ES2201058T3 - Derivados de 4-mercaptoacetilamino-(2)benzacepinona (3) y su utilizacion como inhibidores de la encefalinasa. - Google Patents
Derivados de 4-mercaptoacetilamino-(2)benzacepinona (3) y su utilizacion como inhibidores de la encefalinasa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE MERCAPTOACETILAMINO TRICICLICOS DE FORMULA (I)= UTILES COMO INHIBIDORES DE ENCEFALINASA.
Description
Derivados de
4-mercaptoacetilamino-[2]benzacepinona (3) y
su utilización como inhibidores de la encefalinasa.
La encefalinasa o, más concretamente, la
endopeptidasa-24.11, es una ectoenzima de mamíferos
que se halla implicada en la degradación metabólica de ciertos
péptidos reguladores circulantes. Esta enzima, que es una
Zn^{+2}-metalopeptidasa, ejerce su efecto
escindiendo los péptidos extracelulares en el grupo amino de los
residuos hidrofóbicos y, por lo tanto, inactiva los péptidos como
mensajeros reguladores.
La encefalinasa está implicada en la degradación
metabólica de una variedad de péptidos reguladores circulantes,
incluyendo las endorfinas, tales como la
\beta-endorfina, y las encefalinas, el péptido
natriurético atrial ("ANP"), la bradikinina y otros péptidos
reguladores circulantes.
Las endorfinas son polipéptidos naturales que se
unen a los receptores de opiáceos en diversas áreas del cerebro y
proporcionan así un efecto analgésico elevando el umbral del dolor.
Las endorfinas aparecen en varias formas, incluyendo la
\alpha-endorfina, la
\beta-endorfina y la
\gamma-endorfina, así como las encefalinas. Las
encefalinas, es decir, la Met-encefalina y la
Leu-encefalina, son pentapéptidos que aparecen en
los terminales nerviosos del tejido cerebral, de la médula espinal y
del tracto gastrointestinal. Al igual que las otras endorfinas, las
encefalinas proporcionan un efecto analgésico por unión a los
receptores de opiáceos en el cerebro. Inhibiendo la encefalinasa,
se inhibe la degradación metabólica de las endorfinas y encefalinas
naturales, obteniéndose así un potente efecto analgésico mediado por
endorfinas o por encefalinas. La inhibición de la encefalinasa
sería, por lo tanto, útil en un paciente que sufriera de dolor
agudo o crónico. La inhibición de la encefalinasa sería también
útil para obtener un efecto antidepresivo y para obtener una
reducción en la gravedad de los síntomas de retirada asociados a la
finalización de la administración de opiáceos o de morfina.
ANP se refiere a una familia de péptidos
naturales que están implicados en la regulación homeostática de la
presión sanguínea, así como en los niveles de sodio y de agua. Los
ANPs han resultado variar en longitud en aproximadamente 21 a
aproximadamente 126 aminoácido, siendo una característica
estructural común una o más secuencias con puentes disulfuro de 17
aminoácidos con varias secuencias amino- y
carboxi-terminales unidas al resto de cistina. Se ha
visto que los ANPs se unen a sitios de unión específica en diversos
tejidos, incluyendo el riñón, las adrenales, la aorta y el músculo
liso vascular, con afinidades que van desde aproximadamente 50
picomolar (pM) hasta aproximadamente 500 nanomolar (nM) [Needleman,
Hypertension 7, 469 (1985)]. Además, se cree que el
ANP se une a receptores específicos en el cerebro y posiblemente
sirve como neuromodulador, al mismo tiempo que como hormona
periférica convencional.
Las propiedades biológicas del ANP incluyen
potentes efectos diuréticos/natriuréticos y
vasodilatadores/hipotenso-res, así como un efecto
inhibitorio sobre la secreción de renina y de aldosterona [deBold,
Science 230, 767 (1985)]. Inhibiendo la encefalinasa,
se inhibe la degradación metabólica del ANP natural, obteniéndose
así un potente efecto diurético, natriurético, hipotensor e
hipoaldosteronémico mediado por ANP. La inhibición de la
encefalinasa sería, por lo tanto, útil en un paciente que sufriera
de estados de la enfermedad caracterizados por anormalidades en
homeostasis de fluidos, de electrolitos, de la presión sanguínea,
de la presión intraocular, de la renina o de la aldosterona, tales
como, sin limitación, hipertensión, enfermedades renales,
hiperaldosteronemia, hipertrofia cardíaca, glaucoma y fallo
cardíaco congestivo.
La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº
0.249.223, publicada el 16 de Diciembre de 1987, describe ciertos
derivados de lactamas tricíclicos fusionados y la Publicación de
Solicitud de Patente Europea Nº 0.249.224, publicada el 16 de
diciembre de 1987, describe ciertas
azepin-2-onas cíclicas fusionadas,
los dos de los cuales son de utilidad en la inhibición de la enzima
conversora de la angiotensina ("ACE"), con una aplicación de
uso final como agentes antihipertensores. Además, la Publicación de
Solicitud de Patente Europea Nº 0.481.522, publicada el 22 de Abril
de 1992, describe nuevos compuestos tricíclicos de
mercaptoacetilamida que son útiles como inhibidores de la
encefalinasa y de la ACE. Además, la Publicación de Solicitud de
Patente Europea Nº 0.322.914, publicada el 5 de Julio de 1989,
describe nuevas lactamas tricíclicas que contienen sulfhidrilos
útiles en la inhibición de la ACE, en el tratamiento de la lesión
por reperfusión y en el tratamiento del fallo cardíaco.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de Fórmula (I)
donde
B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno, hidroxi o -OR_{3}, donde R_{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y
donde Ar es arilo e Y es un alquilo C_{0}-C_{4};
o, cuando B_{1} y B_{2} están unidos a átomos de carbono
adyacentes, B_{1} y B_{2} pueden ser tomados junto con dichos
carbonos adyacentes para formar un anillo de benceno o
metilendioxi;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
o un grupo Ar-Y-;
R_{2} es hidrógeno, acetilo,
-CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3}
o benzoílo, y
Z es –O-, -S-,
-
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}- o y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
isómeros ópticos individuales.
La presente invención proporciona además un
método de inhibición de la encefalinasa en un paciente que tenga
necesidad de ello, consistente en administrar a dicho paciente una
cantidad inhibitoria efectiva de la encefalinasa de un compuesto de
Fórmula (I).
Además, la presente invención proporciona una
composición consistente en una cantidad valorable de un compuesto de
Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo de asociación con un
vehículo inerte. La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica consistente en una cantidad inhibitoria
efectiva de un compuesto de Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo
de asociación con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un radical
hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro
de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, butilo terciario y similares.
El término "alquilo C_{1}-C_{8}" se refiere
a radicales hidrocarbilo saturados de cadena lineal o ramificada de
uno a ocho átomos de carbono, respectivamente, incluyendo metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo,
2,3-dimetil-2-butilo,
heptilo,
2,2-dimetil-3-pentilo,
2-metil-2-hexilo,
octilo o
4-metil-3-heptilo.
El término "alquilo C_{1}-C_{10}" se
refiere a radicales hidrocarbilo saturados de cadena lineal o
ramificada de uno a diez átomos de carbono, respectivamente,
incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo,
isopentilo, hexilo,
2,3-dimetil-2-butilo,
heptilo,
2,2-dimetil-3-pentilo,
2-metil-2-hexilo,
octilo y
4-metil-3-heptilo,
nonilo o decilo y similares. El término "Boc" significa
t-butiloxicarbonilo.
Tal como se usa aquí, el término
"Ar-Y-" se refiere un radical en el que Ar es
un grupo arilo e Y es un alquilo C_{0}-C_{4}. El
término "Ar" se refiere a un grupo fenilo o naftilo no
substituido o substituido con uno a tres substituyentes
seleccionados entre el grupo consistente en metilendioxi, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, fluoro y
cloro. El término "alcoxi C_{1}-C_{4}" se
refiere a un radical hidrocarboxi saturado de cadena lineal o
ramificada de uno a cuatro átomos de carbono e incluye metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
butoxi terciario y similares. El término "alquilo
C_{0}-C_{4}" se refiere a un radical
hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de cero a
cuatro átomos de carbono e incluye un enlace, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo
terciario y similares. Se incluyen específicamente dentro del
alcance del término "Ar-Y-" fenilo, naftilo,
fenilmetilo o bencilo, fene- tiletilo,
3,4-metilendioxifenilo,
m-aminofenilo,
m-nitro-fenilo,
p-aminofenilo, p-nitrofenilo,
p-metoxibencilo, p-fluorobencilo y
p-clorobencilo.
Tal como se usa aquí, la denominación
"\sim\sim" se refiere a un enlace a un átomo quiral para el
que no se ha designado la estereoquímica.
Los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es
NR_{4} y R_{4} es hidrógeno pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables con cualquier ácido orgánico o
inorgánico no tóxico. Como ácidos inorgánicos ilustrativos que
forman sales adecuadas se incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico y fosfórico y sales ácidas de metales, tales como mono
hidrógeno ortofosfato de sodio e hidrógeno sulfato de potasio. Como
ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se
incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Son ilustrativos
de dichos ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico,
pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico,
hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico y
2-fenoxibenzoico y ácidos sulfónicos, tales como
ácido metanosulfónico, trifluorometanosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico y
p-toluensulfónico.
Los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NR_{4}-, donde R_{4} es
hidrógeno, pueden ser preparados utilizando procedimientos y
técnicas bien conocidas y apreciados por alguien con conocimientos
ordinarios en este campo. Se muestra un esquema sintético general
para preparar estos compuestos en el Esquema A, donde todos los
substituyentes son como se ha definido previamente, a menos que se
definan de un modo diferente.
Esquema
A
Amidación
\newpage
R_{2}' = COCH_{3}, COPh
Z'' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc-.
Z' = -NH-.
El Esquema A proporciona un procedimiento
sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) en los que
Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NR_{4}-, donde R_{4} es
hidrógeno.
En la etapa a, el compuesto amino tricíclico
apropiado de estructura (1), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un
enlace o -N-Boc, reacciona con el
(s)-tioacetato o (S)-tiobenzoato
apropiado de estructura (2), para dar el correspondiente compuesto
tricíclico de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc. Por
ejemplo, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1)
donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc
puede reaccionar con el compuesto de (S)-tioacetato
o (S)-tiobenzoato apropiado de estructura (2) en
presencia de un reactivo acoplante, tal como EEDQ
(2-etoxi-2-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina),
DCC (1,3- diciclohexilcarbodiimida) o dietilcianofosfonato, en un
solvente aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno, para dar
el compuesto tricíclico de
(S)-tio-acetato o
(S)-tiobenzoato apropiado de estructura (3a), donde
Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
Alternativamente, el compuesto amino tricíclico
apropiado de estructura (1), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un
enlace o -N-Boc, reacciona con el
(R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato
apropiado para dar el correspondiente compuesto tricíclico de
(R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato
donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc
como se ha descrito previamente en la etapa a.
Además, el compuesto amino tricíclico apropiado
de estructura (1), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc, reacciona con la mezcla racémica apropiada
de compuestos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-,
-O-, -S-, un enlace o -N-Boc para dar la
correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de
tioacetato o tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace
o -N-Boc según se describe en la etapa a.
En la etapa eventual b, el grupo protector Boc de
estos compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es
-N-Boc es eliminado por técnicas y procedimientos
conocidos y apreciados por alguien con conocimientos ordinarios en
este campo, tal como con ácido clorhídrico diluido, para obtener el
correspondiente compuesto tricíclico de
(S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de
estructura (3b) donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno.
Alternativamente, para aquellos compuestos tricíclicos de
(R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato
donde Z es -N-Boc, el grupo protector Boc es
eliminado como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos
de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato
de estructura (3a) donde Z es -N-Boc, para dar el
correspondiente compuesto tricíclico de
(R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato
donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Además, para la
correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de
tioacetato o tiobenzoato donde Z es -N-Boc, los
grupos protectores Boc son eliminados como se ha descrito antes para
los compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es
-N-Boc, para dar los correspondientes compuestos
tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-,
donde R_{4} es hidrógeno.
Tal como se resume en la Tabla 1, el grupo
R_{2} de los compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato
antes descritos en el Esquema A puede ser manipulado usando
técnicas y procedimientos conocidos y apreciados por alguien con
conocimientos ordinarios en este campo.
La funcionalidad tioacetato o tiobenzoato de los
compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o
(S)-tio-benzoato apropiados de
estructura (3a), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc, puede ser eliminada con hidróxido de litio
en una mezcla solvente adecuada, tal como tetrahidrofurano y
metanol, o con amoniaco en un solvente prótico adecuado, tal como
metanol, para obtener el compuesto tricíclico de (S) -tiol apropiado
de estructura (4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc. Alternativamente, la funcionalidad
tioacetato o tiobenzoato de los correspondientes compuestos
tricíclicos de (R)-tioacetato o
(R)-tiobenzoato apropiados, donde Z es -CH_{2}-,
-O-, -S-, un enlace o -N-Boc, puede ser eliminada
como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de
(S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de
estructuras (3a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc para dar los correspondientes compuestos
tricíclicos de (R)-tiol donde Z es -CH_{2}-, -O-,
-S-, un enlace o -N-Boc. Además, las
funcionalidades tioacetato o tiobenzoato de la mezcla
diastereomérica apropiada correspondiente donde Z es -CH_{2}-,
-O-, -S-, un enlace o -N-Boc pueden ser eliminadas
como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de
(S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de
estructuras (3a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc para dar la correspondiente mezcla
diastereomérica de compuestos tricíclicos de tiol donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
El grupo protector Boc de los compuestos
tricíclicos de tiol (S) o (R) o de la mezcla diastereomérica de
estructuras (4) donde Z es -N-Boc puede ser
eliminado como se ha descrito anteriormente en la etapa eventual b
para dar lo correspondientes compuestos tricíclicos de tiol (S) o
(R) o diastereoméricos de estructura (4) donde Z es NR_{4} y
R_{4} es hidrógeno.
La funcionalidad tiol de los compuestos
tricíclicos de (S)-tiol apropiados de estructuras
(4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace puede ser entonces
convertida en los correspondientes compuestos tricíclicos de tioéter
(S)-pivaloiloximetílico de estructuras (5a) donde Z
es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace usando técnicas y
procedimientos conocidos y apreciados en este campo. Por ejemplo, se
puede preparar un compuesto tricíclico de tioéter
(S)-pivaloiloximetílico de estructura (5a) donde Z
es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace tratando el compuesto tricíclico
de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace con pivalato de clorometilo en un
solvente aprótico adecuado, tal como dimetilformamida, junto con una
base no nucleofílica, tal como carbonato de cesio. Alternativamente,
la funcionalidad tiol de los compuestos tricíclicos de
(R)-tiol correspondientes apropiados donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace puede ser convertida en el
correspondiente tioéter pivaloiloximetílico como se ha descrito
antes para los compuestos tricíclicos de (S)-tiol de
estructura (4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace para
dar los correspondientes compuestos de tioéter
(R)-pivaloiloximetílico donde Z es -CH_{2}-, -O-,
-S- o un enlace. Además, las funcionalidades tiol de la mezcla
diastereomérica correspondiente apropiada de compuestos tricíclicos
de tiol pueden ser convertidas en los correspondientes tioéteres
pivaloiloximetílicos para dar la correspondiente mezcla
diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioéter
pivaloiloximetílico donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace.
La funcionalidad tiol de los compuestos
tricíclicos de (S)-tiol apropiados de estructuras
(4a) donde Z es -N-Boc puede ser convertida en los
correspondientes compuestos tricíclicos de tioéter
(S)-pivaloiloximetílico de estructuras (5a) donde Z
es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno usando técnicas y
procedimientos conocidos y apreciados en este campo. Por ejemplo, se
puede preparar un compuesto tricíclico de tioéter
(S)-pivaloiloximetílico de estructura (5a) donde Z
es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno eliminando primeramente el
grupo protector Boc del compuesto tricíclico de
(S)-tiol de estructura (4a) donde Z es
-N-Boc como se ha descrito previamente en la etapa
eventual b para obtener el correspondiente compuesto tricíclico de
(S)-tiol de estructura (4a) donde Z es -NR_{4}- y
R_{4} es hidrógeno. La funcionalidad tiol del compuesto
tricíclico de (S)-tiol apropiado de estructura (4a)
donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno es entonces convertida
en el correspondiente compuesto tricíclico de tioéter
(S)-pivaloiloxi-metílico de
estructura (5a) donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno con un
equivalente de pivalato de clorometilo y un equivalente de una base
no nucleofílica adecuada. Alternativamente, la funcionalidad tiol
de los compuestos tricíclicos de (R)-tiol
correspondientes apropiados donde Z es -N-Boc puede
ser convertida en los tioéteres pivaloiloximetílicos
correspondientes descritos anteriormente para los compuestos
tricíclicos de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z
es -N-Boc para obtener los correspondientes
compuestos tricíclicos de tioéter
(R)-pivaloiloximetílico donde Z es -NR_{4}- y
R_{4} es hidrógeno. Además, las funcionalidades tiol de la
correspondiente mezcla diastereomérica apropiada de compuestos
tricíclicos de tiol puede ser convertida en los correspondientes
tioéteres pivaloiloximetílicos para dar la correspondiente mezcla
diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioéter
pivaloiloximetílico donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es
hidrógeno.
| Compuesto | R_{2} |
| 3a | -COCH_{3} o -COPh |
| 4a | -H |
| 5a | -CH_{2}OCOC(CH_{3})_{3} |
El Esquema B proporciona otro procedimiento
sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NR_{4}-, donde R_{4} es
hidrógeno.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
B
\newpage
R_{2}' = COCH_{3}, COPh.
Z'' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc-.
Z' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NH-.
En la etapa a, el compuesto amino tricíclico
apropiado de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un
enlace o -N-Boc reacciona con el
(S)-bromoácido apropiado de estructura (6) para dar
el correspondiente compuesto tricíclico de
(S)-bromoamida de estructura (7) donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc como se ha
descrito previamente en el Esquema A, etapa a.
Alternativamente, el compuesto amino tricíclico
apropiado de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un
enlace o -N-Boc reacciona con el
(R)-bromoácido apropiado para dar el correspondiente
compuesto tricíclico de (R)-bromoamida donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc según se ha
descrito previamente en el Esquema A, etapa a.
Además, el compuesto amino tricíclico apropiado
de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc reacciona con la mezcla racémica apropiada
de los bromoácidos para dar la correspondiente mezcla
diastereomérica de compuestos tricíclicos de bromoamida donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc según se
ha descrito previamente en el Esquema A, etapa a.
En la etapa b, la funcionalidad
(S)-bromo del compuesto tricíclico de
(S)-bromoamida apropiado de estructura (7) donde Z
es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc es
convertida en correspondiente compuesto tricíclico de
(R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de
estructura (3b) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc.
Por ejemplo, el compuesto tricíclico de
(S)-bromoamida apropiado de estructura (7) donde Z
es -CH_{2}-, -O-,
-S-, un enlace o -N-Boc reacciona con ácido tiolacético o ácido tiolbenzoico de estructura (8) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Los reactivos contactan típicamente en un solvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de dimetilformamida y tetrahidrofurano. Los reactivos son típicamente agitados entre sí a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 1 a 8 horas. Los compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato resultantes de estructura (3a') donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc son recuperados de la zona de reacción por métodos de extracción conocidos en la técnica. Pueden ser purificados por cromatografía.
-S-, un enlace o -N-Boc reacciona con ácido tiolacético o ácido tiolbenzoico de estructura (8) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Los reactivos contactan típicamente en un solvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de dimetilformamida y tetrahidrofurano. Los reactivos son típicamente agitados entre sí a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 1 a 8 horas. Los compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato resultantes de estructura (3a') donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc son recuperados de la zona de reacción por métodos de extracción conocidos en la técnica. Pueden ser purificados por cromatografía.
Alternativamente, la funcionalidad
(R)-bromo del compuesto tricíclico de
(R)-bromoamida apropiado donde Z es -CH_{2}-, -O-,
-S-, un enlace o -N-Boc es convertida en el
correspondiente compuesto tricíclico de
(S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato
donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc
como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de
(S)-bromoamida de estructura (7), donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
Además, la funcionalidad bromo de la mezcla
diastereomérica apropiada de los compuestos tricíclicos de
bromoamida donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc es convertida en la correspondiente mezcla
diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o
tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc según se ha descrito antes para el compuesto
tricíclico de (S)-bromoamida de estructura (7)
donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc.
En la etapa eventual c, el grupo protector Boc de
estos compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o
(R)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es
-N-Boc es eliminado como se ha descrito previamente
en el Esquema A, etapa eventual b, para dar los correspondientes
compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o
(R)-tiobenzoato de estructura (3b') donde Z es
-NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Alternativamente, para
aquellos compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es
-N-Boc, el grupo protector Boc es eliminado según se
ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de
(R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de
estructura (3a') donde Z es -N-Boc para dar los
correspondientes compuestos tricíclicos de
(S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoa-to de estructura (3b)
donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Además, para la
correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de
tioacetato o tiobenzoato donde Z es -N-Boc, los
grupos protectores Boc son eliminados como se ha descrito antes
para los compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o
(R)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es
-N-Boc para dar la correspondiente mezcla
diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o
tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno.
El grupo R_{2} puede ser manipulado por
técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo y
descritos previamente en el Esquema A y en la Tabla 1.
Los compuestos de Fórmula (I) donde Z es
-NR_{4}-, donde R_{4} es distinto de hidrógeno, o donde Z es
-NCOR_{5}- pueden ser preparados por técnicas y procedimientos
bien conocidos y apreciados por alguien con conocimientos ordinarios
en este campo. En el Esquema C, se da un procedimiento sintético
general para preparar estos compuestos. En el Esquema C, todos los
substituyentes, a menos que se indique en contrario, son como se ha
definido previamente.
\newpage
Esquema
C
R_{4}' = alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y.
R_{2}' = COCH_{3}, COPh.
En la etapa eventual a, la funcionalidad amino
del compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato apropiado de estructura (3a') donde
Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es sometida a
alquilación reductora con el aldehído apropiado de estructura (9)
usando cianoborohidruro de sodio, como es bien sabido en la técnica,
para dar el correspondiente compuesto tricíclico de
N-alquil-(S)-tioacetato o
N-alquil-(S)-tiobenzoato de
estructura (12).
Alternativamente, se somete la funcionalidad
amino del compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o
(R)-tiobenzoato apropiado donde Z es -NR_{4}-,
donde R_{4} es hidrógeno, a alquilación reductora como se ha
descrito antes para el compuesto tricíclico de
(S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de
estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno,
para dar el correspondiente compuesto tricíclico de
N-alquil-(R)-tioacetato o
N-alquil-(R)-tiobenzoato.
Además, la funcionalidad amino de la mezcla
diastereomérica apropiada del compuesto tricíclico de tioacetato o
tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es
sometida a alquilación reductora como se ha descrito antes para el
compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es
-NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, para obtener la
correspondiente mezcla diastereomérica de compuesto tricíclico de
N-alquiltioacetato o
N-alquiltiobenzoato.
En la etapa eventual b, la funcionalidad amino
del compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato apropiado de estructura (3a') donde
Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es acilada usando el
cloruro de acilo apropiado de estructura (10) o el anhídrido
apropiado de estructura (11), como es bien sabido en la técnica,
para obtener el correspondiente compuesto tricíclico de
N-acil-(S)-tioacetato o
N-acil-(S)-tiobenzoato de estructura
(13).
Alternativamente, se acila la funcionalidad amino
del compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o
(R)-tiobenzoato apropiado donde Z es -NR_{4}-,
donde R_{4} es hidrógeno, como se ha descrito antes para el
compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o
(S)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es
-NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, para obtener el
correspondiente compuesto tricíclico de
N-acil-(R)-tioacetato o
N-acil-(R)-tiobenzoato.
Además, la funcionalidad amino de la mezcla
diastereomérica apropiada del compuesto tricíclico de tioacetato o
tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es
acilada como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de
(S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de
estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno,
para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de compuesto
tricíclico de N-aciltioacetato o
N-aciltiobenzoato.
Los grupos R_{2} pueden ser manipulados por
técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo y
descritos previamente en el Esquema A y mostrados en la Tabla 1.
Los compuestos tricíclicos amino de estructura
(1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc pueden ser preparados como se describe en el
Esquema D. En el Esquema D, todos los substituyentes, a menos que se
indique en contrario, son como se ha definido previamente.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
D
Z'' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
–NCOCF_{3}-.
Z' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o
-N-Boc-.
En la etapa a, se puede ciclar el aldehído
apropiado de estructura (14) a la correspondiente enamina de
estructura (15) por catálisis ácida. Por ejemplo, se puede ciclar el
aldehído apropiado de estructura (14) a la enamina de estructura
(15) por tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente
aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno.
En la etapa b, se puede convertir la enamina
apropiada de estructura (15) en el correspondiente compuesto
tricíclico de estructura (16) por medio de una reacción de
Friedel-Crafts catalizada con ácido. Por ejemplo,
se puede convertir la enamina apropiada de estructura (15) en el
correspondiente compuesto tricíclico de estructura (16) por
tratamiento con una mezcla de ácido trifluorometanosulfónico y
anhídrido trifluoroacético en un solvente aprótico adecuado, tal
como cloruro de metileno.
En la etapa c, para aquellos compuestos
tricíclicos de estructura (16) en donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o
un enlace, se puede eliminar el grupo protector ftalimida del
compuesto tricíclico apropiado de estructura (16) en donde Z es
-CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace usando técnicas y procedimientos
conocidos en este campo. Por ejemplo, se puede eliminar el grupo
protector ftalimida del compuesto tricíclico apropiado de
estructura (16) en donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace
usando monohidrato de hidrazina en un solvente prótico adecuado,
tal como metanol, para dar el compuesto tricíclico amino
correspondiente de estructura (1) en donde Z es -CH_{2}-, -O-,
-S- o un enlace.
Para aquellos compuestos tricíclicos de
estructura (16) en donde Z es -NCOCF_{3}, se elimina la
funcionalidad trifluoroacetamida según el procedimiento descrito en
Tetrahedron Letters 32(28), 3301-3304,
1991, para obtener los correspondientes tricíclicos de estructura
(16) en donde Z es -NH. La funcionalidad amino de los compuestos
tricíclicos apropiados de estructura (16) en donde Z es -NH es
protegida con un grupo protector Boc por técnicas y procedimientos
conocidos y apreciados en este campo para obtener los
correspondientes compuestos tricíclicos de estructura (16) en donde
Z es -N-Boc. El grupo protector ftalimida de los
compuestos tricíclicos apropiados de estructura (16) en donde Z es
-N-Boc es entonces eliminado usando hidrazina como
se ha descrito antes en la etapa c para obtener el correspondiente
compuesto tricíclico amino de estructura (1) donde Z es
-N-Boc.
Los materiales de partida para uso en los
Esquemas A a D son de fácil adquisición para alguien con
conocimientos ordinarios en la técnica.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas como se describe en los Esquemas A a D. Se entiende que
estos ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar la
presente invención en modo alguno. Tal como se utilizan aquí, los
siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se
refiere a gramos, "mmol" se refiere a milimoles, "ml" se
refiere a mililitros, "pe" se refiere a punto de ebullición,
"pf" se refiere a punto de fusión, "ºC" se refiere a
grados Celsius, "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio,
"\mul" se refiere a microlitros, "\mug" se refiere a
microgramos y "\muM" se refiere a micromolar.
Esquema D, etapa
a
Se mezclan
5-bromo-1-penteno
(31,2 g, 0,209 mol) y cianuro de potasio (16,8 g, 0,257 mol) en
etilenglicol (85 ml) y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se
enfría, se diluye con agua (100 ml) y se extrae en éter etílico (100
ml). Se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (35 ml), se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se destila para obtener
5-hexenilnitrilo como un líquido incoloro (16,3 g,
82%); pe 150-156ºC.
Se suspende hidruro de litio y aluminio (6,5 g,
0,17 mol) en éter etílico (350 ml) y se añade, por adición gota a
gota a lo largo de 30 minutos, 5-hexenilnitrilo
(16,3 g, 0,171 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 2
horas, se enfría en un baño de hielo y se añaden secuencialmente,
por adición muy lenta, agua (6,8 ml), hidróxido de sodio al 20% (5,2
ml) y luego agua (24 ml). Se decanta la fase etérea y se lavan las
sales blancas con éter. Se combinan las fases etéreas y se destila a
presión atmosférica, para obtener 5-hexenilamina
como un líquido incoloro (10,7 g, 63%), pe
125-135ºC.
Se disuelve 5-hexenilamina (0,88
g, 8,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se trata primeramente
con N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2,95
g, 10,0 mmol) y luego con EEDQ (2,47 g, 10,0 mmol) y se agita a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se evapora el solvente a
vacío, se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml) y se lava
con ácido sulfúrico al 5% (25 ml), hidrógeno carbonato de sodio
saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se
evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía
(hexano/acetato de etilo), para obtener
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-hexenilamina
como un sólido blanco (1,8 g).
Se disuelve
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-
propil-5-hexenilamina (1,2 g, 3,19
mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y metanol (4 ml) y se enfría a
-78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trata con ozono hasta que
persiste un color azul, se desgasifica con nitrógeno durante 20
minutos y se añade piridina (0,2 ml). Se apaga con sulfuro de
dimetilo (4 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Se diluye con cloruro de metileno (75 ml) y se lava con ácido
sulfúrico al 5% (40 ml) y salmuera (40 ml). Se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica
por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-oxopentilamina
como un sólido blanco (972 mg, 80%).
Se disuelve la
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-
propil-5-oxopentilamina (153 mg,
0,404 mmol) en cloruro de metileno anhidro (7 ml) y se trata con
ácido trifluoroacético (0,04 ml, 0,5 mmol). Se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas, se reparte entre cloruro de metileno (25
ml) e hidrógeno carbonato de sodio saturado (15 ml). Se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica
por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el
compuesto del título como un sólido blanco (623 mg, 83%).
Esquema D, etapa
b
Se disuelve
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-1-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridina
(623 mg, 1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por
adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se
agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño
de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de
etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava
con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml). Se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por
cromatografía (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto
del título como un sólido blanco (600 mg, 96%).
Esquema D, etapa
c
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-
2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
(669 mg, 1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de
hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se
agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través
de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de
una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente
a vacío, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco
(407 mg, 95%).
Esquema A, etapa
a
Se disuelven
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-
1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
(136 mg, 0,59 mmol), ácido
(R)-3-fenil-2-benzoiltio-propiónico
(250 mg, 0,87 mmol) y EEDQ (220 mg, 0,89 mmol) en cloruro de
metileno (5 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas,
se evapora el solvente a vacío y se diluye el residuo con acetato de
etilo (25 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (10 ml), hidrógeno
carbonato de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica
por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el
compuesto del título como una espuma blanca (274 mg, 93,2%).
Ejemplo 2-MDL
101.705
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-benzoiltio-3-
fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
(274 mg, 0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano
(5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata
con hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo
una atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico
(1,5 ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno
(75 ml) y agua (30 ml); se separa la fase orgánica y se seca
(Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica
por cromatografía (cloruro de metileno/acetato de etilo), para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco (173 mg,
79,7%).
Esquema B, etapa
a
Se mezclan D-fenilalanina (186,4
g, 1,128 mol) y ácido bromhídrico al 49% (372,8 g), se enfría hasta
-5ºC y se añade, por adición gota a gota, una solución de nitrito de
sodio (77,9 g) en agua (565 ml) a lo largo de un período de
aproximadamente 1 hora (desprendimiento vigoroso de gas). Se agita a
una temperatura de -5ºC a 0ºC durante 4 horas, se extrae en éter
etílico (3x1 L), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a
vacío. Se purifica por cromatografía (ácido acético 5%/cloruro de
metileno 95%) y destilación, para obtener ácido
3-fenil-2(R)-bromopropiónico
(112 g, 43%), pe 128-135ºC @ 0,25 torr.
Se disuelven
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-
1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
(0,38
mg, 1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(R)-bromopro-piónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (595 mg, 82%).
mg, 1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(R)-bromopro-piónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (595 mg, 82%).
Esquema B, etapa
b
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol)
en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de
cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora
después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante
en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una
solución de
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil)-
amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]-benzazepina
(595 mg, 1,35 mmol) en dimetilformamida desgasificada anhidra (7
ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade
agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con
salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el
solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de
etilo), para obtener el compuesto del título como una espuma de
color blanco sucio (538 mg, 91%).
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a]
[2]-benzazepina
[2]-benzazepina
Esquema B, etapa
a
Se suspenden L-fenilalanina (23,6
g, 143 mmol), ácido bromhídrico al 49% (500 g), agua (500 ml) y
ácido sulfúrico concentrado (50 ml) y se enfría a -5ºC. Se añade,
por adición gota a gota, una solución de nitrito de sodio (9,87 g,
143 mmol) en agua (70 ml) a lo largo de un período de
aproximadamente 1 hora. Se agita a una temperatura de -5ºC a 0ºC
durante la noche, se extrae en éter etílico (3x250 ml), se combinan
las fases orgánicas y se lava con agua (1X) y salmuera (2X). Se
seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío, para obtener
ácido
3-fenil-2(S)-bromopropiónico
como un aceite amarillo (26 g, 80%).
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-
1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
(0,38 mg, 1,65 mmol), ácido
3-fenil-2(S)-bromopro-piónico
(567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas,
se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato
de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml),
hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml).
Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se
purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener
el compuesto del título como un sólido blanco (660 mg, 91%).
Esquema B, etapa
b
Se disuelve ácido tiolacético (0,1 ml, 1,9 mmol)
en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de
cesio (0,31 g, 0,95 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora
después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante
en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una
solución de
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil)-
amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]-benzazepina
(660 mg, 1,50 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7
ml). Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se añade
agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con
salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el
solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de
etilo), para obtener el compuesto del título como una espuma de
color rosa claro (563 mg, 86%).
Esquema D, etapa
a
Se lava hidruro de sodio (7,75 g, 191 mmol de una
dispersión al 59%en parafina) 2 veces con hexano seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añade dimetilformamida anhidra (90 ml) y
se enfría con un baño de hielo/metanol. Se añade, por adición
porción a porción, clorhidrato de etanolamina (96,7 mmol), se agita
durante 5 minutos y se añade yoduro de potasio (5,2 g, 32 mmol). Se
añade, por adición gota a gota, bromoacetaldehído
di-etilacetal (14,5 ml, 96,7 mmol), se retira el
baño de hielo y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. Se
añade a una solución de
N-ftaloil-(S)-fenilalanina (14,2 g,
48 mmol) y
N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(11,9 g, 48 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml). Se agita
durante 18 horas a temperatura ambiente, se reparte entre agua (200
ml) y éter dietílico (200 ml) y se separa la fase orgánica. Se
extrae la fase acuosa con éter dietílico (200 ml), se combinan las
fases orgánicas y se lava con ácido clorhídrico 1N (2x200 ml), luego
con hidrógeno carbonato de sodio saturado (2x200 ml) y luego con
salmuera (50 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el
solvente a vacío, para obtener el acetal intermediario.
Se disuelve el acetal intermediario (30,3 mmol)
en cloroformo (500 ml) y se añade ácido trifluoroacético (4,5 ml).
Se somete a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno, se enfría y se lava con hidrógeno carbonato de sodio
saturado (300 ml) y se filtra a través de MgSO_{4} anhidro. Se
evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para
obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa
b
Se disuelve
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]-3,4-dihidro-2H-1,4-oxazina
(1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición
gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a
temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de
hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo
(100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con
hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por
cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa
c
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-
isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]oxazino[3,4- a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días atemperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
[1,4]oxazino[3,4- a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días atemperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]oxazino[3,4-a][2]-benzazepina
(1,65 mmol), ácido
3-fenil-2(S)-bromopropió-nico
(567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas,
se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato
de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml),
hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml).
Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se
purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del
título.
Esquema B, etapa
b
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol)
en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de
cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora
después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante
en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una
solución de
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino-[3,4-a][2]benzazepina
(1,35
mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-
fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-
a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de
tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de
hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución
1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se
añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte
entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml); se separa la fase
orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a
vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del
título.
Esquema D, etapa
a
Se lava hidruro de sodio (7,75 g, 191 mmol de una
dispersión al 59% en parafina) 2 veces con hexano seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añade dimetilformamida anhidra (90 ml) y
se enfría con un baño de hielo/metanol. Se añade, por adición por
porciones, clorhidrato de 2-aminoetanotiol (96,7
mmol), se agita durante 5 minutos y se añade yoduro de potasio (5,2
g, 32 mmol). Se añade, por adición gota a gota, bromoacetaldehído
dietil-acetal (14,5 ml, 96,7 mmol), se retira el
baño de hielo y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. Se
añade a una solución de
N-ftaloil-(S)-fenilalanina (14,2 g,
48 mmol) y
N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-
dihidroquinolina (11,9 g,48 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40
ml). Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se reparte
entre agua (200 ml) y éter dietílico (200 ml) y se separa la fase
orgánica. Se extrae la fase acuosa con éter dietílico (200 ml), se
combinan las fases orgánicas y se lavan con ácido clorhídrico 1N
(2x200 ml), luego con hidrógeno carbonato de sodio saturado (2x200
ml) y luego con salmuera (50 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra y
se evapora el solvente a vacío, para dar el acetal
intermediario.
Se disuelve el acetal intermediario (30,3 mmol)
en cloroformo (500 ml) y se añade ácido trifluoroacético (4,5 ml).
Se somete a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno, se enfría y se lava con hidrógeno carbonato de sodio
saturado (300 ml) y se filtra a través de MgSO_{4} anhidro. Se
evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para
obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa
b
Se disuelve
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]-3,4,dihidro-2H-1,4-tiazina
(1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición
gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a
temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de
hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo
(100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con
hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por
cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa
c
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-
dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]tiazino[3,4- a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
[1,4]tiazino[3,4- a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Se disuelven
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-
hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-a][2]-benzazepina
(1,65 mmol), ácido
3-fenil-2(S)-bromopropió-nico
(567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas,
se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato
de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml),
hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml).
Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se
purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del
título.
\newpage
Esquema B, etapa
b
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol)
en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de
cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora
después el solvente a vacío. Se disuelve la sal resultante de cesio
en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una
solución de
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)-amino]-
3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino-[3,4-a][2]benzazepina
(1,35 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se
agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50
ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera
(2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a
vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto
del título.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-
3-fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-
a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de
tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de
hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución
1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se
añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte
entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml), se separa la fase
orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a
vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del
título.
Esquema D, etapa
a
Se suspende
N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2,0 g,
6,77 mmol) en cloruro de metileno (30 ml), se enfría a 0ºC y se
trata con N-hidroxisuccinimida (0,94 g, 8,1 mmol) y
luego con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,56 g, 8,1 mmol). Se agita durante 1 hora a 0ºC y a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. Se añade cloruro de metileno (50 ml) y
se lava con ácido sulfúrico al 5% (30 ml) y luego con hidrógeno
carbonato de sodio saturado (30 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se evapora el solvente a vacío, para obtener
N-ftaloil-(S)-fenilalanina
succinimida como un sólido blanco (2,77 g).
Se disuelve etilendiamina (0,67 ml, 10 mmol) en
cloruro de metileno (15 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade, por
adición gota a gota, una solución de
N-ftaloil-(S)-fenilalanina
succinimida (0,785 g, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se
agita a -78ºC durante 1 hora, se apaga con agua y se deja calentar
hasta la temperatura ambiente. Se reparte entre cloruro de metileno
(100 ml) y agua (30 ml), se separa la fase orgánica y se seca
(Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío, para obtener
N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]etilendiamina
(80%).
Se disuelve
N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]etilendiamina (2,0 mmol) en cloruro de metileno
(25 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se trata con anhídrido
trifluoroacético (0,42 ml, 3 mmol), seguido de piridina (0,2 ml,
3,0 mmol) y se agita a 0-5ºC durante 1 hora. Se
retira el baño de hielo (25 ml), se extrae con cloruro de metileno
(65 ml) y se lava la fase orgánica con hidrógeno carbonato de sodio
saturado. Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el solvente a
vacío. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/hexano 3:2), para obtener
2-[N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]]-
1-[N-trifluoroacetil]etilendiamina como un
sólido amarillo claro (292 mg, 34%).
Se mezclan
2-[N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]]-1-[N-trifluoroacetil]etilendiamina
(290 mg, 0,669 mmol) en dimetilformami-da anhidra (5
ml) y se trata con hidruro de sodio (21 mg, 0,7 mmol, dispersión al
80% en aceite). Se agita durante 10 minutos y se añade bromuro de
alilo (0,1 ml, 1 mmol). Se agita durante 2 horas, se añade hidruro
de sodio adicional (21 mg) y se agita durante 4 horas más. Se
añaden una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y acetato
de etilo (75 ml).
\newpage
Esquema D, etapa
b
Se disuelve
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]-3,4-dihidro-2H-4-trifluoroacetil-1,4-azezina
(1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición
gota a gota, a ácidotrifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a
temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de
hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo
(100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con
hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica
por cromatografía, para obtener el compuesto de título.
Esquema D, etapa
c
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-
dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-
trifluoroacetil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
(9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se trata con
pirrolidina (3,6 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48
horas y se evapora el solvente a vacío, para obtener
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o-pirrolidinocarbonil-benzamida]-
3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-trifluoroacetil[1,4]azazino[3,4-
a][2]benzazepina.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o-
pirrolidinocarbonilbenzamida]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-
trifluoroacetil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
(1,5 mmol) en una mezcla de etanol (3 ml) y acetona (3 ml). Se añade
borohidruro de sodio (1,5 mmol) y se agita a temperatura ambiente
durante la noche. Se vierte en agua (25 ml) y se neutraliza
cuidadosamente conácido clorhídrico 1N. Se extrae en acetato de
etilo (2X), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío
para obtener
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o-pirrolidinocarbonilbenzamida]-
3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]-benzazepina.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o-
pirrolidinocarbonilbenzamida]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-
a][2]benzazepina (1 mmol) en ácido clorhídrico metanólico (5
ml) y se agita atemperatura ambiente durante la noche. Se evapora
el solvente a vacío, para obtener
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-
il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-
dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina (5 mmol) en dioxano/agua 50/50 (25 ml) y se tampona a pH 10 con hidróxido de sodio 1N. Se añade, por adición gota a gota, una solución etérica de dicarbonato de di-t-butilo (1,2 g, 5,5 mmol) a 10ºC. Se deja calentar a temperatura ambiente y se tampona ocasionalmente para mantener un pH de 10. Se acidifica con un tampón de citrato de sodio/ácido cítrico a pH 5, se extrae con éter (3X), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío, para obtener [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxicarbonil-[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina.
[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina (5 mmol) en dioxano/agua 50/50 (25 ml) y se tampona a pH 10 con hidróxido de sodio 1N. Se añade, por adición gota a gota, una solución etérica de dicarbonato de di-t-butilo (1,2 g, 5,5 mmol) a 10ºC. Se deja calentar a temperatura ambiente y se tampona ocasionalmente para mantener un pH de 10. Se acidifica con un tampón de citrato de sodio/ácido cítrico a pH 5, se extrae con éter (3X), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío, para obtener [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxicarbonil-[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-
dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxicarbonil-
[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
(1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina
(4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante
2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de
filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de
ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para
obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Se disuelven
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-
hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butiloxicarbonil-[1,4]azazino
[3,4-a][2]benzazepina (1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se vapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
[3,4-a][2]benzazepina (1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se vapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa
b
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol)
en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de
cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se vapora
luego el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante
en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una
solución de
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butiloxicarbonil[1,4]azazino[3,4-
a][2]benzazepina (1,35 mmol) en dimetilformamida anhidra
desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5
horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125
ml). Se lava con salmuera (2 x 50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}),
se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía,
para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa eventual
c
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-
3-fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-
butiloxicarbonil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
(10 mmol) en ácido clorhídrico metanólico saturado (100 ml). Se
agita durante varias horas y se evapora el solvente a vacío. Se
disuelve el residuo en agua y se neutraliza con hidrógeno carbonato
de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. Se seca
(MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío. Se purifica por
cromatografía de gel de sílice, para obtener el compuesto del
título.
Se disuelve
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-
3-fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-
a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de
tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de
hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución
1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se
añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte
entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml), se separa la fase
orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a
vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto
del título.
Esquema D, etapa
a
Se mezclan
4-bromo-1-buteno
(0,209 mol) y cianuro de potasio (16,8 g, 0,257 mol) en etilenglicol
(85 ml) y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se enfría, se diluye
con agua (100 ml) y se extrae en éter etílico (100 ml). Se lava con
hidrógeno carbonato de sodio saturado (35 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se destila, para obtener
4-pentenilnitrilo.
Se suspende hidruro de litio y aluminio (6,5 g,
0,17 mol) en éter etílico (350 ml) y se añade, por adición gota a
gota a lo largo de 30 minutos, 4-pentenilnitrilo
(0,171 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se
enfría en un baño de hielo y se añade, por adición muy lenta, agua
(6,8 ml), luego hidróxido de sodio al 20% (5,2 ml) y luego agua
(24 ml). Se decanta la fase etérea y se lavan las sales blancas
con éter. Se combinan las fases etéreas y se destila para obtener 4-
pentenamina.
Se disuelve 4-pentenamina (0,88
g, 8,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se trata primeramente
con N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2,95
g, 10,0 mmol) y luego con EEDQ (2,47 g, 10,0 mmol) y se agita a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se evapora el solvente a
vacío, se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml) y se
lava con ácido sulfúrico al 5% (25 ml), hidrógeno carbonato de sodio
saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}),
se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía,
para obtener
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4-pentenilamida.
Se disuelve
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4-
pentenilamida (3,19 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y etanol (4
ml), se enfría a -78ºC y se pone en una atmósfera de hidrógeno. Se
trata con ozono hasta que persiste un color azul, se desgasifica con
nitrógeno durante 20 minutos y se añade piridina (0,2 ml). Se apaga
con sulfuro de dimetilo (4 ml) y se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Se diluye con cloruro de metileno (75 ml) y
se lava dos veces con ácido sulfúrico al 5% (40 ml) y salmuera (40
ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y
se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para
obtener
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4-
oxobutilamida.
Se disuelve
2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4-
oxobutilamida (0,404 mmol) en cloruro de metileno anhidro (7 ml) y
se trata con ácido trifluoroacético (0,04 ml, 0,5 mmol). Se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas y se reparte entre cloruro de
metileno (25 ml) e hidrógeno carbonato de sodio saturado (15 ml).
Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se
purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del
título.
Esquema D, etapa
b
Se disuelve
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-
fenilpropil]-1,2,3-trihidro-2-pirrol
(1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
(1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa
c
Se disuelve
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-
isoindol-2-il)]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina
(1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina
(4,6 ml de una solución 1,0 M en metanol, 4,6 mmol). Se agita
durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de
ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una
mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a
vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa
a
Se disuelve
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-amino]-3,5,6,7,11b-
heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-benzazepina
(1,65
mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa
b
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol)
en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de
cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora
después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante
en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una
solución de
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)-amino]-
3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina
(1,35 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se
agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50
ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera
(2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a
vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto
del título.
Se disuelve
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina
(0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano (5 ml)
y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata con
hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo una
atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico (1,5
ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno (75
ml) y agua (30 ml), se separa la fase orgánica y se seca
(Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica
por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Los siguientes compuestos pueden ser preparados
por procedimientos análogos a los descritos antes en los Ejemplos 1
- 12:
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3-
fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a]
[2]benzazepina,
[2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazi-
no-[3,4- a][2]benzazepina,
no-[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-
3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]
[2]-benzazepina,
[2]-benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino-[3,4-
a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-
3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-a]
[2]-benzazepina,
[2]-benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazi-
no-[3,4- a][2]benzazepina,
no-[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-
3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a]
[2]-benzazepina,
[2]-benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3-fenilpropil)amino]-
3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]-
3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benza-
zepina,
zepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino
[3,4-a][2]benzazepina,
[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]-
3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-
benzazepina,
benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino
[3,4-a][2]benzazepina,
[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]-
3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-
benzazepina,
benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopiri-
do-[2,1- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-oxazino[3,4- a][2]benzazepina,
[1,4]-oxazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-tiazino[3,4- a][2]benzazepina,
[1,4]-tiazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-azazino[3,4- a][2]benzazepina,
[1,4]-azazino[3,4- a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo-
[2,1- a][2]benzazepina,
[2,1- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopiri-
do-[2,1- a][2]benzazepina,
do-[2,1- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-oxazino[3,4- a][2]benzazepina,
[1,4]-oxazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-tiazino[3,4- a][2]benzazepina,
[1,4]-tiazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-azazino[3,4- a][2]benzazepina,
[1,4]-azazino[3,4- a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3-
fenilpropil)amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo-
[2,1-a][2]- benzazepina,
[2,1-a][2]- benzazepina,
En otra realización, la presente invención
proporciona un método de inhibición de la encefalinasa en un
paciente que lo necesite, consistente en administrar a dicho
paciente una cantidad inhibitoria de la encefalinasa efectiva de un
compuesto de Fórmula (I).
Tal como se usa aquí, el término "paciente"
se refiere a animales de sangre caliente o mamíferos, incluidos
ratones, ratas y humanos. Un paciente tiene necesidad de
tratamiento para inhibir la encefalinasa cuando el paciente sufre
de dolor agudo o crónico y tiene necesidad de un efecto analgésico
mediado por endorfinas o por encefalinas. Además, un paciente
necesita tratamiento para inhibir la encefalinasa cuando el
paciente sufre de un estado morboso caracterizado por anormalidades
en la homeostasis de los fluidos, de los electrolitos, de la
presión sanguínea, de la renina o de la aldosterona, tal como,
aunque sin limitación, hipertensión, enfermedades renales,
hiperaldosteronemia, hipertrofia cardíaca, glaucoma y fallo cardíaco
congestivo. En estos casos, el paciente necesita un efecto
diurético, natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado
por ANP. La inhibición de la encefalinasa proporcionaría un efecto
analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas inhibiendo la
degradación metabólica de las endorfinas y encefalinas. La
inhibición de la encefalinasa proporcionaría un efecto diurético,
natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP
inhibiendo la degradación metabólica del ANP. La inhibición de la
encefalinasa también potenciaría los niveles endógenos de
bradikinina.
Además, un paciente necesita tratamiento para
inhibir la encefalinasa cuando el paciente necesita un efecto
antidepresivo o una reducción de la gravedad de los síntomas de
retirada asociados a la finalización de la administración de
opiáceos o de morfina.
La identificación de aquellos pacientes que
tienen necesidad de tratamiento para inhibir la encefalinasa está
dentro de la capacidad y del conocimiento de un experto en la
técnica. Un clínico experto en la técnica puede fácilmente
identificar, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e
historia médica/familiar, a aquellos pacientes que tienen necesidad
de un efecto analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas o
que tienen necesidad de un efecto diurético, natriurético,
hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP.
Una cantidad inhibitoria efectiva de la
encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que
resulta efectiva en la inhibición de la encefalinasa y, por lo
tanto, en la inhibición de la degradación metabólica de los péptidos
reguladores circulantes naturales, tales como las endorfinas,
incluyendo las encefalinas, y el ANP. Se entiende también que un
tratamiento exitoso incluye la profilaxis en el tratamiento de un
paciente en aquellos casos, tales como, por ejemplo, un
procedimiento preoperatorio, en los que un paciente sufrirá dolor
agudo o crónico en un futuro próximo.
Una cantidad inhibitoria efectiva de la
encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que
resulta efectiva en la inhibición de la encefalinasa en un paciente
que lo necesite y que da lugar, por ejemplo, a efectos analgésicos
mediados por endorfinas o encefalinas o a un efecto diurético,
natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP.
Una dosis inhibitoria efectiva de la encefalinasa
puede ser fácilmente determinada mediante el uso de técnicas
convencionales y observando los resultados obtenidos en
circunstancias análogas. Al determinar la dosis efectiva, se
considera una serie de factores, incluyendo, aunque sin limitación:
la especie del paciente; su tamaño, edad y estado general de salud;
la enfermedad específica implicada; el grado o implicación o
gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el
compuesto particular administrado; el modo de administración; las
características de biodisponibilidad de la preparación administrada;
el régimen de dosis seleccionado, y el uso de medicación
concomitante.
Una cantidad inhibitoria efectiva de la
encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I) variará, en general,
entre aproximadamente 0,01 milígramos por kilogramo de peso corporal
al día (mg/kg/día) y aproximadamente 20 mg/kg/día. Se prefiere una
dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10
mg/kg.
Al efectuar el tratamiento de un paciente, los
compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados de cualquier
forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades
efectivas, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, el
compuesto puede ser administrado oral, subcutánea, intramuscular,
intravenosa, transdérmica, intranasal o rectalmente y similares. En
general, se prefiere la vía oral. Un experto en la técnica de
preparación de Formulaciones puede fácilmente seleccionar la forma
y modo apropiados de administración, dependiendo del estado de la
enfermedad que haya de ser tratado, de la fase de la enfermedad y de
otras circunstancias relevantes.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser
administrados en forma de composiciones farmacéuticas o
medicamentos, que se preparan combinando los compuestos de Fórmula
(I) con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya
proporción y naturaleza vienen determinados por la vía escogida de
administración y la práctica farmacéutica estándar.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones consistentes en un compuesto de Fórmula
(I) en mezcla o algún otro modo de asociación con uno o más
vehículos inertes. Estas composiciones son útiles, por ejemplo,
como patrones de ensayo, como medio conveniente para realizar envíos
a granel o como composiciones farmacéuticas. Una cantidad valorable
de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad fácilmente
mensurable por procedimientos y técnicas de ensayo estándar
conocidos y apreciados por los expertos en la técnica. Las
cantidades determinables de un compuesto de Fórmula (I) variarán,
en general, entre aproximadamente un 0,001% y aproximadamente un
75% de la composición en peso. Los vehículos inertes pueden ser
cualquier material que no degrade o reaccione de algún otro modo
covalentemente con un compuesto de Fórmula (I). Son ejemplos de
vehículos inertes adecuados agua; tampones acuosos, tales como los
generalmente útiles en el análisis por Cromatografía Líquida de
Alto Rendimiento ("HPLC"); solventes orgánicos, tales como
acetonitrilo, acetato de etilo, hexano y similares, y vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más concretamente, la presente invención ofrece
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de
un compuesto de Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo de
asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos
son preparados de un modo bien conocido en la técnica farmacéutica.
El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o
líquido que pueda servir como vehículo o medio para el componente
activo. En la técnica se conocen vehículos o excipientes adecuados.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser adaptadas a uso oral o
parenteral y pueden ser administradas al paciente en forma de
tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, suspensiones o
similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, por ejemplo con un diluyente inerte o con
un vehículo comestible. Pueden ir encerradas en cápsulas de
gelatina o comprimidas en tabletas. Con fines de administración
terapéutica oral, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser
incorporados con excipientes y usados en forma de tabletas,
grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas
de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos
un 4% de los compuestos de Fórmula (I), el componente activo, pero
esto puede variar dependiendo de la forma particular y puede ser
convenientemente de entre un 4% y aproximadamente un 70% del peso
de la unidad. La cantidad de componente activo presente en las
composiciones es tal que se obtenga una forma de dosificación
unitaria adecuada para administración.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, grageas y
similares pueden contener también uno o más de los siguientes
adyuvantes: ligantes, tales como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina; excipientes, tales como almidón o lactosa;
agentes desintegrantes, tales como ácido algínico, Primogel, almidón
de maíz y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio o
Sterotex; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, y se
pueden añadir agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina,
o agentes saborizantes, tales como menta, salicilato de metilo o
sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una
cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un
vehículo líquido, tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras
formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos
materiales que modifiquen la forma física de la unidad de
dosificación, por ejemplo como revestimientos. Así, las tabletas o
píldoras pueden ir revestidas de azúcar, de goma laca o de otros
agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además
del componente activo, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y albores. Los materiales usados
en la preparación de estas composiciones varias deben ser
farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades
empleadas.
Con fines de administración parenteral, los
compuestos de Fórmula (I) pueden ser incorporados a una solución o
suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos un 0,1% de
un compuesto de la invención, pero esto puede variar entre un 0,1 y
aproximadamente un 50% de su peso. La cantidad del componente
activo presente en tales composiciones es tal que se obtenga una
dosificación adecuada.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir
también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes
estériles, tales como agua para inyección, solución salina, aceites
fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol
bencílico o metilparabén; antioxidantes, tales como ácido ascórbico
o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido
etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o
fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como
cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ir
encerrada en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples
dosis hechos de vidrio o de plástico.
Como con cualquier grupo de compuestos
estructuralmente relacionados que posean una utilidad genérica
particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los
compuestos de Fórmula (I) en su aplicación de uso final.
Se prefieren los compuestos de Fórmula (I) en los
que B_{1} es hidrógeno o alcoxi. Se prefieren los compuestos de
Fórmula (I) en los que B_{2} es hidrógeno o alcoxi. Se prefieren
los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es -CH_{2}-, -O-, -S-
y un enlace; R_{1} es bencilo o metilendioxibencilo, y R_{2} es
acetilo o pivaloiloximetilo.
\newpage
Se entiende, por supuesto, que los compuestos de
Fórmula (I) pueden existir en una variedad de configuraciones
isoméricas, incluyendo isómeros estructurales, así como
estereoisómeros. Se entiende también que la presente invención
abarca esos compuestos de Fórmula (I) en cada una de sus diversas
configuraciones estructurales y estereoisoméricas como isómeros
individuales y como mezclas de isómeros.
Los siguientes compuestos específicos de Fórmula
(I) son particularmente preferidos en la aplicación de uso final de
los compuestos de la presente invención:
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)-
amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a]
[2]-benzazepina y
[2]-benzazepina y
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina.
Claims (37)
1. Un compuesto de fórmula
donde
B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno, hidroxi o –OR_{3}, donde R_{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y
donde Ar es un grupo fenilo o naftilo no substituido o substituido
con uno a tres substituyentes seleccionados entre el grupo
consistente en metilendioxi, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro, fluoro y cloro e Y es
un grupo alquilo C_{0}-C_{4}, o, cuando B_{1}
y B_{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes, B_{1} y
B_{2} pueden ser tomados junto con dichos carbonos adyacentes
para formar un anillo de benceno o metilendioxi;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8},
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} o un grupo
Ar-Y-;
R_{2} es hidrógeno, acetilo,
-CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3}
o benzoílo, y
Z es -O-, -S-,
--2
-CH_{2} o un enlace,
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}-- o donde R_{4} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y- y
R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10} o un
grupo Ar-Y- donde Ar es un grupo fenilo o naftilo
no substituido o substituido con uno a tres substituyentes
seleccionados entre el grupo consistente en metilendioxi, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, fluoro y
cloro e Y es un grupo alquilo C_{0}-C_{4};
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
isómeros ópticos
individuales.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
Z es -CH_{2}-.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
Z es -O-.
4. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
Z es -S-.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
Z es
--
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}--.6. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
Z es
7. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
Z es un enlace.
8. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde
R_{2} es hidrógeno.
9. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde
R_{2} es acetilo.
10. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde
R_{2} es pivaloiloximetilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 8, donde
R_{1} es un grupo Ar-Y.
12. Un compuesto según la reivindicación 9, donde
R_{1} es un grupo Ar-Y.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
el compuesto es
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina.
14. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde
el compuesto es
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-
fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina.
15. Uso de un compuesto según se ha definido en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de una
composición farmacéutica útil en la inhibición de la enzima
encefalinasa.
16. Uso según la Reivindicación 15 para la
inducción de un efecto analgésico mediado por endorfinas o por
encefalinas.
17. Uso según la Reivindicación 15 para la
inducción de un efecto hipotensor mediado por ANP.
18. Uso según la Reivindicación 15 para la
inducción de un efecto diurético mediado por ANP.
19. Uso según la Reivindicación 15 para la el
tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
20. Una composición farmacéutica consistente en
una cantidad valorable de un compuesto de la Reivindicación 1 en
mezcla u otro modo de asociación con un vehículo inerte.
21. Una composición farmacéutica consistente en
una cantidad inmunosupresora efectiva de un compuesto de la
Reivindicación 1 en mezcla o algún otro modo de asociación con uno
o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Un compuesto según la Reivindicación 1 para
uso como compuesto farmacéuticamente activo.
23. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1-14 para la inhibición de la
encefalinasa.
24. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento del dolor agudo o
crónico.
25. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 para uso como agente antihipertensor en el
tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
26. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 para uso como agente antihipertensor en el
tratamiento de la hipertrofia cardíaca.
27. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento del fallo
cardíaco congestivo.
28. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de la hipertrofia
cardíaca.
29. Un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 14 para uso como diurético.
30. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-19, eventualmente en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de una composición farmacéutica para e tratamiento de la
hipertensión, del dolor agudo o crónico, del fallo cardíaco
congestivo o de la hipertrofia cardíaca o como diurético.
31. El uso de un compuesto según cualquiera de
las Reivindicaciones 1-14, eventualmente en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable,para la
preparación de un inhibidor de la encefalinasa.
32. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según se ha definido en la Reivindicación 1, donde R_{2}
es acetilo o benzoílo y Z es -O-, -S-, -N-Boc,
-CH_{2} o un enlace, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde B_{1}, B_{2} y Z son como se ha
definido antes, con un compuesto de
fórmula
donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido
antes, en presencia de un agente acoplante y preparar eventualmente
una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido
aceptable.
33. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
donde B_{1} y B_{2} y R_{1} son como se ha
definido en la Reivindicación 1 y R_{2} es hidrógeno, acetilo o
benzoílo, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros
ópticos individuales, consistente en la reacción de un compuesto de
fórmula
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y R_{2} son
como se ha definido anteriormente y Boc es
t-butiloxicarbonilo, con un ácido adecuado y
eventualmente en la preparación de una sal farmacéuticamente
aceptable por reacción con un ácido
apropiado.
34. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
donde B_{1}, B_{2} y R_{1} son como se ha
definido en la Reivindicación 1 y Z es –O-, -S-,
--2
-CH_{2} o un enlace, donde R_{4} es
t-butiloxicarbonilo (Boc), hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y- y
R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}- C_{10} o un grupo
Ar-Y, y sus sales farmacéuticamente aceptables e
isómeros ópticos individuales, consistente en la reacción de un
compuesto de
fórmula
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}-- o donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y Z son como se
ha definido antes y R_{2} es acetilo o benzoílo, con una base
adecuada y eventualmente en la preparación de una sal
farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido
aceptable.
35. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
donde B_{1} y B_{2} y R_{1} son como se ha
definido en la Reivindicación 1, R_{2} es
-CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3}
y Z es –O-, -S-, --2 -CH_{2} o un enlace, donde R_{4} es hidrógeno,
un alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo
Ar-Y- y R_{5} es –CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10} o un grupo Ar-Y, y
sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos
individuales, consistente en la reacción de un compuesto de
fórmula
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}-- o
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y Z son como se
ha definido antes, con pivalato de clorometilo en presencia de una
base adecuada y eventualmente en la preparación de una sal
farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido
aceptable.
36. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la Reivindicación 1 donde R_{2} es acetilo o benzoílo
y
Z es
--
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}--,donde R_{4} es un alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y-, y
sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos
individuales, consistente en la reacción de un compuesto de
fórmula
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y R_{2} son
como se ha definido antes, con un compuesto de
fórmula
R_{4(n-1)}CHO,
donde R_{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y, en
presencia de un agente reductor adecuado y eventualmente en la
preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con
un ácido
aceptable.
37. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la Reivindicación 1 donde R_{2} es acetilo o benzoílo
y Z es
donde R_{5} es –CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10} o un grupo Ar-Y-, y
sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos
individuales, consistente en la reacción de un compuesto de
fórmula
\newpage
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y R_{2} son
como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula R_{5}COCl o
(R_{5}CO)_{2}-O, donde R_{5} ha sido
definido anteriormente, y eventualmente en la preparación de una sal
farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido
aceptable.
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