而異；但一 般口服時建議劑量為1〜lOOOmg，尤宜10〜500mg;若靜 脈注射時為0.5〜500mg,尤宜5〜25Gmge視症狀而可作 每日一次或分次，如1〜3次投予。 下面舉非限制實例說明本發明化合物之製造，所用若 干原料之製備乃列示於其後製備例。 例 15-(2-瓤-α -三氟乙醯苄基）-4,5 ,6,7-四氫嘈盼駢 〔3 , 2 - c〕吡啶（化合物1 1 3 ) —裝_ 將 lOnil二氣甲烷注入 0.39 克（2.111111〇1)-4,5,6,7-四氳 »塞吩駢〔3,2-c〕毗啶鹽酸鹽及0.28克碩酸鈉 ，而在室溫攪拌下徐徐添加0.67克（2.2mmol)2 -氯-α -三氟乙醛苄基溴與l〇ml二氣甲烷之溶液。在室溫攪拌3 小時後，加200ml乙酸乙酯。分取有機層以飽和食鹽水 洗濯，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層 析（甲苯：乙酸乙酯=100: 4 v/v),得0.31克目的物 ，無色油。 I ϋ (薄膜）V c m -1 : 1 6 8 5,1 7 0 5.
XllClX NMR (CDC Jl a ) 3 ppm : 2 · 9 0 - 3 . (M ( 2 H ,多嫌）； 3.9 0{1H,HS* ,J = 6.0 Hz); 4.01(1H，三線，J = 6 . 0 Hz ); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5.51(1H,雙線，J=7.3Hz); 5.58(1H,雙線，J = 7 . 3 Hz); 6·82(1H，雙線，5 . 4 Hz ); -69- 81·9·20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6
BG 五、發明説明（fc8) 7. 19(2H，雙線，J = 5.4 Hz); 7.36-7.58(4H,多線）. 質譜（Cl，·/ζ) : 3 6 0 (Μ+ +1) · 在此及今後，質譜中CI乃指化學離子化。 例 2 5-〔2 -氛-α - (5,6 -二氫-1,4, 2 -二枵阱- 3- )苄基] -4,5,6,7 -四氫瞎盼駢〔3,2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化 合物 3 ) 2(a)仿例1 ,惟以等當量2 -氛-cr - (5,6 -二氫-1，4,2-二枵阱-3-基）苄基溴（如製備例18製造）代替2 -氣-α -三氟 乙醯苄基溴，得目的物，無色油，産率7? %。 NMR ( C D C 3 ) δ ppm : 2.77-2.94 (4H，多線）； 3.β3(1Η,雙鐮，J= 3.79UH,雙鐮，J= 14.4Hz); 3 · 9 6 - 4 . 0 2 ( 1 H ,多線）； 4 . 0 8 - 4 _ 1 4 ( 1 Η，多線）； 4 . 2 7 - 4 . 3 2 ( 1 H ,多線）； 4 · 36-4 . 42 (1H，多線）； 4.75 (1H,單線）； 6.70(1H,雙線，J = 5.4 Hz); 7.07(1H,雙線，J = 5 . 4 Hz); 7.20-7.90 (4H,多線）· 質譜（CI，m/z): 349 (M+ +1). -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -?也閲"背而之注-事^再塡寫本頁)
2134^-· a6 _BG_ 五、發明説明（69) 2(b)將2.7克如（a)所得化合物溶在lQOiol乙醚，而在室 溫吹入HC1。濾集結晶，得2 . 3克目的物之鹽酸鹽，無色 粉末，熔點1 04 - 1 0 ? °C。 元-素分析：(：171117(；1^12 02 3.11(：1.3/21{20: 計算值 > C,49.52!K; H,5.13%; N ,6.80¾. 實測值：C , 4 9 · 8 1 S； ; Η , 4 · 7 3 % ; N , 6 . 5 6 % . - 例 3 5-〔2 -氟- a - (5, 6 -二氣-1,4 ,2 -二呜哄-3 -基节基〕 -4,5,6, 7 -四氫喀盼駢〔3, 2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化 合物 2 ) 3(a)仿例1 ，惟以等當量2 -氟- a - (5,6 -二氫-1，4, 2- 二鸣阱-3-基）苄基溴（如製備例19製造）代替2-氣-α -三氟 乙醯苄基溴，得目的物，無色油，産率50%^ NMR (CDC jl a ) <5· ppm : 2.7 3-2.98 (4H,多線）； 3.63 (1H,雙線，J=13.8 Hz); 3.79 (1H,雙線，J=13.8 Hz); (請^閲-.'*'背而>/;.|-*事項再塡寫本頁) Γ .裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 譜 質 2H2H線線線4H ί { 單雙雙 { 線線 多多 線 多 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（70 ) -?^閔"背而之注悫事項再塡寫本頁) 3(b)仿例2(b)，用如上（a)製造之化合物，得目的物之 鹽酸鹽，無色粉末，熔點108-112 °C,産率81 %。 元素分析：C 17 H 17 F N 2 0 2 S . H C 1 . Η 2 0 : 計算值：C,52.78Χ; Η,5.213!; N ,7.24¾. 實測值：C,53.19%; H,4.99S；; N,7.16：C. 例 4 5-〔 2,6 -二氣- a - (5,6 -二氣-1，4,2 -二 B琴哄- 3- ) 苄基〕-4 ,5,6,7-四氫瞎盼駢〔3,2-c〕吡啶（化合物7) 仿例1 ，惟以等當量2,6 -二氟-α - (5 ,6 -二氫-1,4,2- 二鸣阱-3-基）苄基溴（如製備例20製造）代替2 -氣-α -三氟 乙醯苄基溴，得目的物，無色粉末，熔點151-153 °C， 産率 8%。 N MR ( CD C Jl a ) δ ppm: 2.81-2.93 (4Η，多線）； 3.62 (1H，雙線，J=14.0 Hz); 3.79 (1H,雙線，J = 14.0 Hz); 4.00-4.10 (2H,多線）； 4 . 2 6 - 4 . 3 6 ( 2 H，多線）； 4.59 (1H,單線）； 6.70 (1H，雙線，J= 5.4 Hz); 7.08 (1H,雙線，J= 5 · 4 Hz); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.20-7 · 80 (4H ,多線）. 質譜（CI,m/z):351(M++l}. 元素分析：C 17 Η F 2 N 2 0 2 S : -72- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2l34i>- W Α6 _BG_ 五、發明説明（7；k) 計算值：C，58.27%; Η,4·60Χ; Ν,8.00!ϋ· 實測值：C，58.22!l!; H,4.6U; Ν,7.795ί. 例5 5-(2-氣-or-環丙羰苄基）-4,5,6, 7-四氬瞎盼駢 〔3 , 2 - c〕Bft啶及其硫酸鹽（化合物6 0 ) 5(a)仿例1 ，惟以等當置2 -氣-α-環丙羰苄基溴代替 2 -氣三氟乙醯苄基溴，得目的物，黃色油，産率66%。 NMR (CDCjl a ) δ ppm : 0.7 8- 0 . 9 0 (2H,多線）； 0 · 9 6 - 1 . 0 6 ( 2 H ,多線）； 2. 15-2 · 29 (1H,多線）； 2.83-2.94 (4H,多線）； 3.56 (1H,雙線，J= 4.3 Hz); 3 · 72 (1H，雙線，J= 4 . 3 Hz); 5.06 (1H，單線）； 6.68 (1H，雙線，J= 4.9 Hz); 7.06 (1H,雙線，J= 4·9 Hz); 7 · 1 0 - 7 · 7 0 ( 4 H ,多線）· 質譜（Cl,Bi/z): 332 (M+ +1),262. 5(b)仿例2(b),用如上（a)製造之化合物，惟以濃硫酸 代替HC1吹氣，得目的物之硫酸鹽，白色結晶， ----------------(-------裝—-----訂-----^ V (諳",,5,,'"1:背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 彳析值 18分算 點素計 溶元
P1S 6 C % ο 7 率 産 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 213461 A6 B6 五、發明説明（72·) {請先閲"背面之注意事項再塡寫本頁) 實测值：C，50.43X; Η，4.53ίϊ; Ν,2.87!ϊ. 例 6 5 - ( 2 -氯-or -丙醛苄基）-4 , 5 , 6 , 7 -四氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶及其順丁烯二酸鹽（化合物19) 6(a)將 1.85克（11.13βιβο1)1-(2-氟苯基）-2-丁酮（如製 備例9製造）溶在30ml四氣化碩，而在室溫以30分滴加 1 . 78克溴與15b1四氣化碩之溶液β在室溫攪拌5小時後， 加水而以氣仿萃取，以無水硫酸_乾燥，減壓蒸除溶劑 ,得粗製2 -氟-α-丙醯苄基溴。於此加1.95克（11.13ββιο1 )-4,5,6,7 -四氫瞎盼駢〔3, 2-c〕毗啶鹽酸鹽，3.38克（ 2 4 . 4 5 in m ο 1 )無水碩酸鉀及3 0 π 1二甲基甲醯胺，而在室溫 搜拌5小時後，加甲苯而濾除不溶物，減壓濃縮，在矽 膠柱層析（甲苯：乙酸乙酯=19: 1 v/v),得1.17克目 的物，淡黃色油。 I Μ 薄膜）v c Hi : 1 7 1 5 〇
luciX NMR (CDC Jl a ) δ ppm : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 _ .03 ( 3H , 二 線 ，J = 7 . 0 Hz); 2 , _ 5 0 ( 2 Η， 四 線 ,J = 7 . 0 Hz); 2 _ .80- 2 • 95 ( 4 Η ，多 線） 9 3 , 53 ( 1Η， 雙 線 ，J = 11. 0 Hz ); 3 , .63 ( 1Η， 雙 線 ，J = 11. 0 Hz); 4 , • 75 ( 1Η， etc* 単 線 ); 6 , .67 ( 1Η , 雙 線 ，J = 5 . 7 Hz); 7 , .05 ( 1Η， 雙 線 ，J = 5 . 7 Hz ); -74- 81.9,20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 21346 A6 B6 五、發明説明（7；i) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.10-7.55 (4H，多線）· 質譜（CI，ni/z): 304 (M+ +1),246.
Mb)仿例2(b),用如上（a)製造之化合物，惟以順丁烯 二酸代替CH1，得目的物之順丁烯二酸鹽，無色粉末， 溶點 1 0 1 - 1 (] 3 °C ,産率 5 4 %。 元 4 分析：C17HiaFNOS.C4 Η 4 〇 4 · 1/2Η 2 〇 ： 射算值： C,58.86X; H,5.4U; Ν，3·2Ή. 實測值：C , 5 9 . 1 9 5U ; Η，5 · 3 3 ; Ν , 3 · 1 9 χ . 例 7 5-(£ϊ-乙醯基-2-氣苄基）-4,5,6，7 -四氫瞎盼駢 〔3,2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物10) 7(a)仿例6 ,惟以等當量1-(2-氣苯基）-2-丙謂.（如製 備例10製造}代替1-(2-氟苯基）-2-丁麵！，得目的物，淡 黃色油，産率4 4 %。 I R (薄膜）V c in -1 : 1 7 1 5 · N MR (CDCjl 3 ) δ ppm : 2 . 1 3 ( 3H ,單線）； 2.70-2.95 (4 H,多線）； 3.50 (1Η，雙線，J=10.0 Hz); 3.70 (1H，雙線，J=10.0 Hz); 4.93 (1H，單線）； 經濟部中兴標準局e:工消费合作社印製 6.65 (1H，雙線，J= 5.7 Hz); 7.05 (1H，雙線，J= 5.7 Hz); 7· 10-7 . 75 (4H ,多線）· -7 5 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中两國家標準（CNS) T 4规格（210 X 297公釐)
S134BI A6 B6 五、發明説明（74) 質譜（CI,n/z): 306 (M+ +1),262. 7(b)仿例2(b),用如上（a)所得化合物，得目的物之鹽 酸鹽，淡黃色粉末，熔點 98-101 °C,産率70%。 經濟部中央標準局典工消费合作社印製 元 素 分 析： C 16 Hie Cl NO S . Η C 1 . 1/2Η 2 0 : 計 算 值： C , 54 . 7 0%; Η , 5 .16%; N ,3 .98¾ • 實 测 值： C , 5 5 . 0 9%; Η , 4 .97¾ N ,3 .8 0 Si 例 8 5 - ( 2 氣- a -丙醯 苄基）-4 5 , 6 , 7 - 四 氫 Bf 吩 駢 C 3 , 2 - c ] 吡 啶 及其鹽酸 鹽（化 合 物 2 0 ) 8(a) if 5例6 惟 以等當量 1-(2- -氣 苯 基 )- 2 - 丁 圈 (如製 備 例 11 製造 )代 替 1 - ( 2 ~ 氟苯基）- -2- 丁 酮 9 得 § 的 物，淡 黃 色 油 ,産 率3 2 % 0 NMR (CDC Ji 3 ) <y ρ ρ ΙΒ ： 1 . 0 5 (3 Η * —* 線 ,J = 6 .5 Hz); 1 · 3 1 -2.58 ( 2Η ，多線 )； 2 . 7 5 -3.0 0 ( 4 Η ，多線 )； 3 . 4 8 (1Η ，雙 線 ,J= 1 4 .5 Hz ); 3 . 68 (1Η ，雙 線 ,J= 1 4 .5 Hz); 4 . 9 7 (1Η ，單 線 )； 6 . 6 5 (1Η ，雙 線 ,J = 6 .0 Hz); 7 . 0 5 (1Η ，雙 線 ,J = 6 .0 Hz ); 7 . 10 -7.6 5 { 4 Η ，多線 ). 質 譜 (C 1,n / z): 3 2 0 ( Μ + + 1) · 8(b) ϋ ί例2 (b) 9 用如上（a )製得 之 化 合 物 得 g 的物之 -76- 本纸張尺度遴中國國家標準（CNS)甲4 Λ格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂.
-C
N ， + '，上 A6 _______· ： ； · ·_B6 五、發明説明（75) 鹽酸鹽，淡黃色粉末，熔點110-115 °C,産率25%^ 元素分析丨 C 17 H 18 C 1 N 0 S · H C 1 . Η 2 0 : 計算值：C，54.553：; Η,5.923：; Ν,3.74¾. 實测值：C , 5 4 . 3 9 ϋί ; Η , 5 . 5 9 % ; N，3 · 7 3 5S . 例 9 5-(2 -氣-α -己醯苄基）-4,5,6, 7 -四氫瞎吩駢 〔3 , 2 - c〕吡啶（化合物1 2 5 ) 仿例6 ，惟以等當量1-(2-氛苯基）-2-庚酮（如製備例 1 2製造）代替1 - ( 2 -氟苯基）-2 - 丁酮，得目的物，黃色油 ，産率1 0 %。 NMR (CDC1 a )δ ppm: 0.90 (3H，三線，J= 7.6 Hz); 1 · 10- 1 . 60 (6H ,多線）； 2.40 (2H，三線，J= 8.0 Hz); 2 ·75-3 · 00 (4H ,多線）； 3.50 (1H,雙線，J=14.5 Hz); 3·70 (1H,雙線，J = 14.5 Hz); 5 · 0 0 ( 1 H，單線）； 6·65(1Η，雙線，J=6.0Hz); ' 7.05 (1H,雙線，6.0 Hz); 7.10-7.60 (4H,多線）. 質譜（Cl ,m/z) : 3 6 2 (M+ + 1 ) , 2 6 2 · 例10 5-(or -乙醯基-2-氟苄基）-4,5, 6, 7 -四氫瞎盼駢 〔3, 2-c〕吡啶及其順丁烯二酸鹽（化合物 9) -7 7 ~ 本紙張尺度適用中國困家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 81.9.20,000 -----------------C------裝 ------.玎------C- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央镖準居S工消费合作社印製 213461 A6 B6 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 五、發明説明（7fc) 10 (a)仿 例 6 , 惟以等 當 量1- (2- 揪 苯基）-2-丙_ 代 替 1 - (2-氟苯基）- 2 - 丁酮， 得目β ]物 9 淡黃色油， 産 率 55 % I R (薄膜） max c m -1 : 17 15. NM R ( CD C Si 3 ) δ ppm : 2.18 ( 3H BCf ，早 線 )； 2.80-2 .9 5 ( 4 Η ，多線 )； 3.55 ( 1H ，雙 線 ,J = 1 2 .0 Hz ) ； 3.65 (1 Η ，雙 線 ,J = 1 2 .0 Hz ) > 4.72 ( 1 Η ，早 線 )； 6.65( 1 Η ，雙 線 ,J = 5 .5 Hz ) 7.05 ( 1 Η ，雙 線 ,J = 5 .5 Hz ) > 7.10-7 .5 5 ( 4Η ，多線 )· 質 譜（Cl， m / ζ ): 2 9 0 ( Μ + + 1), 2 4 6 • 10 (b)仿 例 2 ( b ), 用如 上 (a)製得 化 合物，惟以順 丁 烯 二 酸代替 吹 H C 1 氣 ,得目 1 J物2 L順 丁 烯二酸鹽， 淡 黃 色 粉 末，熔 點 10 4 -1 0 6°C , 産率6 1 % 〇 元 素分析 c 16 Η 16 FN0S .C 4 Η 4 0 4 . 1 / 2 Η 2 〇 ： 計算值 ： C , 5 7 . 96¾ ; Η , 5.10 %; N , 3.38¾. 實測值 ： C , 58 . 3 6%; Η , 4.94 %; N , 3.39%. 例 115-( a TtB> -環 丁 羰基- 2 - 氣苄 基）-4 ，5，6，7-四 氫_盼駢 [3,2- c ] 吡 啶 及其順丁烯二酸 鹽 (化合物1 〇 6) 11 (a)仿 例 6 , 惟以等 當 量環 丁基2 -氟苯基甲 _ ( 製 備 例 13製造 )代替 1 - (2-氟 苯 基）- 2 - 丁 _ ,得目的 物， 淡黃 -78- (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 本纸張尺度適用中瞩a家標準（CNS) τ 4说格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（77) 色油，産率2 4 %。 NMR (CDC1 3 )δ ppm : 1 .70-2 . 55 (6H，多線）； 2.80-3.00 (4H，多線）； 3.50 (1H，雙線，J=11.0 Hz); 3.62 (1H,雙線，J=11.0 Hz); 3.70- 3.90 (1H，多線）； 4.73 (1H,單線）； 6.65 (1H,雙線，J= 6.0 Hz); 7.05 (1H，雙線，J= 6.0 Hz); 7.10- 7.50 (4H,多線）· 質譜（Cl，m/z) : 3 3 0 (M+ +1)，2 4 6 . 11(b)仿例2(b)，用如上（a)製造之化合物，惟以順丁烯 二酸代替吹HC1氣，得目的物，無色粉末，熔點99-104 °C ，産率57 %。 元素分析：C16H16FNOS.C4 Η 4 0 4 . 1 / 2 Η 2 〇 ： 計算值：C，6 0 · 7 8 ; Η，5 . 5 4 % ; N，3 · 0 8 3! 實測值：C,60.975S; H,5.48%; N，2.9U. NMR (CDC立 a ) S ppm : 1.70- 2.30(6H，多線）； 3.10- 3.30 (4H,多線）； 3.68-3.82 (1H,多線）； 4.30 (2H，寬單線）； -7 9 - 本紙張尺度適用中B國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) -----------------C------裝-I----.玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（78) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 55 ( 1H，單線）； 6.30 (2H，單線）； 6 72 (1H,雙線，J= 6.5 Hz); 7.20 (1H,雙線，J= 6.5 Hz); 7.25-7·60(4Η,多線）. 例12 5-U-環丙羰基-2-氟苄基）-4,5 ,6,7-四氫嗆吩駢 〔3 , 2 - c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物 5 9 ) 12(a)仿例6 ,惟以等當量環丙基2-氟苯基甲酮（製備 例8製造）代替1-(2-氟苯基）-2-丁酮，得目的物，無色 油，産率6 9 %。 N M R ( C D C .0. 3 ) ά ppm : 0 78-0 · 90 (2H，多線）； 0.98-1.11 (2H,多線）； 2 . 2 2 - 2 . 3 4 ( 1 Η ,多線）； 2 . 7 2 - 2 . 9 8 (4 H ,多線）； 3. 58 (1Η,雙線，J= 4. 2 Hz ); 3.68 (1H,雙線，J= 4.2 Hz); 4 . 8 5 ( 1 Η ,單線）； 6.68 (1H，雙線，J= 4.9 Hz); 7.06 (1H,雙線，J=4. 9Hz); 經濟部中央攆竿局霣工消费合作社印製 7.20-7.60 (4H，多線）. 質譜（CI，m/z) : 316 (M+ +1),246. 12(b)仿例2(b),用如上（a)製得之化合物，得目的物 _ 8 0 - 81.9.20,000 本纸張尺度適用中國家«準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) A6 B6 五、發明説明（79) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之鹽酸鹽，白色結晶，熔點171-173 °C,産率75%。 元素分析 C 18 Η 33 F N 0 S . H C 1 : 計算值：C，61.4U; Η，5·44Χ; N,3.98!S. 實測值：C,61.37%; H，5.7U; Ν,3·851 例13 5-(α - 丁醯基-2-氟苄基）-4，5,6, 7 -四氫哮吩駢 〔3,2-c〕0tt啶及其順丁烯二酸鹽（化合物116) 13(a)仿例6 ,惟以等當量1-(2-氟苯基）-2-戊酮（製備 例 5製造）代替1-(2 -氟苯基）-2-丁酮，淡黃色油，産率 4 1 % 0 NMR (CDC1 3 )δ ppm : 0.82 (3H,三線，J= 9.5 Hz); 1.45-1.70 (2H,多線）； 2.41 (2H,三線，J= 8.0 Hz);
T 2.75-2.95 (4H,多線）； 3.55 (1H，雙線，J=13.0 Hz); 3·62 (1H，雙線，J = 13.0 Hz); 4· 7 5 UH，單線）； 6.65 (1H，雙線，J= 6.0 Hz); 7.05 (1H,雙線，J= 6.0 Hz); 7.10-7.55 (4H，多線）· 經濟部中央標竿局貝工消费合作社印製 質譜（Cl，m/z): 318 (M+ +1),246. 1 3 ( b )仿例2 ( b ),用如上（a )製造之化合物，惟加順丁烯 二酸代替吹HC1氣，得目的物之順丁烯二酸鹽，無色粉 -8 1 _ 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 K* > A6 B6 五、發明説明（8〇) (請先閲讀背面之注意事项再蜞寫本頁) 末，熔點89-9ITC，産率36%。 元素分析：C 识 H 20 F N 0 S · C 4 Η 4 〇 4 ： 計算值：C，60.96%; Η，5.58%; Ν,3.23%. 實測值：C , 6 Ο . 6 9 ϋί ; Η , 5 . 4 3 % ; Ν , 3 · Ο 1 % · 例14 5-(2 -氟-α -戊醯苄基）-4,5,6, 7 -四氫瞎盼駢 〔3，2 - c〕吡啶及其順丁烯二酸鹽（化合物1 2 Ο ) 14(a)仿例6 ,惟以等當量1-(2-氟苯基）-2-己酮（製備 例 6製造）代替1-(2 -氟苯基）-2-丁類1,得目的物，淡黃 色油，産率4 6 %。 NMR (CDC Jl a ) <J ppm : · 0.83 (3H，三線，J= 8.0 Hz); 1.12-1.35 (2H，多線）； 1.4 0 - 1. 7 0 ( 2 H，多線）； 2.45 (2H，三線，J= 8·2 Hz); 2.60-2.90 (4H，多線）； 3.52 (1H，雙線，J=14.0 Hz); 3.65 (1H，雙線，J=14.0 Hz); 4.75 (1H，單線）； 6.65 (1H，雙線，J= 6.0 Hz); 7.05 (1H,雙線，J= 6.0 Hz); 經濟部中央襻準局貝工消费合作社印製 7.10-7.50 (4H，多線）. 質譜（CI，m/z): 332 (M+ +1)，246· 14(b)仿例2(b),用如上（a)製造之化合物，惟加順丁烯 -82- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國，國家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） 21346 丄 A6 B6 五、發明説明（8；L) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二酸代替吹HC1氣，得目的物之順丁烯二酸鹽，無色粉 末，熔點92- 93 °C,産率26%。 元素分析：C13H22FN0S.C4 H4 04 : 計算值：C,61.73X; H,5.863：; N ,3.13¾. 實測值：C , 6 1 . 3 8 % ; Η，5 · 8 8 V; N，2 . 5 9 % . 例15 5-(2 -氟-特戊醯苄基）-4,5,6,7 -四氫噃盼駢 〔3，2 - c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物1 2 2 ) 15(a)仿例6 ，惟以等當量1-(2-氟苯基）-3,3-二甲基 -2 - 丁酮（製備例7製造）代替1 - ( 2 -氟苯基）-2 - 丁 _，得 目的物，淡黃色油，産率87%。 NMR (CDC jl a ) δ ppm : 1.10(9H,單線）； 2·7 4 - 3 . 0 0 ( 4 H ,多線）； 3 · 5 5 ( 1 Η，雙線，J = 1 5·0 Hz); 3.66 (1H,雙線，J=15.0 Hz); 5 . 2 3 ( 1 H ,單線）； 6.63 (1H，雙線，J= 6 0 Hz); 7.03 (1H,雙線，J= 6·0 Hz); 7.10-7.55 (4H,多線）. 質譜（Cl,m/z): 332 (M+ +1),246. 經濟部中央襻準居貝工消费合作社印製 15(b)仿例2(b),用如上（a)製得之化合物，得目的物 之鹽酸鹽，淡黃色粉末，熔點85- 9(TC，産率34%。 元素分析：C19H22FN0S.HC1.H2 0: -8 3 ^ 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） A6 B6 213401 五、發明説明（82) (請先閲"背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C，5 9 . 1 4 3； ; Η , 6 . 2 3 3； ; N，3 · 6 3 ίί · 實測值： C,58.99!C; H,6.5U; Ν,3·17Χ. 例16 5-〔（2 -氣-α-(氟苯醯基）苄基〕-4, 5, 6, 7 -四氫 瞎盼駢〔3, 2-c〕毗啶及其豔酸鹽（化合物149) 16(a)仿例6 ,惟以等當量2 -氯苄基-4-氟苯基甲酮（製 備例22製造）代替1-(2-氟苯基）-2-丁謂，得目的物，淡 黃色油，産率5 8 %。 NMR (CDC Jl a ) <y ppm : 2 . 80-3 · Ofl (4H,多線）； 3.63 (1H，雙線，J = 16.0 Hz); 3 · 8 0 ( 1 Η ,雙線，J = 1 6 . 0 Η z ); 5.80 (1Η,單線）； 6.63 (1H,雙線，J= 6.0 Hz); 7.00-7 · 60 (6H，多線）； 7.95-8.15 (2H，多線）. 質譜（C I，m / z ) : 3 8 6 ( Μ + + 1 )，2 6 2 · 16(b)仿例2(b),用如上（a)製得之化合物，得目的物 之鹽酸鹽，黃褐色粉末，熔點121-13(]°(：,産率40%。 元素分析：C21H17C1FN0S.HC1.1/2H2 0: 計算值：C,58.473!; Η,4.44!ϋ; Ν,3·25!ϋ· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實測值：C , 5 8 . 2 5 % ; Η , 4 . 8 6 3： ; Ν , 3 . 4 8 % . 例17 5-(2 -氟-α -異丁醯苄基）-4,5,6,7-四氫11#盼駢 〔3，2 - c〕吡啶及其順丁烯二酸鹽（化合物1 1 8 ) -8 4 ~ 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 213461 A6 _B6_ 五、發明説明（8立） (請毛間讀背面之注意事項再填寫本頁) 17(a)仿例6 ,惟以等當量2 -氟苄基異丙基甲_(製備 例23製造）代替1-(2 -氟苯基）-2-丁_，得目的物，黃色 油，産率4 4 %。 NMR (CDCJl B ) ά ppm: 〇 _ 95 (3H,雙線，J= 7. 0 Hz ); 1.10 (3Η,雙線，J= 7.0 Ηζ>; 2.60-2.80 (Ifl,多線）； 2.80-2.95(411，多線）； 3·50 (1H,雙線，J=11.0 Hz); 3 , 65 (1H，雙線，1 1 . 0 Hz ); 4.90 (1H,單線）； 6.65 (1H,雙線，J= 5.7 Hz); 7.05 (1H,雙線，J= 5.7 Hz); 7 · 10-7 · 50 (4H ,多線）. 質譜（C I，m / z ) : 3 1 8 ( M + + 1 ) , 2 4 6 . 17(b)仿例2(b),用如上（a)製造之化合物，惟加順丁 烯二酸代替吹HC1氣，得目的物之順丁烯二酸鹽，無色 粉末，熔點 96- 98 °C,産率42%。 充素分析：CibH20FNOS.HC1.C4 H4 〇4 : 計算值：C,61.02!K; H,5.593!; N.3.23X. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實測值：C.60.74%; Η，5·52Χ; Ν，3.23ϋί. 例18 5-(cr -環丙羰基-2-氟苄基）-2 -硝基-4, 5, 6,7 -四 氫瞎吩餅〔3, 2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物175) - 8 5 _ 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（84) 18(a)仿例6 ，惟以等當量環丙基-2-氯苄基甲酮（製備 (請先閲-背面之注意事項再蜞寫本页) 例 8製造）代替1-(2-氟苯基）-2-丁圈，及以2-硝基-4, 5, 6 ,7-四氫瞜吩駢〔3,2-c〕吡啶鹽酸邇（製備例29製造） 代替4,5,6, 7 -四氫瞎吩駢〔3,2-c〕吡啶鹽酸馥，得目 的物，褐色油，産率72%。 N M R ( C D C .d a ) S ppm : 0.82-0.92 (2H,多線）； 1.01-1.11 (2H,多線）； 2.00-2.20 (1H，多線）； 2. 75-3 · 05 (4H ,多線）； 3.61 (2H,單線）； 4 .91 (1H,單線）； 7.10-7.45 (4H,多線）； 7.55 (1H,單線）. 質譜（CI,m/z): 361 (Μ+ +1)，291· 18(b)仿例2(b),用如上（a)製得之化合物，得目的物 之鹽酸鹽，白色結晶，熔點161-180°C,産率79%。 元素分析：C 18 H 17 F N 2 0 3 S · H C 1 : 計算值：C, 54.47%; Η,4.57%; Ν, 7.06%· 實測值：C , 5 4 . 4 7 H , 4 . 6 3 ϋ! ; Ν，6 . 8 9 . 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例19 5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-4, 5, 6, 7 -四氫瞎吩駢 〔3,2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物168) 19(a)仿例12,惟以等當畺4 ,5,6,7 -四氫P富盼駢〔3, 2-c〕 -8 6 _ 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ⑽如 A6 B6 五、發明説明（85) (請先閱-背面之注意事項再塡寫本頁) 吡啶（製備例25製造）代替 4, 5,6,7-四氫瞎盼駢〔3,2-c〕 毗啶鹽酸鹽，得目的物，褐色油，産率21 %。 NMR ( C D C jj. a ) d ppm : 0 · 75-0·95 (2H,多線）； 0.98-1.10 (2H，多線）； 2.15-2.31 (1H,多線）； 2.65-3.05 (4H,多線）； 3.40-3.60 (2H,多線）； 4.90 (1H,單線）； 6.15 (1H,雙線，J= 5.0 Hz〉； 7 . 05-7 · 55 (5H，多線）. 質譜（CI，m/z): 300 (M+ +1),230. 1 9 ( b )仿例2 ( b )，用如上（a )製得之目的物，得目的物 之鹽酸鹽，白色結晶，熔點154-155 °C,産率39 %。 元素分析：CisHisFN02 .HC1: 計算值：C,64.385U; Η,5·7(Π; Ν,4·17%· 實測值：C,64.37!S; H,5.8(U; Ν,4.193!. 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 例20 5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-2-氣-2,4, 5,6, 7, 7a-六氫瞎盼駢〔3,2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物235) 20(a)仿例12,惟以等當量-2-氧-2 ,4,5,6, 7,7a -六氫 瞎吩駢〔3, 2-c〕吡啶鹽酸鹽 4,5 ,6,7 -四氫Uf盼駢〔3, 2-c〕吡啶鹽酸鹽，得目的物，褐色油，産率32%,於 此加二異丙醚來引起結晶，得白色結晶，熔點123-125 °C。 -8 7 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 21¾4°- A6 _B6_ 五、發明説明（86 ) (請先閲讀背面之注念事項再填寫本頁) 所得5-(ct -環丙羰基-2-氟苄基）-2 -氣-2,4,5,6, 7,7a -六氫瞎盼駢〔3,2-c〕吡啶（化合物235)含有少量互變 異構之5-(cr -環丙羰基-2-氟节基）-2-羥基-4, 5 ,6,7-四 氫喀吩駢〔3, 2-c〕吡啶（化合物188),未分離。 NMR (CDC jl a ) δ ppm : 0.75-0.96 (2H,多線）； 0.99-1.14 (2H,多線）； 1.83-2.01 (1H,多線）； 2.02-2.17 (1H，多線）； 2 . 2 5 - 2.4 5 & 2 . 4 7 - 2 . 6 2 (共 2H,各多線）； 3.85 & 3·10 (共 2H,各雙線）； 3 . 8 8 - 4 . 0 1 & 4 · 0 3 - 4 . 1 6 (共 2 H ,各多線）； 4.85 & 4.89 (共 1Η,各單線）； 6.03 & 6.06 (共 1Η,各單線）； 7.10-7.45 (4Η,多線）. 質譜（CI，m/z): 332 (M+ +1),262. 元素分析：C is H 18 F N 0 2 S : 計算值：C,65.23%; H,5.48X; Ν,4·23ί«. 實測值：C，65.0935; H，5.55iU; Ν，4·2(Π· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20(b)仿例2(b),用如上（a)製得之化合物，得目的物 之鹽酸鹽，白色結晶，熔點1 〇 4 - 1 0 9 °C ,産率4 6 %。 例 21 5-( 2 -氟-cr -丙釀爷基）-2 -氣- 2，4，5，6，7，7a- 六氫if吩駢〔3,2-c〕毗啶及其馥酸鹽（化合物234) -8 8 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（87) 21(a)仿例20,惟以等當量1-(2 -氟苯基）-2 -丁酮（製備 例 9製造）代替環丙基2 -氟苄基甲_，得目的物，褐色 油，産率3 6 %。 所得5 - ( 2 -氟-ct -丙醯苄基）-2 -氧-2 , 4，5，6 , 7 , 7 a -六 氫瞎盼駢〔3,2-c〕吡啶（化合物234)含少量互變異構5-(2-氟-α -丙醯苄基）-2-羥基- 4,5,6，7-四氫_吩駢〔3, 2 - c〕吡啶（化合物1 8 7 )。 NMR ( C D C A a ) (S' ppm : 1.00 (3H，三線，J= 9·1 Hz); 1.8 2 - 1.9 8 ( 1 H,多線）； 2 . 2 5 - 2 . 5 0 ( 4 H ,多線）；2.85 & 3.05 (共 2H,各雙嫌，J=14.0 Hz); 3.8 4 - 3.9 5 & 4.04-4. 17(共 2H，各多線）； 4.72 & 4.76 (共 1H,各單線）； 6 . 0 3 & 6 . 0 7 {共 1 Η，各單線）； 7.15-7.40 (4Η,多線}. 質譜（CI，a/z): 320 (M+ +1),262. 21(b)仿例2(b)，用如上（a)製得之目的物，得目的物 之鹽酸鹽，白色結晶，熔點110-115 °C,産率78 %。 例 22 5-(2 -氯-α -環丙羰苄基）-2 -氣-2,4 ,5,6,7, 7a -六 氫喀盼駢〔3,2-c〕吡啶（化合物233) 仿例5 ，惟以等當量 2 -氣-2,4,5,6, 7,7a -六氫晴盼 駢〔3, 2-c〕吡啶鹽酸鹽代替 4,5,6,7 -四氫瞎盼駢〔3, -89- A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) .裝_ 訂 V·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
2134C
ΛΠ M(i 鳗濟部中央標準局R工消费合作杜印货 五、發明説明（etj) 2 - c ]吡啶鹽酸翻，得黃色油，此油從二巽丙醚結晶， 得淡褐色結晶目的物.熔點I m 2 3 -C ,産率8 % a 所得 Γ) - ( 2 -氛-α -環丙羰苄基）-2 -氣-2 , 4 , 5 , (3 , 7 , 7 a -六氫喀盼駢〔3 , 2 - c〕吡啶（化合物2 3 3 )含少量互變異構 5 - ( 2 -氯-cr -環丙羰苄基）-2 -羥基-4 , 5 , 6 , 7 -四氫喀吩駢 〔3 , 2 - c〕吡啶（化合物1 8 6 )。 NMR (CDCJ). 3 ) δ ppm: 0.75-1.10 (4H,多線） 1.75-2 · 10 (2H，多線） 2·25-2 · 70 (2H ,多線） 2·9 0 - 3 . 3 0 ( 2 H,多線） 3 . 7 5 - 4 . 2 0 ( 2 H ,多線） 5.09&5.1〇(共111，各單線）； 5.98 δ 6.07 (共 1H，各單線）； 7 . 1 0 - 7 . 5 0 ( 4 Η ,多線）. 質譜（C I , m / z ) : 3 4 8 ( Μ * + 1 ) , 2 7 8 . 例2 3 2-乙醯氣基5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-4, 5,6,7 -四 氫喀吩駢〔3 , 2 - c〕吡啶（化合物1 9 0 ) 將2.6克（7.8mmol)5-(cr -琛丙羰基-2-氟苄基）-2 -氣 -2 , 4，5 , 6 , 7 , 7 a -六氫U5吩駢〔3，2 - c〕吡啶（如例2 0製造） 溶在1 ϋ π 1二甲基甲醛胺及5 m 1乙酐之混液後，在冰冷下 加II . 3 5克（8 . β m hi ο 1 ) 6 I】％ w / w N a Η /礦油。在同溫揪伴 2 ϋ分，在室溫1«伴：Γ小時後，加3 Q ϋ π 1乙酸乙酯，而以 t !) 0 本紙張通川中四《家丨(CNS)屮.1 i見丨各（2Ui X 2y7公紱） 81.9.20,000 riA-t!vl·.·.?背面之注*-事項再填寫本頁)
T —裝· 訂· 213461 A6 B6 五、發明説明（89) 飽和食鹽水（50Π1Χ 4)洗濯。分取有機層而以無水硫酸 鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（甲苯：乙酸乙 酯=100: 3 ν/ν)β所得黃色油從二異丙Κ結晶，得目 的物，白色結晶，熔點120-121. 5 °C，産率65 %。 IR (KBr ) cm -1 : 1 7 5 8,1 7 0 4 . max NMR (CDC Jl a ) S ppm : 0.80-0.95 (2H，多線）； 0·99-1. 16 (2H，多線）； 2.27(3H，單線）； 2.21-2.34 (1H,多線 2 . 70-2 · 95 (4H，多線）； 3.47 (1H，雙線，J=15.0 Hz); 3.57 (1H,雙線，J = 15.0 Hz); 4.83 (1H,單線）； 6.27 (1H,單線）； 7 · 10-7 . 55 (4H ,多線）. 質譜（Cl，m/z): 374 (M+ +1),304. 元素分析 計算值 實測值 C 2〇 Η 2〇 F Ν 0 3 S : C , 6 4 . 3 2 X ; Η , 5 . 4 Ο % ; Ν , 3 . 7 5 X . C, 6 4.46¾； Η，5. 39¾; Ν ,3. 7 3¾. (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例24 5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-2-丙醯氣基- 4,5,6,7 -四氫Itf盼駢〔3,2-c〕啶（化合物192) 仿例23,惟以等當量丙酐代替乙酐，得目的物，白色 9 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 21346 五、發明説明（90) 結晶，熔點1 〇 1 - 1 0 2 °C ,産率1 6 %。 IR(KBr) 1/ cm.1 : 1 7 0 5 . 1 7 6 0 max NMR (CDCJl a ) δ ppm : 0.75-0.90(2H,多線）； 0.90-1.10 (2H,多線）； 1.21 (3H,三線，J= 6.7 Hz); 2.15-2.37 (1H,多線）； 2.55 (2H，四線，J= 6.7 Hz); 2.65-2.95 (4H，多線）； 3 · 40-3 · 60 (2H，多線）； 4.80 ( 1H，單線）； 6.25 (1H,單線）； 7.05-7.55 (4H,多線）· 質譜（Cl,b/z): 388 (M+ +1),318. 元素分析：C21H22FN03 S: 計算值：C，65.103!; Η ,5.72%; N, 3. 61¾. 實測值：C，6 4 . 8 (U ; Η，5 . 7 2 ; N，3 . 6 1 X . 例25 2 -丁醯氧基- 5- (cr -環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7 -四氫瞜盼駢〔3 , 2 - c〕吡啶（化合物1 9 4 ) 仿例23,惟以等當量丁酐代替乙酐，得目的物，白色 結晶，熔點 84- 85 °C,産率39%。 I R ( KB r ) v cm'1 : 1 7 5 6.1 7 0 6 max NMR ( C D C ji. a ) δ ppm : -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲"背面之注意事項再填."本頁) .裝- 訂 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 81.9.20,000 A6 B6
2134GI 五、發明説明（9l·) (請先閲冶背面之注意事項再埃^其本頁) 0.75-1.10 (7H，多線）； 1.65-1.85 (2H，多線）； 2. 21-2 · 34 (1H,多線）； 2.49 (2H,三線，J= 7.0 Hz); 2.70-3.00 (4H,多線）； 3.52 (2H，寬單線，J=16.0 Hz); 4.82 (1H,單線）； 6 . 2 5 ( 1 Η ,單線）； 7.05-7.55 (4H,多線）. 質譜（C I，n / z ) : 4 0 2 ( Μ + + 1 )，3 3 2 . 元素分析：C22H24FN03 S: 計算值：C,65.81%; Η，6·03%; N,3.49%· 實測值：C , 6 5 . 9 2 % ; H , 5 . 9 1 % ; N，3 . 4 1 . 例26 5-(cr -環丙羰基-2-氟苄基）-2 -特戊醯氧基-4,5,6 ,7 -四氫喀盼駢〔3, 2-c]吡啶（化合物196) 仿例23,惟以等當量特戊酐代替乙酐，得目的物，白 色結晶，熔點 91- 94 °C，産率44%。 IR (KBr ) u cm-1 : 1 7 4 9 . 1 7 0 0 max NMR (CDCJl 3 ) δ ppm : 0.7 9- 0.92 (2H,多線）； 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 0.98-1·09 (2Η,多線）； 1 . 31 ( 9Η，單線）； 2 . 23-2 · 36 ( 1H ,多線）； -9 3 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 213461 五、發明説明（92) 2.70-2.95 (4H,多線）； 3.47 (1H,雙線，J=14.5 Hz); 3.58 (1H,雙線，J=14.5 Hz); 4.83 (1H,單線）； 6.26 (1H，單線）； 7.05-7 · 55 (4H,多線）. 質譜（Cl, si/z): 416 (M+ +1),346. 元素分析：C23H26FN03 S: 計算值：C，66.483：; H , 6 . 3 1 % ; N , 3 . 3 7 X . 實測值：C , 6 6 . 2 1 ; H，6 . 4 0¾ ; N , 3 · 3 8 % . 例27 5-(a -環丙羰基-2-氟苄基）-2-壬醯氣基- 4,5，6, 7 -四氫瞜吩駢〔3，2 - c ]吡啶（化合物1 9 9 ) 將1.0克（3.0mraol)5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫if盼駢〔3,2-c〕吡啶（如例20製造） 溶在15ml二甲基甲酷胺，而依序加0.18克（4.5mmol)60% w/w NaH/礦油及0.82ml(4.5mmol)壬醯氣，同時冰冷 之。在同溫攪拌30分，在室溫攙拌5小時後，加3Q0nl 乙酸乙酯，而依序以飽和磺酸氫鈉水及飽和食鹽水洗濯 。分取有機層而以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，在 砂膠柱層析（甲苯：乙酸乙酯=100: 2 v/v)。所得黃 色油從石油醚結晶，得白色結晶，熔點4 5 - 4 8 °C ,産率 4 0 % 0 NMR (CDCJl 3 ) S ppm : -9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲-背面之注意事項再項.罵本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.9.20,000 丄 a6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9；!) 0.80-1.80 (19H，多線）； 2.21-2.32 (1H,多線）； 2.53 (2H ,三線，J= 7 · 5 Hz); 2.70- 2.95 (4H,多線）； 3 . 4 8 ( 1 Η ,雙線，J = 1 5 . 0 Η z ); 3·5 7 (1Η,雙線，J = 1 5 . 0 Hz ); 4 .84 ( 1H，單線）； 6.27 (1H,單線）； 7.0 5 - 7 . 5 5 ( 4 H ,多線）. 質譜（Cl，b/z) : 4 7 2 (M+ + 1 ) , 4 0 2 . 元素分析：C27H34FN03 S: 計算值：C，68.763：; Η，7.273ί; N,2.97S!· 實測值：C , 6 8 · 5 6 3； ; H，7 . 4 9 ϋί ; Ν , 2 · 9 7 ϋί · 例28 5- («-環丙羰基-2-氟苄基）-2-癸醯氣基-4,5,6,7 -四氫瞎盼駢〔3,2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物200) 28(a)仿例23，惟以等當量癸醯氣代替壬醯氣，得目的 物，黃色油，産率4 0 %。 NMR ( C D C JI 3 ) <5· ppm : 0.80-1.80 (21H,多線）； 2 . 18-2 . 32 ( 1H，多線）； 2 . 52 ( 2H ,三線，J= 7 · 5 Hz ); 2.70- 2.97 (4H,多線）； 3.50 (1H,雙線，J=14.5 Hz); -9 5 - (請先閲-背面之注念事項再填寫本頁) —裝. 訂·
J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2134^- A6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _^_ 五、發明説明（94) 3.59(1H,雙線，J=14.5Hz); 4 · 8 5 ( 1 Η，單線）； 6.26(1H，單線）； 7.2 0 - 7.5 5 ( 4 H，多線）. 質譜（C I，m / z ) : 4 8 6 ( Μ + + 1 )，4 1 6 · 28(b)仿例2(b),用如上（a)製造之目的物，惟溶劑以 二異丙醚代替乙醚，得目的物之鹽酸鹽，黃色結晶，熔 點 62-64 °C，産率 81%。 元素分析：C28H36FN03 S.HC1: 計算值：C，6 4 . 4 1 % ; Η , 7 . 1 U ; N , 2 · 6 8 . 實測值：C , 6 4 · 1 2 % ; Η , 7 · 0 5 X ; Ν，2 · 6 3 % . 例29 5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-2 -十六醯氣基-4,5, 6 ，7 -四氫瞜盼駢〔3,2-c]吡啶（化合物201) 仿例27，惟以等當量十六醯氣代替壬醯氣，得目的物 ，白色結晶，熔點 6 1 - 6 8 °C ,産率2 1 %。 NMR ( C D C Jl 3 ) 3 ppm : 0.8 0 - 1.8 0 (33H,多線）； 2.20-2.32 (1H,多線）； 2.51 (2H,三線，J= 7.5 Hz); 2.70-2.95 (4H，多線）； 3.48(111,雙線，】=15.0 112); 3.58 (1H，雙線，J = 15.0 Hz); 4.84 (1H,單線）； -9 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂_ " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 2134Bjl 五、發明説明（95 ) (請先閲讀背面之注念事項再壜寫本頁) 6.26 (1H,單線）； 7 · 10-7 . 55 (4H，多線）· 質譜（CI,m/z): 570 (M+ +1),500. 元素分析：C34HisFN03 S: 計算值：C,71.665!; H，8.49X; N,2.46X. 實測值：C，7 1 . 7 2 5! ; Η，8 . 6 2 ίϋ ; N , 2 . 4 3 3；. 例30 2 -第三丁氣羰氧基-5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-4 ,5,6,7-四氫瞎盼駢〔3，2-c〕吡啶（化合物203) 仿例23，惟以等當量二磺酸二第三丁酯代替乙酐，得 目的物，白色結晶，熔點98- 99 °C,産率15%。 NMR ( C D C Jl a ) <5· ppm : 0.80-0.90 (2H,多線）； 0 . 9 8 - 1 . 0 9 ( 2 H ,多線）； 1 . 5 5 ( 9 Η，單線）； 2.20-2.34 (1H,多線）； 2.70-2.95 (4Η,多線）； 3 . 4 0 - 3.6 0 (2Η,多線）； 4.83 (1Η,單線）； 6.27 (1Η，單線）； 7 · 07-7 · 52 (4Η，多線）· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 質譜（CI，ffl/z): 432 (M+ +1),362. 元素分析：C 23 H 2e F N 0 4 S : 計算值：C,64. 023：; Η ,6.073：; Ν,3. 25¾. 實測值：C，6 3 · 5 7 % ; Η，6 . 0 3 ίϋ ; N , 3 . 2 7 · -97- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 匕 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9fc ) 例31 2 -胺基- 5- (cr -環丙羰基-2-氟苄基）-4, 5,6,7 -四 氫瞎吩駢〔3，2 - c〕吡啶（化合物1 7 7 ) 將51«1髓酸投人0.4克5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-2-硝基-4,5,6, 7 -四氫瞎吩駢〔3,2-c〕吡啶鹽酸鹽（如例 18製造），而攪拌添加G . 2 3克鋅粉，在室溫攪拌1小時 後，加lQml水而以二氯甲烷萃取而去除。將水層減壓蒸 乾後，從乙醚結晶，得目的物與氣化錫之錯合物，淡黃 色粉末，産率7 2 %。 NMR ( CD a 〇ϋ) δ ppm : 0.95-1.05 (2H，多線）； 1.20-1.35 (2H，多線）； 1.85-1.99 (1H,多線）； 3.60-3.80 (2H，多線）； 6.07 (1H，單線）； 7. 3 5 - 7 . 8 0 ( 4 H，多線）· 例32 2 -乙醯胺基- 5- (α -環丙羰基-2-氟苄基）-4,5，6,7 -四氫喀盼駢〔3，2 - c〕吡啶（化合物1 7 9 ) - 將1·85克（5.13®mol)5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-2-硝基-4,5,6,7-四氫瞎盼駢〔3, 2-c〕吡啶（如例18製造） 溶在20ml乙酸及2»1乙酐之混液，而在室溫攛拌下加1.85 克鐵粉。在同溫攪拌9 0分後，加氯仿而以碩酸納中和而 濾除析出之無機鹽。分取有機層，水層以氣仿萃取。合 併有機層而以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，在矽 -9 8 ~ (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) Μ ! .裝. 訂. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（97 ) 膠柱層析（甲苯：乙酸乙酯=6: 4 v/v),得1.86克目 的物。將此從二異丙醚結晶，得1.37克目的物，白色結 晶，熔點 1 5 5 - 1 5 9 °C。 NMR (CDC jl a ) d ppm): 0 . 7 8 - 0.9 4 ( 2 H，多線）； 0.98-1.12 (2H,多線）； 2 . 17 (3H,單線）； 2 1 5-2 . 32 ( 1H，多線）； 2 . 7 0 - 2 . 9 9 ( 4 H,多線）； 3.50 (1H,雙線，J=11.4 Hz); 3.60 (1H,雙線，J=11.4 Hz); 4.86 (1H，單線）； 6.27 (1H,單線）； 7.10-7.55 (4H，多線）. 7.80-8.00 (1H，寬單線）. 質譜（Cl,m/z): 373 (M+ +1),303. 元素分析：C20H2iFN2 02 S: 計算值：C，64.49X; H,5.82%; N,7.52%· 實測值：C , 6 4 . 3 8 % ; H，5 . 5 (U ; N , 7 . 3 8 % · 例33 2 -丁醯胺基- 5- U -環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7 -四氫瞎盼駢〔3，2 - c〕吡啶（化合物1 8 1 ) 仿例32,惟以等當量丁酸及丁酐代替乙酸及乙酐，得 目的物，白色結晶，熔點154-157 °C,産率61%。 -9 9 - (請先閲-背面之注意事項再墣寫本頁) i裝· 訂 V· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 213461 五、發明説明（98 ) NMR (CDCJl a ) δ ppm : 0.78-0.9 4 (2H,多線）； 0·90-1·10 (5H,多線）·， 1.6 5 - 1.8 2 (2Η,多線）； 2.21-2.39 (3Η,多線）； 2 . 6 9 - 2 . 9 5 ( 4 Η,多線）； 3.69 (1Η,雙線，J = 11.4 Hz); 3 · 56 (1H,雙線，J= 1 1 . 4 Hz ); 4.81 (1H,單線）； 6 . 2 5 ( 1 Η，單線）； 7.10-7.60 (4H,多線）； 7.70 (1H,單線）. 質譜（CI，bi/z): 401 (M+ +1),331. 元素分析：C 22 Η 25 F N 2 0 2 S ·· 計算值：C，65.973i; H，6.29!S; Ν,6.99Χ. 實測值：C , 6 5 · 9 5 X ; Η , 6 . 3 2 ϋ； ; Ν , 6 . 9 5 ϋ! · 例34光學活性 5-U-環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氫瞎盼駢〔3，2 - c〕吡啶（化合物 5 9 ) 將0.3克5-U -環丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6, 7-四氫瞎 盼駢〔3 , 2 - c〕吡啶（如例1 2製造）以液體層析〔柱： Daicel Chiralpac AD(商品名），lcmX25cffl;己院：異 丙酵：二乙胺=1000: 40: 1容量比混液，柱溫35 °C， 流速：4ml/分〕分耋，得光學活性異構物A〔住留時間 -1 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲冶背面之注意事項再項寫本頁)
21346^ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（99) :8·3 分，比旋光角〔〇;]较：-109.4(c=1.80,氯仿） 〕及異構物B 〔住留時間9. 9分，比旋光角〔《]荇+ 100 . 1° (c= 1 . 90 ,氣仿）〕。 將異構物A及B分別溶在乙鼸，而作用以HC1氣，分 別得0.13克及0.12克異構物A及B之鹽酸鹽，白色結晶。 異構物A之鹽酸鹽 熔點 1 0 6 - 1 1 0 °C 元素分析：CisHiaFNOS.HCl.SWHz 0: 計算值：C,59.17X; Η,5·65Χ; Ν，3·83%. 實測值：C，5 9 · 0 6 % ; Η , 5 . 7 U ; Ν，3 . 9 U · 異構物Β之鹽酸鹽 熔點 1 0 5 - 1 1 0 -C。 元素分析：CosHisFNOS.HCl.l/^Hz 〇: 計算值：C,59.9U; H，5.59SS; N,3.88JIS. 實測值：C, 59.80%; H,5.84¾ ; Ν,3·79；Κ. 例35 5-(α -環丙羰基-2-氟苄基}-2 -待戊醯氣甲氣基-4，5 , 6 , 7 -四氳瞎吩駢〔3，2 - c ]吡啶（化合物2 0 7 ) 將1.0克（3.0mi«ol)5-(a -環丙羰基-2-氟苄基）-2-氣-2, 4,5,6, 7, 7a-六氫瞎盼駢〔3, 2-c〕吡啶（如例20製造） 溶在20ml二甲基甲醯胺，而在室溫加100mg(0.6mmol)KI 及0.13克（3.3mmol)60 % NaH/礦油。在同溫攪拌10分 後，以10分滴加0.43ml(3.0mmoI)待戊醯氣甲基氣與5ml 二甲基甲醯胺之溶液。在室溫攪拌30分後，加300ml乙 -10 1- (請先閲-背面之注意事項再塌寫本頁) .丨裝 訂_ 4· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2134G1 A6 _B6_
五、發明説明（l〇Q (請先閲"背面之注意事項再塡."'本頁) 酸乙酯，而以飽和磺酸氫納水（50mlx 3)洗灌。將有機 層以無水硫酸納乾燥〇減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（ 甲苯：乙酸乙酯=100: 3 v/v),得目的物，無色油， 産率1 5 %。 IM 薄膜）v c η ·* : 17 15.1702
ΤΠίΠ. 5C N MR ( CDCJl 3 ) S ppm : 0 ·7 9 - 0 . 9 3 ( 2 Η,多線）； 0.99-1.14 (2H，多線）； 1 .22 (9H,單線）； 2· 18-2 · 3 1 ( 1H ,多線）； 2.65-2.95 (4H,多線）； 3.44 (1H，雙線，J= 15 . 5 Hz); 3.55 (1H,雙線，J=15.5 Hz); 4.84 (1H,單線）； 5. 57 (2H ,單線）； 6.04 (1H，單線）； 7.05-7.50 (4H，多線）. 質譜（Cl，®/z): 448 (M+ +1),376. 例36 5-(α -環丙羰基-2-氟苄基）-2 -甲氧基-4,5,6,7- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 四氫瞎吩駢〔3,2-c〕吡啶及其鹽酸鹽（化合物210) 36(a)仿例35,惟以等當量甲基碘代替持戊醯氣甲基氣 及KI,得目的物，黃色油，産率45%。 N M R (CDCjl 3 ) δ ppm: -1 0 2 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2134G1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（LOl) 0.80-0.92 (2H,多線）； 1.00-1.10 (2H,多線）； 2.20-2.36(1H,多線）； 2.65-2.96(411,多線）； 3.42 (1H,雙線，J = 14.5 Hz); 3.55 (1H，雙線，J=14.5 Hz); 3·80 (3H,單線）； 4.82 (1Η,單線）； 5 · 80 ( 1H，單線）； 7. 1 0-7 . 60 (4H，多線）. 質譜（CI，b/z): 346 (M+ +1),276. 36(b)仿例2(b),用如上（a)製造之全部目的物，得目 的物之鹽酸鹽，白色結晶，熔點102-106 °C,産率78 %。 元素分析：Ci9H2OFN03 S.HC1.1/2H2 0: 計算值：C,58.38!!；; H, 5.67%; N,3·58¾· 實測值：C，58.08；lί;H，5·775；;N，3.53¾· 例37 5-〔cr - (2 -氟環丙羰基-2-氟苄基〕-2 -氧-2,4, 5, 6,7,7a -六氫喀盼駢〔3,2-c〕吡啶（化合物275) 仿例1 ,惟以等當量-2-氣-2,4,5,6,7, 7a -六氫哮盼 餅〔3, 2-c〕吡啶鹽酸鹽及2 -氟- a - (2 -氟環丙羰基）苄 基溴（製備例2 7製造）代替-4 , 5，6 , 7 -四氫瞎吩駢〔3，2 - c〕 咐啶鹽酸鹽及2 -氣- cr-三氟乙醯苄基溴，得目的物，黃 色油，産率3 1 %。 -1 0 3 - (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝. 訂 i·· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（LO^ 所得5-〔 ct - (2 -氟環丙羰基-2-氟苄基〕-2 -氣- 2,4,5 ，6,7,73-六氫喀盼駢〔3,2-〇吡啶（化合物275)含少童 互變異構5-〔cr-(2-氟琛丙羰基-2-氟苄基〕-2-羥基-4 ,5,6,7 -四氫瞎盼駢〔3,2-c]吡啶（化合物274),未分 離。 IR(薄膜cm-1 : 1 6 8 0. max NMR ( C D C Jl a ) δ ppm : 1.48-1.55 (2H,多線）； 1.8 5 - 2.0 5 (1H,多線）； 2.30-2.51 (2H,多線）； 2.53-2.90 (1H,多線）； 3.00-3.20 (2H,多線）； 3.83-4.01 & 4. 03-4.18(共 2H,各多線）； 4.4 6 - 4.6 0 & 4 . 7 9 - 4.9 2 (共 2H,各多線）； 6.05 & 6.09 (共 1H，各單線）； 7.10-7.45 (4H,多線）. 質譜（Cl，m/z) : 3 5 0 (M+ + 1 ) , 2 6 2 . 製備例 1 3-(2 -氣苄基>-5,6 -二氫-1,4,2 -二鸣阱 將5.0克（29. 3fflnol)鄰氮苯基乙酸及0.3克對甲苯磺酸 一水合物溶在50ml甲醇，而加熱回流6小時後加3.1克 (44πιπιο1)羥胺鹽酸鹽。次加2.1克甲醇鈉而加熱回流10 小時後，加1 4 . 2克（1 0 3 π m ο 1 )磺酸鉀及5 · 1 m 1 1，2 -二溴 乙烷而加15ral水，加熱回流10小時後，加200ml乙酸乙 -1 0 4 - (請先W-背面之注意事項再塡·寫本頁) 丨裝. *ϊτ_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 A6 _B6_ 五、發明説明 (請先閱-*?背面之注意事項再堉寫本頁) 酯。分取有機層而以飽和磺酸氳鈉水洗灌，以無水硫酸 納乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（甲苯：乙酸乙 酯=9: 1 v/v),得4.9克目的物，油狀。 NMR (CDC JI 3 ) δ ppm): 3.67 (3H,單線）； 4.05 (2H，三線，J= 4.2 Hz); 4.2 9 ( 2H ,三線，J= 4.2 Hz ); 7.10-7.40 (4H,多線）. 質譜（Cl,m/z): 212 (M+ +1),176. 製備例 2 3-(2-氟苄基）-5 ,6-二氫-1,4,2-二鸣阱 .丨裝‘ 仿製備例 1,惟以等當量鄰氟苯基乙酸代替鄰氣笨基 乙酸，得目的物，無色油，産率45%。 質譜（CI,b/z): 196 (M+ +1),109. 訂 製備例 3 3-(2 ,6 -二氟苄基）-5,6 -二氫-1,4 ,2 -二枵阱 仿製備例1,惟以等當量2, 6 -二氟苄基乙酸代替鄰氣 苯基乙酸，得目的物，無色油，産率45%。 NMR (CDC立 3 ) δ PPffl): 3 . 6 1 ( 2 Η ,單線）； 4 . 04 (2Η,三線，J= 4 . 1 Hz); 4.30 (2H,三線，J= 4.1 Hz); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 { 例 譜備 質製 線 多 酮 甲 基 丙 環 基 苄 氣 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9,20,000 213461 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（104) 將10ml無水乙醚注入0.45克（18.5ββιο1)金靥鎂，而在 攪拌下徐徐滴加2〇Π1(15.4βιιβο1)2 -氱苄基溴與10ml乙醚 之溶液，在室溫攪拌1小時後，以3 0分徐徐滴加1 . 1 π 1 環丙基氰與IQbI乙醚之溶液。在室溫攪拌2小時後，加 飽和氛化銨水。在室溫攪拌15分後，加200m1乙酸乙酯。 分取有機層而依序以水，飽和碩酸氫納水及飽和食馥水 洗濯，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層 析（甲苯：乙酸乙酯=9: 1 v/v),得2.0克目的物，無 色油。 I R (薄膜）v c m -l : 1 6 9 5 〇 max NMR (CDCJl a ) δ ppm): 0.86-0.92 (2H,多線）； 1 . 06-1 . 12 (2H，多線）； 1 9 6 - 2 . 0 2 ( 1 H ,多線）； 3.98 (2H,單線）； 7· 10-7 . 50 (4H，多線）. 質譜（Cl，m/z) : 195 (M+ +1)，159. 製備例 5 1- (2-氟苄基）-2-戊酮 仿製備例 4 ,惟以等當量2 -氟苄基溴及丁基氛代替2 -氣苄基溴及環丙基氰，則目的物，無色油，産率36%。 NMR (CDC义 a ) δ ppm : 0.90 (3H，三線，J= 8.0 Hz); 1.52-1.73 (2H,多線）； -1 0 6 - (請先閲冶背面之注意事項再場.'"本頁)
K -裝- 訂· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213461 A6 _B6_ 五、發明説明（105) (請先閲堉背面之注意事項再填寫本頁) 2.45 (2H,三線，J = 16.0 Hz); 3 . 70 ( 2H ,單線）； 7.00-7.30 (4H,多線 >. 質譜（CI，b/z):181(M+ +1),109. 製備例 6 1-(2-氟苄基）-2-己酮 仿製備例4,惟以等當里2-氟苄基溴及戊基氰代替2-氯苄基溴及環丙基氣，則目的物，無色油，産率46%^ NMR (CDCjl 3 ) J ppm): 0.90 (3H，三線，8.0 Hz); 1.20-1.39 (2H，多線）； 1.50-1·65 (2H，多線）； 2.50 (2Η，三線，J= 8.0 Hz); 3.70 (2H,單線）； 7 · 0 0 - 7 . 3 0 ( 4 H ,多線）. 質譜（CI,m/z): 195 (M+ +1),109. 製備例 7 1 - ( 2 -氟苄基）-3，3 -二甲基-2 - 丁 _ 仿製備例 4，惟以等當量2 -氟苄基溴及第三丁基氰代 替2 -氣苄基溴及琛丙基氰，則目的物，無色油，産率42 %。 NMR ( CDC A a ) δ ppm): 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 譜 質 線線 單單 線 多 81.9,20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（LOb) 製備例 8環丙基2 -氟苄基甲酬 (請先閲-背面之注意事項再項寫本頁) 仿製備例 4，惟以等當量2 -氟苄基溴及環丙基氰代替 2 -氮苄基溴及環丙基氰，則目的物，無色油，産率7096。 NMR ( CDC JI 3 ) <5· ppm): 0.82-0.98 (2H,多線）； 1.03-1.17 (2H,多線）； 1.92-2·06(1Η,多線）； 3.86(2Η,單線）； 7. 10-7 · 30 (4Η,多線）. 質譜（C I，m / z ) : 1 7 9 ( Μ + + 1 ). 製備例 9 1-(2 -氟苯基）-2 -丁酮 9(a) 1-(2-氟苯基）-2-硝基-1-丁烯 將 30ml 乙酸投人 4·73 克（38.11®ffl〇l)2 -氟苄 g , 4·41 克（49.49mmol)硝丙烷及3.23克（41·90ιβιπο1)乙酸銨，而 攪拌加熱回流4小時後，冷卻至室溫，以磺酸氫納水中 和。次以乙醚萃取而以無水硫酸鎂乾燥後，加二甲苯而 減壓濃縮，得7. 4克目的物，淡黃色油。 NMR ( C D C „0, 3 ) δ ppm): 1.25 (3H,三線，J= 6.5 Hz); 2.80 (2H,四線，J= 6.5 Hz); 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 7 . 0 0 - 7. 6 0 ( 4 H ,多線）； 8.03 (1H,單線）. 質譜（(：1,111/2):196(^++1),149· -1 0 8 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 213461 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（LQ7) 9 ( b) 1 -(2-氟苯基 )-2- 丁 _ 將 10 0 ϊδ 1 9 0 % ν/ 酸 水溶 液 注 入 7 . 4 克 1-( 2- 氟 苯 基） -2 -硝基-卜丁烯〔 如上 (a )製造〕 9 而加熱分添1 2 . 11 克 (1 9 0 B Η 〇1)鋅粉 «攪拌加熱回流4 小時後， 放置過夜。 濾 集 結 晶而以甲苯 洗淨 0 合併 濾 液 及 洗 液 而減 壓 蒸 發 後 9 在 矽 膠柱層积 f (甲苯） > 得1. 85克 巨 的 物 ,淡 褐 色 油 0 Ν Μ R (C DCJI 3 ) δ ppm ) ； 1'. 0 5 (3H ,三 線， J= 7 .0 Hz ) 2 . 5 3 (2 Η ,四 線， J= 7 .0 Hz ) ； 2 . 7 3 (2Η,單 線） 9 7 . 0 0 -7.40 ( 4Η , 多線 )· 質 譜 (C I , ra / ζ ): 16 7 ( Μ 十 + 1), 10 9 . 製 備 例 10 1 - ( 2 -氣 苯基 )- 2 -丙 _ 仿 製 備例 9 , 惟 以等 當 量2- 氣 苄 醛 及 硝 乙烷 代 替 2 - 氟 苄 m 及 硝丙烷， 得 目的 物 ,褐 色 油 9 産 率 2 7 % 〇 NMR (C DCJI 3 ) δ ppm) ; 2 . 2 0 (3H，單 線）； 3 . 8 5 (2H，單 線）； 7 . 15 -7.45 ( 4 Η， 多線 ). 質 譜 (C I , 1 / ζ ): 16 9 (Μ + + 1)， 12 5 . 製 備 例 11 1 - ( 2 -氛 苄基 )- 2-丁 m 仿 製 備例 9， 惟 以等 當 量2- 氯 苄 醛 代 替 2 -氟 苄 m 9 得 目的物，淡黃色油，産率17%。 -1 0 9 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 213461. A6 B6 五、發明説明α〇8) {請毛閲治背面之注意事項再塡寫本頁) 質譜（CI,ai/z): 183 (M+ +1),125. 製備例12 1-(2 -氣苯基）-2 -庚酮 仿製備例9,惟以等當量2-氱苄醛及硝己烷代替2-氟 苄醛及硝丙烷，則目的物，淡黃色油，産率17%» N M R ( C D C Jl a ) δ ppm): 0.90 (3Η，三線，J= 8.0 Hz); 1 · 2 0 - 1 . 4 0 ( 4 Η，多線）； 1.50-1.70 (2H，多線）； 2.50 (2H,三線，J = 10.0 Hz); 3.80 (2H，單線）； 7.2 0 - 7.6 5 (4H,多線）· 質譜（Cl ,m/z) : 2 2 5 (M+ +1) , 125. 製備例13環丁基 2 -氟苄基甲酮 將2Qml無水乙醚注入1.06克（44®ιη〇1)金靨鎂，而攪拌 下徐徐滴加7.56克（40mmol)2-氟苄基溴與lOail乙醚之溶 液。在室溫攢拌1小時後，在甲醇乾冰浴冷卻下以2小 時徐徐滴至4.74克（40BIBO1)環丁羰基氨與3Qml四氫呋喃 之溶液。然後以2小時攪拌下降回至室溫後，加1 0 0 m 1 水及150ml乙醚。分取有機層而以無水硫酸纟ϋ乾燥後， 減壓蒸發，在矽膠柱層析（甲苯：己烷=9: 1 ν/ν), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 得2 . 9 7克目的物，淡黃色油。 NMR (CDC Jl a ) 5 ppm): 1 .65-2.40 (6H，多線）； -1 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 3ΐ346ΐ· (請先w-背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（mg 3.31-3.48 (1Η,多線）； 3 . 6 7 ( 2 Η，單線）； 7·0 0 - 7.3 0 ( 4 H，多線）. 質譜（Cl , m/z) : 193 (M+ +1) , 137 . 製備例14 5 -氮-卜（2 -氣苯基）-2 -戊酮 仿製備例13，惟以等當量2 -氣苄基溴及4 -氯丁醯氛代 替2-氟苄基溴及環丁羰基氣，則目的物，無色油，産率 79%。 NMR (CDC 义 3 ) ppm): 1 . 96-2 . 15 (2H,多線）； 2.69 (2H,三線，J= 7.7 Hz); 3.56 (2H，三線，J= 7. 7 Hz); 3.86 (2H,單線）； 7 · lfl-7 . 50 (4H，多線）. 製備例15 1-(2 -氮苯基）-3，3,3 -三氟-2-丙酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將lOffll無水乙醚注入0.9克（37.0mmol)金屬鎂，而以 30分激烈攪拌下徐徐滴加3.9ml(30.8mntol)2 -氣苄基氯 與ΙΟιηΙ乙醚之溶液。在室溫攪拌1小時後，在冷卻至約 -70°C下徐徐滴至4.3inl(30.8mmol)三氟乙酐與40ml四氫 呋喃之溶液。次在攪拌下以約1小時回昇至室溫而放置 過夜後，加200ml乙酸乙酯。分取有機層而依序以1N鹽 酸及飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發， 在矽膠柱層析（甲苯：乙酸乙k =1〇: 2 v/v),得目的 -1 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 二 五、發明説明（ω冷 (請先閲"背面之注意事項再填寫本頁) 物5 . 7克，黃色油。 NMR ( C D C Jl a ) δ ppm ): 4.16 (2H,單線）； 7. 10-7 . 50 (4H ,多線）. 質譜（CI，m/z): 223 (M+ +1),125. 製備例16 2 -氛- cr-三氟乙醯苄基溴 將 2.0克（9.0mffl〇l) 1-(2-氣苯基）-3,3,3-三氟-2-丙 酮溶在30ml四氯化磺，加0.46Ηΐ1(9·0πιιηο1)溴，而在室 溫攪拌10小時後，加亞硫酸氫鈉。在室溫攪拌15分後， 濾除不溶物，減壓濃縮，在矽膠柱層析（甲苯：乙酸乙 酯=10: 2 ν/ν),得0.87克目的物，黃色油。 NMR (CDC JI 3 ) <5· ppm): 6 . 3 9 ( 1 Η，單線）； 7.30-7.70 (4Η,多線）· 質譜（CI，IH/z):302(M++2)，300(M+)，221· 製備例17 2 -氣-α -4 -氣丁醯基）苄基溴 仿製備例16,惟以等當量1-(2 -氣苯基）-5 -氣-2-戊酮 代替1-(2 -氨苯基）-3,3,3 -三氟-2-丙_，得目的物，黃 色油，産率7 2。 NMR ( CDC JI a ) δ ρρ»): 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2.01-2.14 (2Η,多線）； 2.40-2.90 (2H，多線）； 3.49-3.61 (2Η,多線）； -1 1 2 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000
B6 五、發明説明（111) 線 單 線 多 {例溴 譜備基 質製 氣 α 氫二 苄 基- 3- 阱 Bf二 ί 例丁 克備溴 ο 製Ν- 4 /{V 將阱01 § 2 苄 氛 8 色質製 物 容 不 加除 ，濾 後’ 時後。 小分油 酯 ο 乙 及酸 胺乙 1)造亞1Π1 RIO製醯00 二 在 容 克 及 拌拌 攪攪 熱溫 , 4 加室 I 加 。在 氫而基 C 二，醯烷 6-磺苄己 5,化化nl )-««[00 基四過丨 克 黃 物 的 百 克 8 4 得 發 蒸 壓 減 (請先閱讀背面之注*事項再塡寫本页) —裝. Β1/例畊 1,19備if (C例溴製二 譜備基仿2- a I 氟 氫二 量 當 等 以 惟 苄 \1/ 基 1 3 - 哄 Β5二 訂, 4. C ——. .( 例 -1譜備 氫質製 阱 if二 5 基率 )-苄産 基氣 ， 苄2-油 氟-(色 2- 3 红 -替 3- 代， \ϊ/ 造的 製目 2 得 例 ， α- 氟二 氫二 氫二 二 % 基- 3 I 阱 碧 WM二 1 2 溴 基 苄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫 例 備 製 仿 量 當 等 以 相 基 苄 氟二 二 替 代 \)/ 造 製 3 例 備 製 /V 阱二 基 苄 氣 氫二 % 7 5 率 産 油 色 红 物 的 S 得 阱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（11^ 質譜（Cl，m/z) : 2 9 4 (M+ +3)，214· 製備例21 2 -氣環丙羰苄基溴 仿製備例18,惟以等當量2 -氛苄基環丙基甲酮（製備 例4 )代替3 - ( 2.-氱苄基）-5 , 6 -二氫-1，4，2 -二Pf阱，得目 的物，紅色油，産率8 3 %。 N Η R ( C D Cl 3 ) <5- ppb): Ο . 8 0 - 1 . 2 0 ( 4 H,多線）； 2.04-2.16 (1H,多線）； 6.18 (1H,單線）； 7.2 0 - 7 . 6 0 (4H，多線）. 質譜（CI，m/z): 275 (M+ +1),193. 製備例2 2 2 -氣苄基-4-氟苯基甲酮 仿製備例13,惟以等當量2-氯苄基溴及4-氟苄醯氣代 替2-氟苄基溴及環丁羰基氯，得目的物，無色粉末，産 率 34% 0 NMR (CDC.Q, a ) δ ppm): 4.40 (2H，單線）； 7.10-7.45 (6H,多線）； (諳先閲讀背面之注念事項再堉寫本頁) -裝. 訂. i. 線 多 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 % 替25 代率 腈産 丁 ， 異油 及色 氛無 基 ， ί卞物 氟的 2 目 量得 當 ， 等氣 以基 惟羰 ，丙 4» 環 /2 __-和 伊及 ， 3 I 2 備溴 U例製基 譜備仿苄 質製 氣 0 甲 基 丙 異 基 苄 氟 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.9.20,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11¾ NMR (CDC JI 3 ) ί ppb): 1.15 (&H，雙線，J= 7.5 Hz); 2.75 (lH,t 線，J= 7.5 Hz); 3.78 (2H，單線）； 6·9 7 - 7. 3 0 ( 4 H ,多線）. 質譜（Cl,m/z): 181 (M+ +1),109. 製備例24 2 -硝基-4,5, 6,7 -四氫噃吩駢〔3, 2-c]吡啶 鹽酸鹽 24(a) 5 -乙醯基-4 ,5,6,7-四氫瞎吩駢〔3,2-c〕吡啶 將35.1克（20〇11111〇1)4,5,6,7-四氫瞎吩駢〔3,2-(^〕 吡啶鹽酸鹽及 38.57克（200ιalnol)28%w/v甲醇納/甲 酵投入200ml乙醇，而在室溫漫拌1小時後，濾除析出 之無機鹽。將濾液減壓蒸乾，攪拌而作一次加50ml乙酐 ，在室溫攪拌1小時後，減壓蒸乾而在矽膠柱層析（甲 苯：乙酸乙酯=6: 4 v/v)，得29.32克目的物，黃色 油。 24(b) 5-乙醯基-2-硝基-4,5, 6,7-四氫瞎盼駢〔3,2-c〕 批啶 將含5.43克（30miaol)5-乙醯基-4,5,6,7-四氫喀盼駢 〔3,2-c]吡啶〔如上（a)製造〕之20ml乙酐，在10〜18 °C 以1小時滴至含4.2克（60tnmol)90%發煙硝酸之30ml乙 酸中。在1 8 °C以下攪拌1小時後，倒入冰水中。次以二 氣甲烷萃取而依序以飽和碩酸氫鈉及水洗濯，以無水硫 115 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81,9.20,000 (諳先閲讀背面之注念事項再填寫本頁) K丨 .裝. *π. 4. 灿私 A6 _B6_ 五、發明説明（11今 (請先閲洁背面之注念事項再塡寫本頁) 酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，從己烷與甲苯之混液結晶， 得4.46克目的物，黃色結晶。 NMR (CDCjl 3 ) <y ppnt): 2·19 & 2.21 (共 3H，各單線）； 2.82-3.05 (2H,多線）； 3.80 & 3.95(共 2H,各三線）； 4.55 & 4.66(共 2H,各單線）； 7.66 (1H,單線）. 質譜（C I , m/z )': 2 2 7 ( M+ + 1 ). 24(c) 2 -硝基-4,5,6 ,7 -四氫喀盼駢〔3,2-c〕吡啶鹽酸鹽 將2.38克（10.53|〇11〇1)5-乙醯基-2-硝基-4,5,6,7-四 氫_吩駢〔3, 2-c〕毗啶〔如上（b)製造〕60ml 10 96 w/ v鹽酸水溶水溶液中加熱回流2小時後，減壓蒸乾， 得2. 19克目的物，褐色結晶》 NMR (CDC JI 3 ) d ppm): 3.22 (2H，三線，J= 6.2 Hz); 線線線 三單單 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ，5 克 12 7 c J {伊3 譜備將 質製 駢 盼 瞎 氫 四 % 克 1Λ 5 啶至 吡滴 3溫 -C室 2’在 3 · C液 容 •71 水 0 甲 如 \—I 胺 乙 基 喃 呋 81.9.20,000 本紙張又度適用中國因家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐> A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11¾ 1 9 5 4 )記載〕。攪拌約1 5分後，以乙醚萃取而水洗，以 無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除乙醚。加5ml二甲基甲醯胺 而在室溫滴加含3.6克（IflOmmol)乾HC1之15ml二甲基甲 醯胺。攪拌3小時後，減壓蒸除大部分二甲基甲醯胺， 加水及0.1N之NaO Η以調整為pH約11。次以氱仿萃取而 水洗後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除氣仿，在矽膠柱 層析（氣仿：甲醇=5 0 : 1 v / v),得目的物，褐色油， 産率2 7 %。 NMR (CDC a ) δ ppm): 3.10-3.20 (4H,多線）； 3.70-3.80 ( 2H,多線）； ^ 6.20 (1H,單線）； 7 . 2 7 ( 1 Η ,單線）； 質譜（C I , m / z ) : 1 2 4 ( Μ + + 1 ). 製備例2 6 2 -氟苄基-2-氟環丙基甲酮 仿製備例13,惟以等當量2 -氟環丙羰基氣代替環丁羰 基氯，得目的物，無色油，産率27。 NMR ( C D C Jl a ) <5· ppm): 1.38-1.58 (2H,多線）； 2.3 4 - 2 . 5 6 ( 1 H，多線）； 3 . 9 0 ( 2 Η ,單線）； 4.54-4.61 & 4.86-4.93(共 1Η,各多線）； 7 · 0 5 - 7 . 3 5 ( 4 Η ,多線）. -1 1 7 - (請先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（iie>) 質譜（C I，m / z ) : 1 9 7 ( Μ + + 1 )，10 9 · 製備例27 2 -氟-cr - (2 -氟環丙羰基）苄基溴 仿製備例18，惟以等當量2 -氟苄基-2-氟環丙基甲酮 代替3-(2-氣苄基）-5,6-二氫-1,4,2-二啤阱，得目的物 ,無色油，産率7 6。 NMR (CDC1 a ) <5· ppm): 1.44-1.73 (2H，多線）； 2. 5 4 - 2 . 7 6 ( 1 H ,多線）； 4.5 4 - 4.6 8 & 4 . 8 5 - 4.9 9 (共 1H,各多線）； 5.93 (1H，單線）； 7·05-7 · 60 (4H，多線）. 質譜（CI，m/z): 277 (M+ +2)，275(M+ )，195· {請先M"背面之注&事項再蟥寫本頁) _裝， 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

  1. [yf- ά?~ y^\ B7 C7 D7 t、申請專利範圍 第81107086號「四氫噻吩駢毗啶衍生物，其呋喃駢及毗咯 駢同類物及其製法及抑制血小板凝集之用途」専利案 (8 2年3月修正） 1.—種如下式（I)化合物 R2 R3
    (I) (請先閲讀背面之注意事项再埙寫本頁) (R')r 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 式中R1為氫，Ci - 4烷基，鹵素，有至少一個鹵素 之鹵C i - *烷基， R2為烷醯基，有至少一値下述取代基A之 C2_，。烷酵基，C< - 8琛烷羰基，有至少一痼下述 取代基A之C* - 8琛烷羰基，有至少一値下述取代基 B之苄醛基，或5,6 -二氫-1,4,2 -二嗶畊-3 -基； R3為氫，羥基，Ci - 4烷氧基，Ci - 6烷醛氣基 取代之Ci - *烷氣基•芳烷基部分為如下述之芳烷 氣基，（：1-18烷醯氣基，C3 - β烯醯氣基，- β 琛烷羰氣基，芳基部分為如下述之芳羧氣基，C2 - s 烷氣羰氧基，芳烷基部分為如下述之芳烷氣羰氣基， 酞氣基，-NRa Rb (Ra及！?15各選自氫，Ci - *烷基 ，C, 8烷醯胺基； Y為-NH-或0或S ; 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 丨裝_ •π. d. A7 B7 C7 D7 r、申請專利範圍 n為卜5之整數，當n為2~5之整數時，R1可相同或 相異； 取代基A乃選自豳素； 取代基B乃選自Ci - 4烷基，鹵素； 該芳烷氧基，芳烷氧羰氣基，芳烷胺基及芳烷氣羰胺 基之芳烷基部分為有至少有一値如下述芳基之Ci _ 烷基； 該芳基及該芳羰《基及芳羰胺基之芳基部分為硪環上 有6〜10個碩而未取代或有至少一値蘧自下述取代基D; 該取代基D乃選自前在R1所舉者，但氫除外，及其 互變異構物，及該化合物（I)及其互變異構物之製藥 容許鹽。 2.如申請專利範圃第1項之化合物，其中該互變異構物 呈如下式（la)或（lb) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂· Z R2
    (R*)n (la) 經濟部中央標準局員工消費合作社印髮 R2
    (R*)n (lb) 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 C7 _D7_ 六、申請專利範圍 式中R1 ,R2 ，Y及η同前， 乙代表=H Η或0。 3. 如申請專利範困第1或2項之化合物，其中： R1為氫，Ci - 4烷基，鹵素或有至少一個氣之氣 C 1 - 4院基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： R2為（：2 - β烷醛基，有至少一個下述取代基A’之 C2 - β烷醯基，C4 - 7環烷羰基，有至少一痼下 述取代基/Τ之C* - 7琛烷羰基，有至少一値氰之平 酸基，或 5.，6-二氫-1·, 4 ,2-二哮.拼-3--基； 取代基A’乃選自氟或氱。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中·· R3為氫，羥基，Ci - 4烷氣基，烷醛氣甲氣基（其 中烷醛基為Ci - s ),未取代或有至少一個下述取 代基D’之苄氣基，C,_, «烷醒氣基，C3 - +烯醯氣 基，C4 - 7琛烷羰«基，未取代或有至少一個下述 取代基D’之苄醛氣基，C2 - s烷氣羰氣基，未取代 或有至少一値下述取代基D’之苄氧羰氣基，呔氣基， -NRS Rb (其中Ra及1^各選自氫，甲基或乙基， C j — 8烷醯胺基；及 取代基D’乃選自氣，氰，甲基及甲《基。 6. 如申讅專利範面第1或2項之化合物，其中： Y為0或S。 (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 丨裝· 訂. .線· 本纸張尺度適用中家標準·（CNS)甲4規格（210 X 297公译） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 7. 如申請専利範圍第1或2項之化合物，其中： R1為氳，Ci - 4烷基，齒素，有至少一個氣之氟 C 1 - 4院基， R2為C2 - β烷醯基，有至少一個下述取代基A’之 C2 - β烷醯基，C* - 7琛烷羰基，有至少一個下述 取代基Α'之C+ -，環院欺基，有至少一値氣之平酿基 ，或 5,6-二氫-1,4,2-二哮畊-3-基； 取代基Α’乃選自氟或氛， R3為氫，羥基，Ci - 4烷氣基，烷醯氧甲氣基（其 中烷醯基為Ci - s ),未取代或有至少一値下述取 代基D’之苄《基，Ci _,8烷醯氣基，C3 - *烯醛氣 基，C4 - 7環烷羰氣基，未取代或有至少一値下述取 代基D’之苄醯氣基，C2 - s烷氧羰氣基，未取代或有 至少一個下述取代基D’之恣氣羰氣基，呔氣基， -NRa Rb (其中Ra及Rb各選自氫，甲基及乙基， C 1 ~· 1 8院酵胺基； 取代基D’乃菜自氣，氯，甲基及甲氣基； Y為0或S。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印S衣 (請先閲讀背面之注意事項再埃、寫本頁) -丨裝· R1為氫，甲基，乙基，鹵素或有至少一個氟之甲基。 9. 如申諳專利範圍第1或2項之化合物，其中： R2為C2 - β烷醯基，有至少一痼氣之C2 - β烷醯 基，C< - 7環烷羰基，或有至少一値氣之琛烷羰基。 -4 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 :、申請專利範圍 10如申誚専利範園第1或2項之化合物，其中： R3為氫，羥基，甲《基，乙氣基，第三丁氣基，烷醛 氣甲氣基（烷醯基部分為Ct - s ),苄氣基，C,_,2 烷醯氣基，C3 - 4烯醯氣基，C4 - 7琢烷羰氣基， 苄酵氣基，C2 - 5烷氣羰氣基，苄氣羰氣基，呔«基 胺基或第三丁氣羰胺基。 11如申誚專利範圍第1或2項之化合物，其中： R1為氫，甲基，乙基，鹵素，有至少一個氣之甲基， R2為（：2 - β烷醯基，有至少一個氟之C2 - β烷醯 基，U - 7環烷羰基，或有至少一個氪之環烷羰基， R3為氫，羥基，甲氣基，乙氣基，第三丁氣基，烷醯 ),苄氣基，C C4 - 7琿烷羰氣基，苄 苄氣羰氣基，呔氣基， 氣甲氣基（烷醛基部分為Ci -烷醛氧基，C3 - 4烯醛氣基 醯氣基，C2 - 5烷氣羰氣基 胺基或第三丁氣羰胺基，及 Y為0或S。 12如申誚專利範園第1或2項之化合物 R1為鹵素或三氣甲基。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中： 其中： Ciid。烷醛氣基或 其中： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 13如申請專利範圍第1或2項之化合物 R3為氫，羥基，特戊醛氣甲氣基， C2 - 5烷氣羰氣基。 14如申請專利範圍第1或2項之化合物 Y為硫。 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ'，:·’ B7 C7 _D7_ 六、申請專利範圍 15如申請專利範圃第1或2項之化合物，其中： R1為鹵素或三氣甲基， R2為C£ - β烷醯基，有至少一個氣之C2 - β烷醯 基，- 7環烷羰基，或有至少一個氟之琛烷羰基， R3為氫，羥基，特戊醛氣甲氣基，C2-1()烷醯氧基或 C2 - 5烷氧羰氣基；及 Y為硫。 16如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： 為氣或氯。 17如申誚專利範園第1或2項之化合物，其中： R2為乙酵基，丙醛基，有至少一個氣之乙醯基或丙 醯基，環丙羰基，琛丁羰基，或有至少一値氣之琛丙 羰基或琛丁羰基。 18如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： R3為氫，羥基，特戊醛氣甲氣基，C2 - β烷醯氣基 或C2 - 5院氣羰氣基。 19如申誚專利範圔第1或2項之化合物，其中： R 1為氣或氦； R2為乙醯基，丙醯基，有至少一値氣之乙醯基或丙 醯基，琛丙羰基，琢丁羰基，或有至少一個《之琛丙 羰基或琛丁羰基； R3為氫，羥基，特戊醯氣甲氣基，C2 - β烷醯氣基 或（：2 - 5烷氣羰氣基；及 -6- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 丨裝- 訂. 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 21 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 η 中 其 物 合 化 之 項 2 或 11 第 圍 範 利 。專 硫請 為申 Υ 如 20 中其 , 即 物 ， 合物 化合 之化 項之 2項 或 1 1 Λο\ 圔圍 範範 利利 專專 請請 串串 如如 2122 為為 氣 α 第 園 範 利 專 讅 (23’ 申 5-C 如 23 駢 吩嚷 氳 四- 7 0 6, 0 5 許 4’容 )-藥 基製 苄其 醛或 丙啶 -毗 即 物 合 化 之 項 基 苄 氟 I 2- 基 羰 丙 環- α 駢 吩 曛 氫 四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶 毗 範 利 C]專 _ fat 2 0 3 Φ C 如 24 氱 - 2 2 , ( 3 α 琛啶 -毗 _!;基藥 項 製苄製 ,· C ' _ .A/v ULX 其Μ其 或91丙或 圍 鹽 許 容 即 物 合 化 之 駢 盼 噻 氫 四 -装. 鹽 許 容 第(α 圔-( 範-5 利基 專 m 請醯 申乙 如2-25 基 即苄 .氣 物 2 合-化 之 項 基 羰 丙 琛 四 訂_ C 第 ~ 2-圍基 3 範玻 t 利丙 駢專環 Itftsfa-曛 申 ί 氫如5-26 鹽 基 許丨氣 容 醯 藥®丙 製合 其匕 ^ ^ S ㊣項¥ 毗 覦 四 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第a 圍T 範-5 ί 利基 駢專氣 吩誚醯 噻申丁 氳如2- C 第 -2-圍基 3 範敦 t 利丙 駢専琿 吩Ifa-噻申丨 氫如5-28 鹽 許 容 藥 製 其 或 啶 毗 基 即苄 ,0 物2-合-化 之 項 基 羰 丙 環 四 0 基 鹽 氣 許 醯 容 戊 Μ合-2 其匕丨 或M基 之 nsJ^ 項 毗 氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2/ίό1^J. Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C7 D7 六、申請專利範圍 四氫噻吩駢〔3, 2-c〕毗啶或其製藥容許鹽。 29如申請專利範圔第1項之化合物，即 5 -(. α -琛丙玻基-2-氰千基）-2-戊酵氣基-4,5,6,7 -四 氫噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其製藥容許鹽。 30如申請專利範圍第1項之化合物，即 5 - (ct -環丙羰基-2 -戴苄基）-2 -己醯氣基-4,5,6,7 -四 氫唾吩駢〔3,2-c〕毗啶或其製藥容許鹽。 31如申讅專利範醞第1項之化合物，即 2-第三丁氣羰氣基- 5-(α -環丙羰基-2-銀苄基）-4,5, 6 ,7 -四氫噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其製藥容許鹽。 32如申諳專利範圍第1項之化合物，即 5-(α -環丙羰基-2-«苄基）-2-特戊醯氣甲氣基-4,5, 6,7-四氫噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其製蕖容許鹽。 33如申請專利範画第1項之化合物，即 5 -(2-氯-ct -琛丙羰苄基）-2-氣-2,4,5,6,7,7a -六氫 噻吩駢〔3, 2-c〕毗啶或其互變異構物或其製藥容許 鹽〇 34如申請專利範圍第1項之化合物，卽 5-(2-氟-α -丙醯苄基）-2-氣-2,4,5,6,7,7a-六氳噻 盼駢〔3,2-c〕毗啶或其互變異構物或其製藥容許鹽。 35如申諳專利範圍第1項之化合物，即 5 -( α -環丙羰基-2-氣苄基）-2 -氣-2 ,4,5,6 ,7,7a-六 氫噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其互變異構物或其製藥容 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂· .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） , A7 213^^-· b7 C7 _D7_ 六、申請專利範圍 許鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 36如申請專利範園第1項之化合物，邸 2-乙醯氣基-5-(2-氰-α -琛丙羰苄基）-4,5,6,7-四氫 噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其製藥容許鹽。 37如申誚専利範圔第1項之化合物，即 5-〔 ot - (2-氣琛丙羰基-2-氟苄基〕-2-氧-2,4,5,6,7 ,7a-六氫噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其互變異構物或其 製藥容許鹽。 38如申請專利範園第1項之化合物，即 2-乙醯氣基-5-〔 α - (2-氰琛丙羰基-2-氬苄基〕-4,5 ,6,7-四氫噻吩駢〔3,2-c〕毗啶或其製蕖容許鹽。 39 —種防治栓塞或血栓之藥學組成物，内含有效置血小 板凝集抑制劑，摻和製_容許載體或稀釋雨，其中抑 制劑為至少一種如申請專利範圍第1或2項之化合物 (I),或其互變異構物或製藥容許鹽。 40 —種如申誚專利範圍第1或2項之化合物之製法，包 括下列製程： 令如下式（III)化合物 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
    \—/ (m η (R, 本紙張又度適用中园國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (式中R1 ,R2及η如申請專利範圔第1項之定義， X為鹵素，與如下式（IV)化合物在0~200^:反醮1〜24小 時 ,Η N* R3a- (IV) (式中Y如申謓專利範園第1項之定義，R 羥基或硝基，而得如下式（I c )化合物 為簠， (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) R2 R3a
    ⑽ (Rl)n 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (式中R1 , R2 , R aa , η及Y同前）； 必要時，使羥基或硝基R8a轉變為任何其他前述 -1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
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