CN103880819B - 光学纯兰索拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备光学纯的2‑[[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基]亚磺酰基]‑1H‑苯并咪唑（兰索拉唑，Lansoprazole）的方法。所要求保护的方法为：在由（R,R）或（S,S）‑N,N’‑酒石酸二苄基酰胺配体、烷氧钛和水在一定温度下形成的络合物催化剂存在下，在加入或不加入有机碱或无机碱添加剂的条件下，应用氧化剂直接将前手性硫醚2‑[[[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑吡啶基]甲基]硫基]‑1H‑苯并咪唑不对称氧化成相应的富含单一对映体的兰索拉唑，然后依次经醇‑水和酮‑水重结晶，得到光学纯的兰索拉唑。
Description
发明领域
本发明涉及一种具有抗消化性溃疡活性的光学纯兰索拉唑的制备方法。
技术背景
兰索拉唑消旋体具有优良的抗溃疡活性，而光学活性兰索拉唑的毒副作用远小于消旋体，其中以右旋兰索拉唑(式IV)疗效更佳，因此，右旋兰索拉唑的应用研究具有重要的意义。
WO9602535公开了在手性钛络合物和碱的作用下，将兰索硫化物氧化得到中等对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。
CN1426406A公开了一种高对映选择性地制备兰索拉唑的方法，该方法将光学纯酒石酸二乙酯、兰索硫化物、水和甲苯混合升温至50～55℃，搅拌30分钟后，在惰性气体保护下加入四异丙基氧钛，保温1h后，在降温和惰性气体条件下，加入N,N-二异丙基乙胺，然后在-10～0℃下加入氧化剂，混合物在-10～10℃下反应，获得对映选择性高达96.5％，砜含量为1.46％，兰索硫化物为0.74％的右旋兰索拉唑粗品，该粗品经过一系列处理后可以获得光学活性产品。这种方法的缺点在于催化体系不稳定，反应液颜色变深；并且反应需在低温下进行。
CN1995037A公开了在手性酒石酸衍生物和烷氧基钒化合物存在下，将兰索硫化物氧化得到高对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。
CN101012141A公开了在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下，将兰索硫化物氧化得到高对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。
CN101323609A公开了在有机溶剂中用手性樟脑磺酰过氧化物氧化兰索硫化物，得到中等对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。
文献Eur.J.Org.Chem.也描述了在低温下用四异丙基氧钛与手性二醇形成的络合物氧化兰索硫化物，得到高对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法。
WO2009114981A1和CN101538264A描述了使用由手性酒石酸酰胺类化合物与四异丙基氧钛形成的络合物，将兰索硫化物氧化得到中等对映选择性和中等收率兰索拉唑的方法，这种方法反应的时间也较长。
上述方法均有一定的缺陷，急需一种能够获得高对映选择性和适应于工业化生产的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效的对映选择性的氧化方法，以制备富含单一对映体的兰索拉唑或光学纯的兰索拉唑。
本发明的目的是提供一种简便、低廉的对映选择性氧化方法，该方法以易得并且稳定的(S,S)或(R,R)-N,N’-酒石酸二苄基酰胺为配体与四异丙基氧钛和水在一定比例和一定温度下形成催化剂，在不加或者加入一定添加剂的条件下，使用便宜的氧化剂，于温和的反应条件下直接氧化式II的硫醚前体，得到光学纯的兰索拉唑。
具体而言，本发明的是采用以下方法实现的：
一种用于制备以单一对映体形式或富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，
在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化：
上述的方法中所述钛化合物为四烷氧基钛化合物，所述的氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物。
用于对映选择性制备以单一对映体形式或者富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑的方法，
在反应溶剂中，在由式III的手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺配体、钛化合物和水在一定温度下制得的手性钛络合物的存在下，加入有机碱或无机碱时，用氧化剂将式II的前手性硫醚氧化：
上述的方法中所述钛化合物为四烷氧基钛化合物，所述的氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物。
上述的方法中所述四烷氧钛化合物为四异丙氧钛化合物。
上述的方法中所述反应溶剂为甲苯。
上述的方法中所述四烷氧钛化合物与前手性硫醚(II)的摩尔比为0.1-1:1。
上述的方法中所述手性N,N’-酒石酸二苄基酰胺配体与四烷氧钛化合物的摩尔比为1:1-2.5。
上述的方法中所述的水与四烷氧钛化合物的摩尔比为0.1-1:1。
上述的方法中所述手性钛络合物的形成温度是60℃到100℃，优选为80℃到100℃。
上述的方法中所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺和N-甲基哌啶中的一种或多种；所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。
上述的方法中所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
通过上述方法制得的以富含对映体形式存在的式I的手性兰索拉唑进一步经过醇-水混合溶剂或酮-水混合溶剂重结晶，获得光学纯的式I的手性兰索拉唑。
上述的重结晶方法中所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种，优选为乙醇。
上述的重结晶方法中所述酮为丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮中的一种或多种，优选为丙酮。
本发明提供了一种简便、低廉的、对映选择性的氧化方法，该方法以易得并且稳定的(S,S)或(R,R)-N,N’-酒石酸二酰胺为配体与钛(Ⅳ)和水在一定比例和一定温度下形成催化剂，在不加或者加入一定添加剂的条件下，使用便宜的氧化剂，于温和的反应条件下直接氧化式II的硫醚前体，得到光学纯的兰索拉唑。
本发明所述的通过对映选择性催化氧化硫醚前体的方法制得的化合物富含单一对映体R-或S-兰索拉唑，经重结晶后可获得光学纯的R-或S-兰索拉唑。
本发明所述的制备富含单一对映体或者光学纯的R-或S-兰索拉唑的方法，其特征是以易得的手性(S,S)或(R,R)-N,N’-酒石酸二酰胺配体与钛(Ⅳ)和水在一定比例和一定温度下形成的络合物为催化剂，在不加或加入一定添加剂的条件下，使用便宜的氧化剂，于温和的反应条件下直接氧化式II的硫醚前体，得到富含单一对映体的兰索拉唑。反应式如下：
方法包括以下步骤：
在反应溶剂中，加入手性N,N’-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂和水，在存在或不存在添加剂条件下，硫醚前体和氧化剂在-20～40℃反应1-48小时，即能得到富含单一对映体的R-或S-兰索拉唑。本发明所述的制备方法的产物对映选择性高达98％ee以上。
所述的手性N,N’-酒石酸二酰胺配体、金属钛试剂、水、硫醚前体与氧化剂的摩尔比为：0.2-2.5:0.1-1:0.1-1:1:1-3。
本发明所述的钛络合物催化剂是由手性N,N'-酒石酸二酰胺配体与金属钛试剂和水反应制备得到的。本发明所述的手性N,N'-酒石酸二酰胺配体是结构如式III所示的(R,R)或者(S,S)-酒石酸二苄基酰胺。所述手性二酰胺配体(III)与硫醚的摩尔比率可以为0.2-2.5:1，优选为0.2-0.6:1。
本发明所述的金属钛试剂为链烷氧钛化合物，优选为四烷氧基钛化合物，更优选为四异丙醇钛化合物。所述金属钛试剂与硫醚的摩尔比率可以为0.1-1:1，优选为0.1-0.3:1。
本发明所述的对映选择性氧化反应在水的存在下进行。水与硫醚的摩尔比率可以为0.1-1:1，优选为0.1-0.3:1。
本发明所述的钛络合物催化剂是由手性二酰胺配体(III)与金属钛试剂和水反应制备得到的，所述手性钛络合物的形成温度是30℃-100℃，优选为60℃-100℃，更优选为80-100℃。
本发明所述的氧化剂为烷基过氧化物或烷基苯基过氧化物，优选为C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物，更优选为苯基异丙基过氧化合物，又名枯烯过氧化氢。氧化剂和硫醚的摩尔比率为1-3:1,优选1-2:1。
本发明所述的对映选择性氧化体系可以不添加任何添加剂，也可以添加有机碱或无机碱等添加剂。有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶。无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸氢钾等。优选的添加剂为三乙胺、二异丙基乙基胺。
本发明所述的反应溶剂可以是芳香苯类如苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等，卤代烷烃如氯仿、二氯甲烷等，醚类如乙醚、叔丁基醚、二丙醚、四氢呋喃、二氧六环等，酮类如丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮等，酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或它们的混合物。优选反应溶剂为甲苯。
本发明所述的对映选择性氧化的反应温度可以为-20℃～50℃，优选为0℃～40℃。
本发明所述的式I的光学纯兰索拉唑的纯化可以这样实现，即在反应溶液中加入碱性水溶液来提取产物，再加入酸来调节水溶液的pH值，使产物析出，粗品经重结晶即可得到光学纯兰索拉唑固体。所述固体的晶型与中国专利CN1117747C中报道的一致。
本发明所述的重结晶溶剂为醇-水或酮-水混合溶剂。所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，酮溶剂为丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮等。
本发明的方法简便、条件温和，产物的光学纯度高，是一种适合工业化生产的方法。
附图简述
图1是实施例27的(R)-右旋兰索拉唑的热重分析图谱。
图2是实施例27的(R)-右旋兰索拉唑的X-粉末衍射图谱(XRD)。
具体实施方式
实施例
以下通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
对比实施例
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和60％毫摩尔的酒石酸衍生物于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC法测定对映体过量(ee)值和兰索拉唑的含量。
1)酒石酸衍生物为(R,R)-酒石酸二乙酯，对映体过量(ee)值为88.1％的(R)-兰索拉唑，含量为64.2％；
2)酒石酸衍生物为N,N’-二正丙基-(R,R)-酒石酸二酰胺，对映体过量(ee)值为80.6％的(R)-兰索拉唑，含量为54.5％。
实施例1
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测定(R)-兰索拉唑的对映体过量值为91.7％，含量为73.8％。
实施例2
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升1,4-二氧六环中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测定(R)-兰索拉唑的对映体过量值为43.7％，含量为23.5％。
实施例3
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升乙酸乙酯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测定(R)-兰索拉唑的对映体过量值为67.1％，含量为28.9％。
实施例4
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升氯仿中升温到40℃，搅拌15分钟。然后加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测定(R)-兰索拉唑的对映体过量值为35.5％，含量为59.7％。
实施例5
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲基异丁基酮中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测定(R)-兰索拉唑的对映体过量值为43.6％，含量为72.1％。
实施例6
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升二氯甲烷中升温到40℃，搅拌15分钟。然后加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入1.8毫克水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测定(R)-兰索拉唑的对映体过量值为36.5％，含量为53.5％。
实施例7
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入3.6毫克(20％摩尔)水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为86.0％和亚砜含量为76.3％。
实施例8
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克(30％摩尔)水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为90.5％和亚砜含量为75.5％。
实施例9
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入9.0毫克(50％摩尔)水，保温搅拌1小时。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为84.3％和亚砜含量为67.3％。
实施例10
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入55.5微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为95.2％和亚砜含量为80.4％。
实施例11
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入41.6微升三乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为93.4％和亚砜含量为63.4％。
实施例12
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入24.2微升吡啶，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为92.0％和亚砜含量为67.6％。
实施例13
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入41.8毫克碳酸钾，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为82.3％和亚砜含量为54.4％。
实施例14
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克(0.6毫摩尔)N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入37.9微升N,N`-二甲基苯胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.18毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为93.4％和亚砜含量为63.4％。
实施例15
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入55.5微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.18毫升(100％摩尔)苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时，HPLC测对映体过量值为95.1％和亚砜含量为59.0％。
实施例16
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入55.5微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.36毫升(200％摩尔)苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时，HPLC测对映体过量值为95.3％和亚砜含量为87.3％。
实施例17
将0.353克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和0.197克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于2毫升甲苯中升温到70℃，搅拌15分钟。然后降至60℃，保温下加入0.09毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入5.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入55.5微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入0.54毫升(300％摩尔)苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时，HPLC测对映体过量值为95.1％和亚砜含量为89.5％。
实施例18
将3.53克8的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.969克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于20毫升甲苯中升温到60℃，保温下加入0.9毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入54毫克水，保温搅拌1小时，然后加入555微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时HPLC测对映体过量值为92.5％和亚砜含量为81.8％。
实施例19
将3.53克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.969克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于20毫升甲苯中升温到70℃，保温下加入0.9毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入54毫克水，保温搅拌1小时，然后加入555微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为94.6％和亚砜含量为85.9％。
实施例20
将3.53克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.969克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于20毫升甲苯中升温到80℃，保温下加入0.9毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入54毫克水，保温搅拌1小时，然后加入555微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为96.6％和亚砜含量为92.0％。
实施例21
将3.53克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.969克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于20毫升甲苯中升温到100℃，保温下加入0.9毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入54毫克水，保温搅拌1小时，然后加入555微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为96.3％和亚砜含量为93.1％。
实施例22
将1.969克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于20毫升甲苯中升温到90℃，保温下加入0.9毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入54毫克水，保温搅拌1小时，然后加入555微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟，降温至30℃，加入3.53克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌30分钟后滴入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为97.0％和亚砜含量为96.7％。
实施例23
将1.969克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于20毫升甲苯中升温到90℃，保温下加入0.9毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入54毫克水，保温搅拌1小时，然后加入555微升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟，降温至60℃，加入3.53克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌30分钟后，降温至30℃，滴入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为96.9％和亚砜含量为95.8％。
实施例24
将5.907克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于60毫升甲苯中升温到90℃，保温下加入2.7毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入169.4毫克水，保温搅拌1小时，然后加入1.665毫升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟，再加入10.59克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，搅拌30分钟后，降温至30℃，滴入10.8毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1.25小时，HPLC测对映体过量值为96.8％和亚砜含量为96.8％。
将上述反应液过滤，滤饼用甲苯洗涤。滤液加入到含7.44克五水硫代硫酸钠的1升12.5％氨水溶液中，搅拌约2小时后，分出氨水层。甲苯层加入12.5％氨水搅拌洗涤。所有的氨水层合并后，在冰水浴下调节溶液pH值为8.0左右，搅拌2小时后，过滤，白色固体粗品用冰水洗涤、抽干，湿重约为30克，HPLC分析对映体过量值为98.5％，亚砜含量为99.4％。
在上述固体中加入20毫升乙醇和10毫升水，于40℃下搅拌，降至25℃、并搅拌2小时后，过滤，烘干，得到白色固体8.5克，HPLC分析对映体过量值为99.1％，亚砜含量为99.4％。
取2克固体溶解于16毫升丙酮中后，滴入到8毫升丙酮和72毫升去离子水中，室温搅拌2小时后，过滤，35℃下真空干燥，得到白色固体1.82克，HPLC分析对映体过量值为100％，亚砜含量为99.7％。
实施例25
将30克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和16.75克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于170毫升甲苯中的混合物升温到90℃，保温下加入7.65毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入458毫克水，保温搅拌1小时。然后，加入4.72毫升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入30.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时，HPLC测得对映体过量值为97.1％和亚砜含量为95.1％，并含有3.8％硫醚和1.1％砜。
于上述反应液中加入30％硫代硫酸钠水溶液100毫升，搅拌15分钟后分出甲苯层，水层用甲苯反萃取两次。合并的甲苯层加入到2升12.5％氨水溶液中，室温搅拌约2小时后，分出氨水层。甲苯层加入12.5％氨水搅拌洗涤三次，分出氨水层。合并所有的氨水层后，调节溶液pH值为8.0左右，搅拌2小时后，过滤，白色固体粗品用冰水洗涤三次，抽干，湿重约为77克。HPLC分析对映体过量值为98.0％，亚砜化合物含量为98.5％。
将湿的白色固体溶解于80毫升乙醇中，滴加40毫升水后搅拌30分钟，降温到室温搅拌2小时，过滤，得到白色固体75克(湿重)。HPLC分析对映体过量值为98.7％，亚砜化合物含量为98.5。
将上述白色固体用240毫升丙酮溶解，25℃下滴加到120毫升丙酮和600毫升水混合溶剂中，补加480毫升水后继续搅拌2小时，过滤，丙酮—水洗涤，35℃下真空干燥，得到白色固体21.0克。HPLC分析对映体过量值为100％，亚砜含量为99.8％，砜含量0.15％。
实施例26
将30克(85毫摩尔)的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和6.28克(22.5％摩尔)N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺混合于150毫升甲苯中，升温到90℃，保温下加入3.83毫升(15％摩尔)四异丙氧基钛，保温搅拌1.5小时后，再加入229毫克水，保温搅拌1.5小时。然后，加入2.36毫升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入30.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为98.6％和亚砜含量为96.0％，并含有1.9％硫醚和2.0％砜。
于上述反应液中加入30％硫代硫酸钠水溶液100毫升，搅拌15分钟后分出甲苯层，水层用甲苯反萃取两次。合并的甲苯层加入到1.2升12.5％氨水溶液中，搅拌约2.5小时后，分出氨水层。甲苯层加入12.5％氨水搅拌洗涤三次。合并所有的氨水层后，调节溶液pH值为8.0左右，搅拌2小时，过滤，白色固体用冰水洗涤，抽干，湿重约为68克。用蒸馏水再搅洗洗涤，过滤，抽干，湿重约为53克。
将上述白色固体用400毫升丙酮溶解，干燥，浓缩至280毫升后，滴加到140毫升丙酮和700毫升水混合溶剂中，然后补加560毫升水，保温搅拌2小时，过滤，35℃下真空干燥，得到白色固体20.9克。HPLC分析对映体过量值为100％，亚砜含量为99.8％，砜含量0.2％。
实施例27
将50克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和10.46克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺于250毫升甲苯中升温到90℃，保温下加入6.37毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1.5小时后，再加入382毫克水，保温搅拌1.5小时，然后加入3.93毫升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟。降温至30℃，滴入51毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1.5小时，HPLC测对映体过量值为98.0％和亚砜含量为96.8％，并含有1.6％硫醚和1.6％砜。
于上述反应液中加入30％硫代硫酸钠水溶液160毫升，搅拌15分钟后分出甲苯层，水层用甲苯反萃取三次。合并的甲苯层加入到2升12.5％氨水溶液中，搅拌约2小时后，过滤，分出氨水层。甲苯层加入12.5％氨水再萃取三次，分出氨水层。合并所有的氨水层并调节溶液pH值为8.0左右，搅拌2小时后，过滤，白色固体用冰水洗涤三次，抽干，湿重约为124.4克。
将上述白色固体溶解于133毫升乙醇中，滴入61毫升水，保温搅拌30分钟后，降至10℃，搅拌2小时后，过滤，干燥，得到43.2克白色固体。HPLC分析对映体过量值为98.0％，亚砜化合物含量为99.3％。
将上述白色固体溶于320毫升丙酮后，滴到160毫升丙酮和800毫升水的混合溶剂中，再加入720毫升水，保温搅拌2小时，过滤，35℃下真空干燥，得到36.7克结晶的白色固体，水分：7.29％；旋光：[α]D 20＝142.2。(c＝1.0,MeOH)。HPLC分析对映体过量值为99.8％，亚砜含量为99.8％，砜含量为0.07％。热重分析表明产品中含有1.5个结晶水(附图1)，X-粉末衍射结果见附图2。
Claims (1)
1.一种右旋兰索拉唑的制备方法，其特征在于：
将30克的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和6.28克N,N’-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺混合于150毫升甲苯中，升温到90℃，保温下加入3.83毫升四异丙氧基钛，保温搅拌1.5小时后，再加入229毫克水，保温搅拌1.5小时；然后，加入2.36毫升二异丙基乙胺，保温搅拌30分钟；降温至30℃，滴入30.6毫升苯基异丙基过氧化氢；30℃下反应2小时，HPLC测对映体过量值为98.6％和亚砜含量为96.0％，并含有1.9％硫醚和2.0％砜；
于上述反应液中加入30％硫代硫酸钠水溶液100毫升，搅拌15分钟后分出甲苯层，水层用甲苯反萃取两次；合并的甲苯层加入到1.2升12.5％氨水溶液中，搅拌约2.5小时后，分出氨水层；甲苯层加入12.5％氨水搅拌洗涤三次；合并所有的氨水层后，调节溶液pH值为8.0左右，搅拌2小时，过滤，白色固体用冰水洗涤，抽干，湿重约为68克；用蒸馏水再搅洗洗涤，过滤，抽干，湿重约为53克；
将上述白色固体用400毫升丙酮溶解，干燥，浓缩至280毫升后，滴加到140毫升丙酮和700毫升水混合溶剂中，然后补加560毫升水，保温搅拌2小时，过滤，35℃下真空干燥，得到白色固体20.9克。
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