KR930011041B1 - 신경 보호성 3-피페리디노-4-하이드록시 크로만 유도체 - Google Patents

신경 보호성 3-피페리디노-4-하이드록시 크로만 유도체 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신경 보호성 3-피페리디노-4-하이드록시 크로만 유도체
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신경 보호성(항허혈 및 흥분성 아미노산 수용체 차단) 3-피페리디노-1-크로만을 유도체 및 그의 동족체 ; 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이러한 화합물의 발작, 또는 알츠하이며(Alzheimer)질환, 헌팅톤(Huntington)질환 및 파킨슨(Parkinson) 질환과 같은 CNS 퇴행성 질환의 치료에 사용하는 방법 및; 이들의 제조에 유용한 특정 중간체에 관한 것이다.
이펜프로딜(Ifenprodil)은 고혈압 치료제로 시판되고 있는 하기 구조식(A)의 상대적 입체 화학식을 갖는 소위 dl-에리트로 화합물로서, 그의 밀접한 다수의 동족체가 이용되고 있다.
Figure kpo00001
캐론(Carron)등의 미합중국 특허 제3, 509, 164 ; 케론등의 문헌[Drug Res., v.21, pp1992-1999(1971)]. 보다 최근에, 이펜프로딜은 항허혈성 및 흥분성 아미노산 수용체 차단 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다; 고티(Gotti)등의 문헌[J. Pharm, Exp, Therap., v.247, pp.1211-21(1988)]; 카터(Carter)등의 문헌[상기 문헌, pp.1222-32(1988)], 유럽특허 공개 공보 제322, 361호 및 프랑스 특허 2546166호. 본 발명의 목적은 그러한 상당한 신경 보호효과를 가지면서, 동시에 저하되거나 유의적이지 않은 혈압강하 특성을 갖는 화합물을 발견하는 것이다.
미합중국 특히 제3, 294, 804호는 구조적으로 관련된 특정의 1-페닐-3-(4-아릴-4-아실옥시피페리디노)-1-프로판올이 진통제로서 유용한 것으로 보고하고 있으며 ; 일본국 공개 공보 제53-02, 474호(CA 89 : 43498y ; Derwent Abs. 14858A) 및 제53-59, 675호(CA 89 : 146938W ; Derwent Abs, 48671A)는 1-[4-(아미노 - 및 하이드록시 - 알킬)페닐]-2-(4-하이드록시-4-톨릴피페라지노)-1-알칸올 및 알칸온이 진통, 항고혈압 및 향정신성 또는 소염 활성을 갖는 것으로 보고하고 있다.
본 발명에 사용된 명명법은 일반적으로 리가우디(Rigaudy)등의 방법[IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York]을 이용한 것이다. 크로만은 또한 3, 4-디하이드로-1(2H)-벤조피란으로 명명된다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, A 및 B는 함께 -CH2-CH2-이거나, 각각 분리되어 H이고 ; X는 CH2또는 O이며 ; X1은 H 또는 OH이고 ; Z는 H, F, Cl, Br 또는 OH이며 : Z1은 H, F, Cl, Br 또는 (C1-C3)알킬이고 ; n은 0 또는 1이며 ; m은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
제조의 용이성 및 생물학적 활성의 가치를 생각할때, 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A 및 B가 분리되어 각각 H이고 ; Z가 H, F, Cl 또는 OH이며 ; Z1이 H이고 ; m이 0, 1 또는 2인 화합물이다. X가 O이고 n이 1일 때, 보다 바람직한 화합물은 하기식(Ⅰa)의 시스 입체화학 구조식을 갖는다.
Figure kpo00003
Z가 OH이고 크로만환 시스템의 7-위치에 치환된 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 일반식(Ⅰa)의 화합물은 m이 0 또는 2인 화합물이다. X가 CH2이고 n이 1일 때, 보다 바람직한 하기 일반식(Ⅰb)의 트랜스 입체 화학 구조식을 갖는다.
Figure kpo00004
Z가 1, 2, 3, 4,-테트라이하이드로나프탈렌 환 시스템의 6-위치에 치환된 OH인 화합물이 특히 가치가 있다. 가장 바람직한 일반식(Ⅰb)의 화합물은 X1이 OH이고, m이 0인 화합물이다. n이 0일 때, 보다 바람직한 화합물은 X로서 CH2를 X1으로서 OH를 Z로서 인단 환 시스템의 5-위치에 치환된 OH를, m으로서 0를 갖는다.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물 및 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체들에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서 A, B, X, X1, Z1, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고 ; G 및 J는 함께 산소(카보닐 그룹을 형성하는)이거나, 또는 G 및 J는 각각 분리되어 G가 H이고 J가 하이드록시이며, Z3는 H, F, Cl, Br 또는 OR이고, R은 H 또는 통상의 하이드록시 보호그룹이며, 단 G 및 J가 각각 분리된 경우에 Z3은 OR1이며, R1은 통상의 하이드록시 보호그룹이다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 발작 또는 CNS 퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 ＂약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)＂은 통상의 산 부가 염을 지칭한다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성인 아민 그룹을 함유하며, 따라서 상기 염을 형성할 수 있다. 상기 염에는 HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, 글루콘산, 타르타르산, 말레산 및 숙신산과의 염이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 염들은 일반적으로 통상의 방법, 예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 용매중에서 적어도 1몰당량의 산과 혼합시켜 제조한다. 페놀성 하이드록시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물도 또한 양이온성 염(예 ; Na, K 등)을 형성할 수 있으며, 용어, ＂약제학적으로 허용가능한 염＂은 또한 이러한 염들을 포함한다. 이러한 염들은 또한 통상의 방법, 예를들면, 일반식(Ⅰ)의 페놀 화합물을 적당한 용매중에서 1몰당량의 NaOH 또는 KOH와 혼합시켜 제조한다.
상기 언급된 바와 같은 일반식(Ⅰ)을 갖는 본 발명의 약물학적 활성 화합물은 용이하게 제조된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물내에서 Z가 OH인 경우, 중간체 전구물질은 일반적으로 G 및 J가 각각 분리되고, G가 수소이며, J가 하이드록시이고, Z3이 OR이며, R이 통상의 하이드록시 보호그룹인 상기 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물일 것이다. 보호 그룹은 최종 단계에서 통상의 방법으로 제거한다. 그룹들은 바람직하게는 통상적인 실릴 에테르의 형태, 예를 들면, R이 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴인 형태로 보호된다. 이러한 실릴 그룹을 제거하는 바람직한 방법은 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중에서 1내지 1.1몰당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하며, 이러한 반응은 반응 혼합물을 가열하거나 냉각시키는 비용 부담을 피하기 위하여 편리하게는 약 0 내지 50℃에서, 가장 편리하게 주위온도에서 수행한다.
전술한 단락 및 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 ＂반응 불활성 용매(reaction inert solvent)는 목적하는 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방법으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 특정 용매를 지칭한다.
Z가 OH 이외의 다른 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물뿐 아니라 Z3가 보호된 하이드록시 그룹인 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물은 일반적으로 알파-아미노케톤, 예를 들면, 일반적으로 시스- 및 트랜스 - 이성체의 혼합물, 예를들면 각각
Figure kpo00006
생성하는 하기 일반식(A) 또는 (B)의 통상의 수소화물 환원 반응에 의해 제조한다.
Figure kpo00007
물론, 상기 각각의 경우에 있어서, 이들 시스- 또는 트랜스 - 이성체들중의 하나 또는 다른 하나가 보통 우세할 것이다.
이러한 수소화물 환원 반응은 통상적인 수소화물 환원제, 예를들면, NaBH4또는 LiAlH4를 사용하여 행한다. LiAlH4수소화물 환원제는 일반적으로 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매형태로, 과량(예; 몰 대 몰)으로 감소된 온도(reduced temp) (예 ; -15 내지 15℃)에서 사용한다. 다른 방법으로는, 케톤 중간체, 특히 에스테르 그룹을 함유하는 케톤 중간체를, 이번에는 메탄올 또는 에탄올과 같은 양자성 용매중에서, 일반적으로 약간 높은 온도, 예로, 15 내지 45℃에서, 다시 과량의 보다 약한 NaBH4와 같은 수소화물 환원제로 환원시킨다. 이어서, 케톤 환원후에 여전히 제자리에 위치하고 있는 보호그룹 어떠한 것도 상술한 방법에 따라 제거한다.
상술한 바와 같은 타입(A)의 중간체 화합물은 일반적으로는 상응하는 모노브로모 화합물과 적합하게 치환된 아민을 하기와 같이 반응시켜 제조한다:
Figure kpo00008
당해분야의 전문가들에게는 알파-브로모 그룹이 또다른 친핵적으로 치환가능한 그룹(예 : Cl 또는 OSO2CH3)으로 치환될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 이러한 치환 반응은 일반적으로 친핵적 치환 반응의 전형적인 조건하에서 수행한다. 2가지의 반응물이 이용성에 있어서 거의 동등한 경우에는, 실질적으로 몰당량에 근접하게 사용할 수 있으며 ; 비록 하나를 더욱 용이하게 이용될 수 있을지라도, 이러한 이분자(bimolecular) 반응이 더 짧은 기간내에 강제로 완결되게 하기 위해서 한가지를 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로는 적어도 1몰 당량의 염기(상기 염기는 용이하게 이용할 수 있는 경우에는 피페리딘 유도체 그 자체이지만, 더욱 일반적으로는 적어도 친핵성 피페리딘의 염기 강도에 버금가는 3급 아민이다)의 존재하에서 및 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중에서 수행한다. 필요한 경우에는, 반응을 1몰당량 이하 또는 그 이상의 요오다이드 염(예:NaI, KI)을 첨가하여 촉매화시킨다. 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 보다 짧은 시간내에 반응을 강제로 완결시키기 위해서 약간 승온이지만 과도한 분해를 야기시킬 정도로 높지는 않다. 일반적으로 50 내지 120℃ 범위의 온도가 만족스럽다. 편리하게는, 상기 온도는 반응 혼합물의 환류온도이다.
상기에 표시된 바와 같은 (B)타입의 중간체 화합물은 일반적으로, 그에 상응하는 α, α-디브로모 화합물과 적절히 치환된 아민을 반응시켜, 즉 다음과 같이 반응시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00009
조건은, 적어도 1부가 몰 당량의 염기를 사용하는것(수반되는 할로겐 수소 이탈 반응에서 형성되는 HBr을 중화시키기 위하여)을 제외하고는, 친핵성 치환에 의해 타입(A) 화합물의 제조를 위해 상기에서 설명한 조건과 유사하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 2개의 부제 탄소를 갖고 있으며, 이에 따라 2개의 라세메이트와 4개의 광학 활성화합물을 포함한다. 이들 라세메이트중 하나는 상기 언급된 시스-이성체이며, 나머지 하나는 트랜스-이성체이다. 이들 라세메이트의 각각은 광학활성의 산을 갖는 부분 입체이성체 산 부가염을 거쳐 한쌍의 에난티오머로 분할시킬 수 있다. 달리는 라세미 알콜을 광학 활성산 또는 이소시아네이트로 형성된 상응하는 부분 입체 이성체 에스테르 또는 우레탄으로 전환시킨다. 이러한 공유결합된 유도체들은 다양한 분리방법(예컨대, 크로마토그래피)에 의해 분리되어질 수 있다. 이들 부분 입체 이성체 에스테르는 일발적으로 산을, 예컨대, 산 클로라이드로서, 알킬 클로로포르메이트와의 혼합된 무수물로서, 또는 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 탈수소 커플링제와의 혼합된 무수물로서 활성화시키는 것을 포함하는 표준방법에 의해, 알콜과 광학활성 산으로부터 형성된다. 그 결과로 얻어진 부분 입체 이성체 에스테르를 예로 크로마토그래피 방법에 의해 분리시키면, 통상적인 방법, 예컨대 수용성 산, 또는 수용성 염기에 의해 가수분해시켜, 에난티오머성이며 광학활성인 일반식(Ⅰ)의 알콜 화합물을 얻는다. 본 출원은 하기에 특정하게 예시된 라세미 시스- 및 트랜스- 화합물에 국한되지 않는다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 필요한 출발물질과 시약은 매입하거나, 또는 문헌상에 기재되어 있는 방법에 따라, 혹은 하기 제조실시예에 예시된 방법에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 본 화합물은 그들의 항국소빈혈 활성과 흥분성 아미노산 수용체를 차단하는 활성에 기초한 선택적인 신경보호 활성을 갖는 한편, 저하된 혹은 미약한 혈압강하 활성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물의 항국소빈형 활성은 상기 인용된 고티(Gotti)등 또는 카브터(Cavter)등에 의해 이미 설명된 방법 하나이상에 따르거나 그와 유사한 방법들에 따라 결정한다. 본 발명의 화합물의 흥분성 아미노산 수용체를 차단하는 능력은 하기 방법에 따라 본 화합물의 신생 쥐의 소뇌에서 cGMp의 N-메틸-D-아스파르트산-유도(NMDA) 상승을 차단하는 능력으로 입증한다.
즉, 생후 8∼14일의 10마리의 위스타(Wistar) 쥐로부터 소뇌를 재빨리 절단해 내어 pH 7.4의 4℃ 크렙스/중탄산엽 완충 용액에 투입한 다음, 맥일베인 (McIlvain) 조직 절단기(The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England)를 이용하여 0.5mm×0.5mm의 조각으로 절단한다. 이 소뇌 조각을 37℃를 유지하는 100ml의 크렙스/중탄산염 완충용액으로 옮기고, 이를 계속하여 95:5 O2/CO2로 평형시킨다. 소뇌 조각을 완충용액은 3회 갈아주면서, 상기 방법으로 9분동안 항온저장한다. 그런 다음, 완충용액을 따라내고, 조직을 원심분리한 후(1분, 3,200r.p.m.), 이 조직을 20ml의 크렙스/중탄산염 완충용액에 재현탁시킨다. 이어서 250μl 분취량(약 2mg)씩을 떼어내어 1.5ml의 마이크로퓨즈 튜브에 넣는다. 이 튜브들에 연구중인 저장용액으로 부터의 화합물 10μl를 첨가하고, 10분의 항온 저장후, 10μl의 2.5mMNMDA 용액을 첨가하여 반응을 개시시킨다. 그 최종 DMDA 농도를 10μM가 되게 한다. 대조군에는 NMDA를 첨가하지 않는다. 이 튜브를 37℃를 유지하는 진탕수조에서 1분간 항온저장 후 750μl의 50mM Tris-Cl, 5mM EDTA 용액을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 이 튜브를 즉시 끓는 물이 담긴 수조에 넣어 5분간 방치하였다. 그런 다음, 각 튜브의 내용물을 탐침 소니케이터 세트를 이용하여 파워레벨 3에서 15초 동안 초음파 처리한다. 10μl를 분리해내어 로우리(Lowry)의 방법(Anal. Biochem. 100 : 201 - 220(1979))으로 단백질을 결정하였다. 튜브를 원심분리(10,000xg로 5분동안)하고 100μl 상등액을 취한 후, 뉴 잉글랜드 뉴클리어(Boston, Massachusetts) cGMP RIA 분석기를 이용하여 그 지침서의 방법에 따라 cGMP의 수준을 분석하였다. 그 데이터는 단백질 mg당 생성된 pmole cGMP로 보고하였다. 또한, 바람직하지 못한 혈압강하 활성은 공지된 방법, 예컨대 상기에서 인용한 케론(Carron et al)의 방법에 따라 결정하였다.
그러한 선택적인 신경보호성 항국소빈혈 및 흥분성 아미노산 차단 활성은 혈액에서의 수반되는 과도한 강하에 대한 중요한 잠재성 없이 발작과 같은 퇴행성 CNS(central nervous system : 중추신경제)의 질환, 알쯔하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅톤 질환을 치료하는데 있어 본 발명의 화합물의 유효한 이용성을 반영한다. 그러한 질병을 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신경 보호성 양으로 전신치료하는데 있어, 그 투여량은 그 투여 경로에 상관없이 일반적으로 0.02 내지 10mg/kg/일(정상적인 50kg의 인간에서 1-500mg/일)로 하여 일회 또는 분할 투여한다. 물론, 정확한 화합물 및 개개인의 질환의 정확한 성질에 따라 상기 범위 밖의 투여량이 담당 의사에 의해 처방될 수도 있다. 경구성 투여 경로가 일반적으로 바람직하다. 그러나 환자가 삼킬 수 없거나, 경구성 흡수가 달리 장애가 있는 경우, 바람직한 투여 경로는 비경구적(근육내, 정맥내) 또는 국소적이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여한다. 이러한 조성물은 원하는 투여 방식에 따라 적절한 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제를 이용하는 통상적인 방식으로 일반적으로 제형화시킨다 : 경구성 투여 경우, 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 현탁액, 과립, 분말등의 형태로 ; 비경구성 투여 경우, 주사용액 또는 현탁액 등의 형태로 ; 및 국소적 투여 경우, 용액, 로션, 연고 고약등의 형태로.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 그의 상세한 사항으로 제한되지는 않는다.
모든 비수성 반응은 편리를 위해서 및 일반적으로 수율을 최대화시키기 위해 질소하에서 수행하였다. 모든 용매/희석제는 공표된 표준 공정에 따라 건조시키거나 예비 건조된 형태로 구입하였다. 모든 반응물들은 자기적으로 또는 기계적으로 교반하였다. NMR 스펙트럼들을 300MHz에서 기록하고, ppm으로 보고한다. 달리 언급이 없으면 NMR 용매는 CDCl3이었다. IR 스펙트럼들은 cm-1로 보고되고, 일반적으로 오직 강한 시그널만 특정화한다. 하기 약어들을 사용한다 ; 디메틸포름아미드에 대해 DMF, 테트라하이드로푸란에 대해 THF, 고해상 질량 스펙트럼에 대해 HRMS.
[실시예 1]
3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)크로멘-4-온
3, 3-디브로모-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만온(5.0g, 10.6밀리몰)을 CH3CN(150ml)중에 용해시키고, 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(2.2g, 12.5밀리몰) 및 트리에틸아민(2.9ml, 20.8밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한 후 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(2×50ml)과 염수로 세척하고, CaSO4상에서 건조 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고형물(2.3g, 54%)로서 표제 생성물을 수득한다. 분취량을 에탄올/에테르로부터 재결정화시켰다. 융점 163 내지 163.5℃ : IR(KBr)3437, 2950, 2870, 1635, 1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690.
C29H39NO4Si에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 70.55, H ; 7.96, N ; 2.84
실측치 : C ; 70.44, H ; 7.76, N ; 2.84
크로마토그라피로부터의 나중의 분획물로부터 추가로 0.61g의 생성물, 즉 반응하는 동안 탈실릴화에 의해 형성된 7-하이드록시-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)크로멘-4-이온을 수득하였다. 이 물질은 또한 유사한 방법을 이용한 하기 기재된 생성물의 제조시 중간체로서 유용하다.
[실시예 2]
시스- 및 트랜스-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만올
실시예 1의 표제 생성물(2.0g, 4.1밀리몰)을 에탄올(75ml)중에 용해시키고, NaBH4(1.5g, 39.7밀리몰)를 한꺼번에 모두 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 NaBH4(0.75g, 19.9밀리몰)를 첨가하고, 5시간동안 더 교반한 후, 반응을 과량의 물로 정지시키고, 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, CaSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 연황색의 고형물 1.7g을 수득하고, 이 고형물을 에테르/헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고형물로서 시스-표제 생성물 1.0g(50%)을 수득하였다 ; 융점 145.5 내지 146.5℃ ; IR(KBr) 3380, 2940, 2860, 1615, 1280, 1173, 1040.
C29H43NO4Si에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.98, H ; 8.71, N ; 2.81.
실측치 : C ; 70.02, H ; 8.58, N ; 2.81.
에틸 아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 재결정 여액을 실리카겔 크로마토그래피하여 추가의 시스-표제 생성물 70mg이 수득되고, 이어서 황색 고형물 0.27g(14%)이 수득되었으며, 이 고형물을 NMR 분석한 결과 트랜스-와 시스-표제 생성물의 혼합물(85:15)임이 밝혀졌다. 이 혼합물을 추후의 트랜스-생성물의 합성에 직접 사용하였다.
13C NMR(트랜스) 156.7, 154.5, 148.2, 128.8, 128.4, 127.2, 124.5, 117.2, 113.4, 107.2, 71.4, 64.8, 64.1, 63.4, 48.4, 43.0, 39.0, 17.9, 12.7.
M H+에 대한 HRMS
계산치 ; 498.3041.
실측치 ; 498.3011.
[실시예 3]
시스-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-4, 7-크로만디올
THF중에 용해된 실시예 2의 시스-표제 생성물(0.94g, 1.89밀리몰)에 THF중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.95ml, 1.95밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위온도에서 1.5시간동안 교반한 후, 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 구배용출제를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물(0.72g)을 수득하고, 이 생성물을 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 백색 고형물 0.54g(84%)을 수득하였다 ; 융점 171.5 내지 172.5℃.
C20H23NO40.25 H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.45, H ; 6.84, N ; 4.05.
실측치 : C ; 69.26, H ; 6.79, N ; 3.96.
[실시예 4]
트랜스-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-4, 7-크로만디올
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 2의 트랜스-표제 생성물(0.27g 0.54밀리몰 ; 15% 시스-이성체를 포함함)을 오일성의 백색 고형물로서 조생성물(0.17g)로 전환시키고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고형물로서 표제 생성물 57mg(30%)을 수득하였다 ; 융점 192.5 내지 193℃.
C20H23NO4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 70.36, H ; 6.79, N ; 4.10.
실측치 : C ; 70.06, H ; 6.88, N ; 4.04.
[실시예 5]
3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만온
7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만온(2.0g, 6.2밀리몰)을 CCl4(45ml)중에 용해시켰다. CCl4(5ml)중의 브롬(0.3ml, 6.4밀리몰)을 주위 온도에서 10분에 걸져 적가하였다. 반응은 초기에 검붉은색으로 변하지만, 10분 동안 교반한 후에는 색은 연황색으로 변하였다. 이 황색 오일을 묽은 NaHSO3, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 상분리 페이퍼를 통해 여과시키므로써 건조시킨 후, 농축하여 갈색 오일(2.3g, 93%)을 수득하였다. 이 오일을 NMR 분석한 결과 3-브로로-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만온, 3.3-디브로모-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만온 및 출발물질의 혼합물(2.5 : 1:1)임이 밝혀졌다. 상기 조 혼합물(2.3g, 5.6밀리몰)을 4-하이드록시-4-페닐 피페리딘(1.0g, 5.8밀리몰), 트리에틸아민(0.9ml, 6.5밀리몰) 및 에탄올(50ml)과 배합시켰다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, CaSO4상에서 건조시켜, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 황색고형물로서 표제 생성물 80mg(3%)을 수득하였다. 융점 132 내지 132.5℃.
[실시예 6]
시스-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-4, 7-크로만디올
실시예 5의 표제 생성물(80mg, 0.16밀리몰)을 에탄올(10ml)중에 용해시키고 NaBH4(7mg, 0.2밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 6시간동안 교반한 후 물로 급냉시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물과 염수로 세척한 후 CaSO4상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로서 실시예 2의 조 시스-생성물(50mg, 63%)을 수득하였다. 이 물질을 실시예 3의 방법에 의해 탈실릴화시켜 실시예 3의 생성물과 동일한 표제 생성물(15mg,44%)을 수득하였다.
[실시예 7 내지 13]
실시예 1의 방법에 의해 기재된 수율 및 특성을 갖는 하기 추가의 화합물들을 적절하게 치환된다. 3,3-디브로모-4-크로만온 및 적절하게 치환된 피페리딘 유도체로부터 제조하였다.
7. 3-(4-벤질-4-하이드록시피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)크로멘-4-온 ; 34% ; 융점 115 내지 116℃(에테르/헥산으로부터).
8. 3-(4-페닐피페리디노)-7-(트리이소프로필실옥시)크로멘-4-온 ; 46% ; 융점 99 내지 100℃(에테르/헥산으로부터).
9. 3-(4-벤질피페리디노)-7-(트리이소프로필실옥시)크로멘-4-온 ; 38% ; 오일 ;13C NMR 160.7, 157.2, 143.6, 140.5, 137.0, 129.2, 128.2, 127.6, 125.8, 118.4, 106.7, 50.7, 43.3, 32.1, 17.8, 12.3.
10. 3-[4-하이드록시-4-(2-페닐에틸)피페리디노]-7-(트리이소프로필실옥시)크로멘-4-온 ; 2% ; 오일,13C NMR 174.7, 160.9, 157.4, 144.3, 142.3, 136.8, 128.5, 128.3, 127.6, 125.9, 118.7, 106.8, 69.5, 46.3, 45.0, 36.8, 29.3, 17.9, 12.7.
11. 6-클로로-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)크로멘-4-온 ; 40% ; 융점 191.5 내지 192℃(CHCl3/에테르로부터).
12. 6-플루오로-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)크로멘-4-온 ; 40% ; 융점 183.5 내지 184℃(CHCl3/에테르로부터).
13. 3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)크로멘-4-온 ; 85% ; 융점 168 내지 168.5℃(에탄올/에테르로부터).
[실시예 14 내지 20]
실시예 2의 방법으로, 기재된 수율 및 특성을 갖는 하기 추가의 화합물들을 실시예 7 내지 13의 생성물로부터 제조하였다.
14. 시스-3-(4-벤질-4-하이드록시피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만올 ; 29% ; 융점 172.0 내지 172.5℃(에탄올/에테르로부터) ; 및 3-(4-벤질-4-하이드록시페리디노)-7-트리이소프로필옥시)-4-크로만올의 시스 : 트랜스 혼합물(2 : 1) ; 40%, 추가의 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가의 시스-이성체 및 트랜스-이성체로 분리하기에 적절함.
15. 시스-3-(4-페닐피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만올 ; 69% ; 융점 148 내지 148.5℃(에탄올/에테르로부터).
16. 시스-3-(4-벤질피페리디노)-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만올 ; 55%, 오일 ;33C-NMR 157.2, 154.8, 140.4, 131.7, 129.1, 128.2, 125.9, 115.3, 113.4, 107.1, 62.3, 61.7, 60.8, 51.5, 49.3, 43.1, 37.8, 32.3, 32.2, 17.9, 12.7.
17. 시스-3-[4-하이드록시-4-(2-페닐에틸)피페리디노]-7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만올 ; 25% ; 백색 고형물.
18. 시스-6-클로로-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-4-크로만올 ; 16%, 융점 185 내지 185.5℃(에탄올/에테르로부터) ; 및 3 : 2의 시스 : 트랜스 혼합물 : 37% ; 추가의 크로마토그래피에 의해 분리하기 적합함.
19. 시스-6-플루오로-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-4-크로만올 ; 26% , 융점 189 내지 189.5℃(에탄올/에테르로부터) ; 및 2 : 1의 시스 : 트랜스 혼합물 : 28% ;에탄올/에테르로부터 분별 결정화에 의해 수득된 80% 순수한 트랜스-이성체로부터 수득함, 융점 164 내지 168℃, 총 수율 4%.
20. 시스-3-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-4-크로만올 ; 58% 융점, 187.5 내지 188℃(에탄올/에테르로부터) ; 및 결정화된 모액으로부터, 1 : 3의 시스 : 트랜스 혼합물 : 3% ; 융점 170 내지 174℃.
[실시예 21 내지 24]
실시예 3의 방법으로 표시된 수율 및 특성을 갖는 하기의 추가 화합물들을 실시예 7 내지 10의 생성물로부터 제조하였다.
21. 시스-3-(4-벤질-4-하이드록시피페리디노)-4,7-크로만디올; 85% 융점 181 내지 182℃(에탄올/에테르로부터).
22. 시스-3-(4-페닐피페리디노)-4,7-크로만디올; 67%; 융점 195.0 내지 195.5℃(분해) (에탄올/에테르로부터).
23. 시스-3-(4-벤질피페리디노)-4,7-크로만디올; 31%, 융점 164.5 내지 165.0℃(에탄올/에테르로부터).
24. 시스-3-[4-하이드록시-4(2-페닐에틸)피페리디노]-4,7-크로만디올; 54%; 융점 97 내지 100℃.
[실시예 25]
2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-6-메톡시-1-테트랄론
실시예 1의 절차에 따라, 2-브로모-6-메톡시 테트랄론(2.8g, 11.5 밀리몰), 4-하이드록시-4-페닐피페리딘(2.5g, 14.1 밀리몰) 및 트리에틸아민(4.0㎖, 28.7밀리몰)을 아세토니트릴(75㎖) 중에서 밤새 교반하여 표제 생성물을 수득하였다. 농축 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 1.33g(33%) 수득하였다; 융점 149.5 내지 150.5℃에탄올/에테르로부터).
[실시예 26]
시스- 및 트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-6-메톡시-1-나프톨
실시예 2의 방법으로한 실시예 25의 표제 생성물(1.0g, 2.85밀리몰)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시키고, 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 분리한 다음, 에탄올/에테르로부터 재결정화시켰다.
트랜스-이성체: 0.13g(13%), 보다 극성임, 융점 155 내지 155.5℃
시스-이성체: 0.033g(3%), 보다 덜 극성임, 159 내지 160℃
[실시예 27 내지 28]
실시예 25의 방법으로, 적절히 치환된 2-브로모-1-테트랄론을 다음의 추가 화합물로 전환시켰다.
27. 2-(4-하이드록시-4-페닐피레리디노)-1-테트랄론; 21%; 융점 148-151℃(분해)(에탄올/에테르로부터).
28. 2-(4-하이드록시-4-페닐피레리디노)-6-(트리이소프로필실릴옥시)-1-테트랄론; 36%; 융점 151-153℃(에탄올-에테르로부터).
[실시예 29]
트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-나프톨
실시예 26의 방법으로, 실시예 27의 생성물을 5%의 수율로 본 표제 생성물로 전환시켰다; 융점 184 내지 184.5℃
[실시예 30]
트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-6-(트리이소프로필실릴옥시)-1-나프톨)
테트라하이드로푸란(25㎖)중의 실시예 28의 생성물(0.75g, 1.61 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(75㎖)중의 LiAlH4의 교반된 슬러리(0.065g, 1.71 밀리몰)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 회-녹색 화합물을 주위온도에서 30분간 교반하고, 이어서 과량의 Na2SO4·10H2O로 반응을 멈추게 하였다. 15분간 교반한 후, 반응이 멈춘 반응 혼합물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 0.65g 잔사로 농축시키며, 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 크로마토그라피하여 표제 생성물 0.45g(60%)을 수득하였다.
융점 171.0 내지 171.5℃(에탄올/에테르로부터).
[실시예 31]
트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1,6-나프탈렌디올
실시예 3의 방법으로, 실시예 30의 생성물(0.35g, 0.75 밀리몰)을 본 표제 생성물 0.12g(46%)로 전환시켰다: 융점 181 내지 183℃(에탄올/에테르로부터) ; IR(KBr)3380, 3230, 2950, 2850, 1610, 1495, 1240, 1110, 1045, 770, 705.
[실시예 32]
5-(트리이소프로필실릴옥시)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노-1-인단온)
실시예 1의 방법으로, 2-브로모-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1-인단온을 거품성 고형물로서 41% 수율로 본 표제 생성물로 전환시켰다:13C-NMR 203.3, 163.2, 154.9, 148.1, 129.8, 128.5, 128.4, 127.0, 125.9, 124.5, 120.5, 116.7, 71.0, 69.4, 46.2, 44.5, 42.0, 38.2, 37.3, 27.3, 18.0, 12.7.
[실시예 33]
시스- 및 트랜스-5-(트리이소프로필실릴옥시)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-인단올
실시예 2의 방법으로, 실시예 32의 표제 생성물을 본 표제 생성물로 전환시키고, 이를 실리카켈상에서 에틸아세테이트/헥산 구배 용출제를 사용하여 크로마토그래피하여 분리하였다.
시스-이성체, 27% 수율 : 융점 169.5 내지 170℃
(에테르/헥산으로부터); IR(KBr) 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490, 1294, 1138, 964, 883, 693.
트랜스-이성체, 43% 수율; 융점 143 내지 144℃; IR(KBr) 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681.
[실시예 34 내지 35]
실시예 3의 방법으로, 실시예 33의 표제 생성물을 하기 생성물로 전화시켰다.
34. 시스-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1,5-인단디올; 54%; 융점 215.5 내지 213.5℃;
13C-NMR 157.7, 150.2, 143.3, 134.8, 127.9, 126.2, 126.1, 124.8, 113.5, 111.2, 71.5, 69.7, 69.6, 47.8, 47.1, 38.0, 37.9, 34.2.
35. 트랜스-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1,5-인단디올; 71%; 융점 196.0 내지 197.0℃;13C-NMR 157.1, 150.3, 140.8, 135.6, 127.8, 126.1, 124.9, 124.8, 113.8, 110.7, 76.7, 75.2, 69.7, 47.3, 38.1, 33.9.
[제조 실시예 1]
7-(트리이소프로필실릴옥시)-4-크로만온
7-하이드록시-4-크로만온(1.2g, 7.3 밀리몰 ; Dann et al., Ann. 587, 16. 1954) 및 이미다졸(1.0g, 14.7 밀리몰)을 DMF(10㎖)중에 용해시켰다. DMF(2㎖)중의 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.8㎖, 8.2 밀리몰)을 주위온도에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 100㎖에 붓고, 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물들을 혼합하여 lM LiCl로, 이어서 염수로 세척하고, CaSO4상에서 건조시켜, 갈색 오일로 농축시키고, 이 오일은 쿠겔로호르 (Kugelrohr) 증류법(0.5토르, 70 내지 90℃)으로 정제하였다. 상기 방법으로 무색의 점성 오일 불순물을 제거되고, 증류 용기에 갈색의 오일 생성물이 남았다 (2.0g, 85%), IR(KBr) 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163.
MH+대한 HRMS 계산치, 320.1807; 실측치, 320.1842.
[제조 실시예 2]
3.3-디브로모-7-(트리이소프리필실릴옥시)-4-크로만온
제조 실시예 1의 표제 생성물(7.1g, 22.1 밀리몰)을 4염화탄소(170㎖)중에 용해시켰다. CCl4(30㎖)중의 브롬(2.5㎖, 48.5 밀리몰)을 주위온도에서 20분간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하여 검은 적색의 용액을 수득하고, 이를 묽은 NaHSO3(100㎖), 포화 NaHCO3(2×75㎖) 및 염수로 연속적으로 세척하고, 상 분리 페이퍼를 통해 여과하므로써 건조시키고, 농축하여 검은 오렌지색의 오일을 수득하였다(9.9g, 94%).13C-NMR 179.0, 164.3, 161.9, 131.3, 116.6, 109.9, 107.5, 78.0, 60.9, 17.8, 12.7.
MH+에 대한 계산치, 479.0076 ; 실측치, 479.0066.
[제조 실시예 3 내지 5]
제조 실시예 2의 방법에 의하여 하기의 추가 화합물들을 적절히 치환된 4-크로만온으로부터 제조하였다.
3. 3,3-디브로모-6-클로로-4-크로만온 ; 64% ; 융점 128 내지 129℃(에탄올/에테르로부터) ; IR(KBr) 3060, 2930, 1710, 1475, 1137, 838.
4. 3,3-디브로모-6-플루오로-4-크로만온 ; 70% ; 융점 90 내지 91℃(에테르/헥산으로부터) ; IR(KBr) 3380, 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275, 1235, 1170, 1127, 850, 727.
5. 3,3-디브로모-4-크로만온 ; 90% ; 융점 67 내지 68℃(에테르/헥산으로부터) ; IR(KBr) 3380, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 818.
[제조 실시예 6]
2-브로모-6-메톡시테트랄온
6-메톡시테트랄온(2.0g, 11.4 밀리몰) 및 브롬(0.6㎖, 11.7 밀리몰)을 에테르(50㎖)중에서 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하여, 잔사를 에틸 아세테이트와 묽은 NaHSO3사이에 분배시켰다. 유기층을 표화 NaHCO3및 물로 세척하고, CaSO4상에서 건조시켜, 오일로 농축시켰다(2.83g, 100%) ;1H-NMR 8.03(d,J=9.0Hz, 1H), 6.84(dd,J1=9.0Hz, J2=2.7Hz,1H), 6.69(d,j=2.3Hz, 1H), 4.66 (t,J=4.1Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.20 내지 3.30(m, 1H), 2.82 내지 2.90(m, 1H), 2.34 내지 2.50(m, 2H).
[제조 실시예 7]
2-브로모테트랄온
제조 실시예 6의 방법에 의하여 테트랄온(2.0g, 13.7 밀리롬)을 오일로서 본 표제 생성물(2.7g, 87%)로 전환시켰다.1H-NMR 8.08(d, J=7.9Hz, 1H), 7.51(t,J-7.5Hz, 1H), 7.23-7.35(m,2H), 4.72(t,J=4.2Hz,1H), 3.25 내지 3.36(m, 1H), 2.92 내지 2.97(m, 1H), 2.40 내지 2.58(m, 2H).
[제조 실시예 8]
1-(벤질옥시카보닐)-4-하이드록시-4-(2-페닐에틸)피페리딘
마그네슘 부스러기(1.7g, 70.0 밀리몰)을 에테르(10㎖)중에 슬러리화시키고, 에테르(15㎖)중의 (2-브로모에틸)벤젠 (11.8g, 63.8 밀리몰) 용액을 반응이 개시될 때까지 처음에는 서서히 적가하고 이어서 열 생성을 유지하기 위하여 빠르게 적가하였다. 60℃에서 밤새 가열한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 에테르(200㎖)로 희석시켜, 에테르(100㎖)중의 피페리돈 벤질카바메이트(14.9g, 63.9 밀리몰)를 적가하였다. 백색 침전물이 형성된 후, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 물로 반응을 멈추게 하여, 1시간 더 교반하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하여, CaSO4상에서 건조시키고, 농축하여 투명한 오일을 수득하였다. 정제된 표제 생성물을 실리카겔(25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 수득하였다(9.2g, 43%) ; IR(CHCl3) 3585, 2939, 1692, 1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 1260, 1190.
[제조 실시예 9]
4-하이드록시-4-(2-페닐에틸)피페리딘
N2하에서. 제조 실시예 8의 표제 생성물(8.71g, 25.66 밀리몰)을 에탄올(250㎖)중에 용해시키고, 탄소상의 10% 팔라듐(936mg)을 첨가하여, 혼합물을 파르 (Parr) 장치중에서 16시간 동안 45 내지 50psig에서 수소화시켰다. 촉매를 규조토상에서 여과하여 회수하고, 모액을 농축하여 황색 오일성 고체로서 본 표제 생성물을 수득하였다(4.96g, 99%) ; IR(CHCl3) 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1542. 1372. 1351, 1322, 1042.
[제조 실시예 10]
6-(트리이소프로필실릴옥시)-1-테트랄온
제조 실시예 1의 방법으로, 6-하이드록시-1-테트랄온(5.0g, 30.83 밀리몰 ; Durden, J, Agr. Food Chem., v.19, p.432, 1971)을 쿠겔로흐르 증류법에 의해 정제된 오일로서 본 표제 생성물로 전환시켰다(8.3g, 85%) ; IR(CHCl3) 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 896.
[제조 실시예 11]
2-브로모-7-(트리이소프로필실릴옥시)-1-테트랄온
제조 실시예 6의 방법으로, 실시예 10의 표제 생성물(8.3g, 26.1 밀리몰)을 본 표제 생성물 9.7g(94%)으로 전환시켰으며, 이는1H-NMR 분석결과 상응하는 2,2-디브로모 유도체 약간을 함유하였다. 이 생성물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
[제조 실시예 12]
5-(트리이소프로필실릴옥시)-1-인단온
제조 실시예 1의 방법으로, 5-하이드록시-1-인단온을 정량적 수율로 본 표제 생성물로 전환시켰다 ; 융점 63.0 내지 63.5℃.
[제조 실시예 13]
2-브로모-5-(트리이소프로필실릴옥시)-1-인단온
제조 실시예 6의 방법으로, 제조 실시예 12의 표제 생성물을, 정량 수율로, 상응하는 디브로모 생성물로 오염된 본 표제 생성물로 전환시켰다 ;1H-NMR 7.72(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.83(m,1H), 4.62(dd,1H), 3.74(dd, 1H), 3.34(dd, 1H), 1.22 내지 1.34(m, 3H), 1.10(d, 18H). 이 생성물을 정제없이 다음 단계(상기 실시예(32))에서 직접 사용하였다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
    Figure kpo00010
    상기식에서, A 및 B는 함께 -CH2CH2-이거나, 서로 분리되어 각각 H이고 ; X는 CH2또는 O이며, X1은 H 또는 OH이고 ; Z는 H, F, Cl, Br 또는 OH이며 ; Z1은 H, F, Cl, Br 또는 (C1-C3)알킬이고 ; n은 0 또는 1이며 ; m은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에서, 하기 일반식(Ia)의 시스 입체 화학식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, A 및 B는 서로 분리되어 있고 ; Z는 H, F, Cl 또는 OH이며 ; Z1은 H이고 ; m은 0.1 또는 2이며 ; x는 0이고 ; n은 1이다.
  3. 제2항에 있어서, Z가 크로만 환 시스템의 7-위치에 치환되며 OH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ib)의 트란스 입체 화학식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00012
    상기식에서, A 및 B는 서로 분리되어 있고 ; Z는 OH이며 ; Z1은 H이고 ; m은 0.1 또는 2이며 ; X는 CH2이고 ; n은 1이다.
  5. 제4항에 있어서, Z가 테트라하이드로나프탈렌 환 시스템의 6-위치에 치환되며 OH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A 및 B가 서로 분리되어 있으며, Z가 OH이고, Z1이 H이며, m이 0.1 또는 2이고, X가 CH2이며, n이 0인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X1이 OH이고, m이 0인 화합물.
  8. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물
    Figure kpo00013
    상기식에서, A 및 B는 함께 -CH2CH2- 이거나, A 및 B가 서로 분리되어 각각 H이고 ; G 및 J는 함께 O이거나, G와 J가 서로 분리되어 G는 수소이고, J는 하이드록시이며 ; X는 CH2또는 O이고 ; X1은 H 또는 OH이며 ; Z1은 H, F, Cl, Br 또는 (C2-C3)알킬이고 ; Z3는 H, F, Cl, Br 또는 OR이며 ; R은 H 또는 통상의 하이드록시 보호 그룹이고 ; n은 0 또는 1이며 ; m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고 ; 단, G 및 J가 분리되었을 때 Z3는 OR1이고, R1은 통상의 하이드록시 보호그룹이다.
  9. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물.
    Figure kpo00014
    상기식에서, A 및 B는 함께 -CH2CH2- 이거나, A 및 B가 서로 분리되어 각각 H이고 ; X1은 H 또는 OH이며 ; Z1은 H, F, Cl, Br 또는 (C1-C3)알킬이고 ; Z3은 H, F, Cl, Br 또는 OR이며 ; R은 H 또는 통상의 하이드록시 보호 그룹이고 ; m은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
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