ES2201058T3 - Derivados de 4-mercaptoacetilamino-(2)benzacepinona (3) y su utilizacion como inhibidores de la encefalinasa. - Google Patents

Derivados de 4-mercaptoacetilamino-(2)benzacepinona (3) y su utilizacion como inhibidores de la encefalinasa.

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ES2201058T3 ES93912116T ES93912116T ES2201058T3 ES 2201058 T3 ES2201058 T3 ES 2201058T3 ES 93912116 T ES93912116 T ES 93912116T ES 93912116 T ES93912116 T ES 93912116T ES 2201058 T3 ES2201058 T3 ES 2201058T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE MERCAPTOACETILAMINO TRICICLICOS DE FORMULA (I)= UTILES COMO INHIBIDORES DE ENCEFALINASA.

Description

Derivados de 4-mercaptoacetilamino-[2]benzacepinona (3) y su utilización como inhibidores de la encefalinasa.
La encefalinasa o, más concretamente, la endopeptidasa-24.11, es una ectoenzima de mamíferos que se halla implicada en la degradación metabólica de ciertos péptidos reguladores circulantes. Esta enzima, que es una Zn^{+2}-metalopeptidasa, ejerce su efecto escindiendo los péptidos extracelulares en el grupo amino de los residuos hidrofóbicos y, por lo tanto, inactiva los péptidos como mensajeros reguladores.
La encefalinasa está implicada en la degradación metabólica de una variedad de péptidos reguladores circulantes, incluyendo las endorfinas, tales como la \beta-endorfina, y las encefalinas, el péptido natriurético atrial ("ANP"), la bradikinina y otros péptidos reguladores circulantes.
Las endorfinas son polipéptidos naturales que se unen a los receptores de opiáceos en diversas áreas del cerebro y proporcionan así un efecto analgésico elevando el umbral del dolor. Las endorfinas aparecen en varias formas, incluyendo la \alpha-endorfina, la \beta-endorfina y la \gamma-endorfina, así como las encefalinas. Las encefalinas, es decir, la Met-encefalina y la Leu-encefalina, son pentapéptidos que aparecen en los terminales nerviosos del tejido cerebral, de la médula espinal y del tracto gastrointestinal. Al igual que las otras endorfinas, las encefalinas proporcionan un efecto analgésico por unión a los receptores de opiáceos en el cerebro. Inhibiendo la encefalinasa, se inhibe la degradación metabólica de las endorfinas y encefalinas naturales, obteniéndose así un potente efecto analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas. La inhibición de la encefalinasa sería, por lo tanto, útil en un paciente que sufriera de dolor agudo o crónico. La inhibición de la encefalinasa sería también útil para obtener un efecto antidepresivo y para obtener una reducción en la gravedad de los síntomas de retirada asociados a la finalización de la administración de opiáceos o de morfina.
ANP se refiere a una familia de péptidos naturales que están implicados en la regulación homeostática de la presión sanguínea, así como en los niveles de sodio y de agua. Los ANPs han resultado variar en longitud en aproximadamente 21 a aproximadamente 126 aminoácido, siendo una característica estructural común una o más secuencias con puentes disulfuro de 17 aminoácidos con varias secuencias amino- y carboxi-terminales unidas al resto de cistina. Se ha visto que los ANPs se unen a sitios de unión específica en diversos tejidos, incluyendo el riñón, las adrenales, la aorta y el músculo liso vascular, con afinidades que van desde aproximadamente 50 picomolar (pM) hasta aproximadamente 500 nanomolar (nM) [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Además, se cree que el ANP se une a receptores específicos en el cerebro y posiblemente sirve como neuromodulador, al mismo tiempo que como hormona periférica convencional.
Las propiedades biológicas del ANP incluyen potentes efectos diuréticos/natriuréticos y vasodilatadores/hipotenso-res, así como un efecto inhibitorio sobre la secreción de renina y de aldosterona [deBold, Science 230, 767 (1985)]. Inhibiendo la encefalinasa, se inhibe la degradación metabólica del ANP natural, obteniéndose así un potente efecto diurético, natriurético, hipotensor e hipoaldosteronémico mediado por ANP. La inhibición de la encefalinasa sería, por lo tanto, útil en un paciente que sufriera de estados de la enfermedad caracterizados por anormalidades en homeostasis de fluidos, de electrolitos, de la presión sanguínea, de la presión intraocular, de la renina o de la aldosterona, tales como, sin limitación, hipertensión, enfermedades renales, hiperaldosteronemia, hipertrofia cardíaca, glaucoma y fallo cardíaco congestivo.
La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0.249.223, publicada el 16 de Diciembre de 1987, describe ciertos derivados de lactamas tricíclicos fusionados y la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0.249.224, publicada el 16 de diciembre de 1987, describe ciertas azepin-2-onas cíclicas fusionadas, los dos de los cuales son de utilidad en la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina ("ACE"), con una aplicación de uso final como agentes antihipertensores. Además, la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0.481.522, publicada el 22 de Abril de 1992, describe nuevos compuestos tricíclicos de mercaptoacetilamida que son útiles como inhibidores de la encefalinasa y de la ACE. Además, la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 0.322.914, publicada el 5 de Julio de 1989, describe nuevas lactamas tricíclicas que contienen sulfhidrilos útiles en la inhibición de la ACE, en el tratamiento de la lesión por reperfusión y en el tratamiento del fallo cardíaco.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I)
1
donde
B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o -OR_{3}, donde R_{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y donde Ar es arilo e Y es un alquilo C_{0}-C_{4}; o, cuando B_{1} y B_{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes, B_{1} y B_{2} pueden ser tomados junto con dichos carbonos adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} o un grupo Ar-Y-;
R_{2} es hidrógeno, acetilo, -CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3} o benzoílo, y
Z es –O-, -S-, -
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
- o 2 -CH_{2} o un enlace, donde R_{4} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y- y R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo Ar-Y-,
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos individuales.
La presente invención proporciona además un método de inhibición de la encefalinasa en un paciente que tenga necesidad de ello, consistente en administrar a dicho paciente una cantidad inhibitoria efectiva de la encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I).
Además, la presente invención proporciona una composición consistente en una cantidad valorable de un compuesto de Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo de asociación con un vehículo inerte. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica consistente en una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo de asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa aquí, el término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario y similares. El término "alquilo C_{1}-C_{8}" se refiere a radicales hidrocarbilo saturados de cadena lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono, respectivamente, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo o 4-metil-3-heptilo. El término "alquilo C_{1}-C_{10}" se refiere a radicales hidrocarbilo saturados de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, respectivamente, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo y 4-metil-3-heptilo, nonilo o decilo y similares. El término "Boc" significa t-butiloxicarbonilo.
Tal como se usa aquí, el término "Ar-Y-" se refiere un radical en el que Ar es un grupo arilo e Y es un alquilo C_{0}-C_{4}. El término "Ar" se refiere a un grupo fenilo o naftilo no substituido o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, fluoro y cloro. El término "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a un radical hidrocarboxi saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi terciario y similares. El término "alquilo C_{0}-C_{4}" se refiere a un radical hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de cero a cuatro átomos de carbono e incluye un enlace, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario y similares. Se incluyen específicamente dentro del alcance del término "Ar-Y-" fenilo, naftilo, fenilmetilo o bencilo, fene- tiletilo, 3,4-metilendioxifenilo, m-aminofenilo, m-nitro-fenilo, p-aminofenilo, p-nitrofenilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo y p-clorobencilo.
Tal como se usa aquí, la denominación "\sim\sim" se refiere a un enlace a un átomo quiral para el que no se ha designado la estereoquímica.
Los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es NR_{4} y R_{4} es hidrógeno pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico. Como ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales ácidas de metales, tales como mono hidrógeno ortofosfato de sodio e hidrógeno sulfato de potasio. Como ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas se incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Son ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico y 2-fenoxibenzoico y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico y p-toluensulfónico.
Los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, pueden ser preparados utilizando procedimientos y técnicas bien conocidas y apreciados por alguien con conocimientos ordinarios en este campo. Se muestra un esquema sintético general para preparar estos compuestos en el Esquema A, donde todos los substituyentes son como se ha definido previamente, a menos que se definan de un modo diferente.
Esquema A
Amidación
3
4 
\newpage
R_{2}' = COCH_{3}, COPh
Z'' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc-.
Z' = -NH-.
El Esquema A proporciona un procedimiento sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) en los que Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno.
En la etapa a, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc, reacciona con el (s)-tioacetato o (S)-tiobenzoato apropiado de estructura (2), para dar el correspondiente compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc. Por ejemplo, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc puede reaccionar con el compuesto de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato apropiado de estructura (2) en presencia de un reactivo acoplante, tal como EEDQ (2-etoxi-2-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina), DCC (1,3- diciclohexilcarbodiimida) o dietilcianofosfonato, en un solvente aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno, para dar el compuesto tricíclico de (S)-tio-acetato o (S)-tiobenzoato apropiado de estructura (3a), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
Alternativamente, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc, reacciona con el (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato apropiado para dar el correspondiente compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc como se ha descrito previamente en la etapa a.
Además, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc, reacciona con la mezcla racémica apropiada de compuestos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc para dar la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc según se describe en la etapa a.
En la etapa eventual b, el grupo protector Boc de estos compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es -N-Boc es eliminado por técnicas y procedimientos conocidos y apreciados por alguien con conocimientos ordinarios en este campo, tal como con ácido clorhídrico diluido, para obtener el correspondiente compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3b) donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Alternativamente, para aquellos compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato donde Z es -N-Boc, el grupo protector Boc es eliminado como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es -N-Boc, para dar el correspondiente compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Además, para la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -N-Boc, los grupos protectores Boc son eliminados como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es -N-Boc, para dar los correspondientes compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno.
Tal como se resume en la Tabla 1, el grupo R_{2} de los compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato antes descritos en el Esquema A puede ser manipulado usando técnicas y procedimientos conocidos y apreciados por alguien con conocimientos ordinarios en este campo.
La funcionalidad tioacetato o tiobenzoato de los compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tio-benzoato apropiados de estructura (3a), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc, puede ser eliminada con hidróxido de litio en una mezcla solvente adecuada, tal como tetrahidrofurano y metanol, o con amoniaco en un solvente prótico adecuado, tal como metanol, para obtener el compuesto tricíclico de (S) -tiol apropiado de estructura (4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc. Alternativamente, la funcionalidad tioacetato o tiobenzoato de los correspondientes compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato apropiados, donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc, puede ser eliminada como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructuras (3a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc para dar los correspondientes compuestos tricíclicos de (R)-tiol donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc. Además, las funcionalidades tioacetato o tiobenzoato de la mezcla diastereomérica apropiada correspondiente donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc pueden ser eliminadas como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructuras (3a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc para dar la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tiol donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
El grupo protector Boc de los compuestos tricíclicos de tiol (S) o (R) o de la mezcla diastereomérica de estructuras (4) donde Z es -N-Boc puede ser eliminado como se ha descrito anteriormente en la etapa eventual b para dar lo correspondientes compuestos tricíclicos de tiol (S) o (R) o diastereoméricos de estructura (4) donde Z es NR_{4} y R_{4} es hidrógeno.
La funcionalidad tiol de los compuestos tricíclicos de (S)-tiol apropiados de estructuras (4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace puede ser entonces convertida en los correspondientes compuestos tricíclicos de tioéter (S)-pivaloiloximetílico de estructuras (5a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace usando técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto tricíclico de tioéter (S)-pivaloiloximetílico de estructura (5a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace tratando el compuesto tricíclico de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace con pivalato de clorometilo en un solvente aprótico adecuado, tal como dimetilformamida, junto con una base no nucleofílica, tal como carbonato de cesio. Alternativamente, la funcionalidad tiol de los compuestos tricíclicos de (R)-tiol correspondientes apropiados donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace puede ser convertida en el correspondiente tioéter pivaloiloximetílico como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace para dar los correspondientes compuestos de tioéter (R)-pivaloiloximetílico donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace. Además, las funcionalidades tiol de la mezcla diastereomérica correspondiente apropiada de compuestos tricíclicos de tiol pueden ser convertidas en los correspondientes tioéteres pivaloiloximetílicos para dar la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioéter pivaloiloximetílico donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace.
La funcionalidad tiol de los compuestos tricíclicos de (S)-tiol apropiados de estructuras (4a) donde Z es -N-Boc puede ser convertida en los correspondientes compuestos tricíclicos de tioéter (S)-pivaloiloximetílico de estructuras (5a) donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno usando técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto tricíclico de tioéter (S)-pivaloiloximetílico de estructura (5a) donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno eliminando primeramente el grupo protector Boc del compuesto tricíclico de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z es -N-Boc como se ha descrito previamente en la etapa eventual b para obtener el correspondiente compuesto tricíclico de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno. La funcionalidad tiol del compuesto tricíclico de (S)-tiol apropiado de estructura (4a) donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno es entonces convertida en el correspondiente compuesto tricíclico de tioéter (S)-pivaloiloxi-metílico de estructura (5a) donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno con un equivalente de pivalato de clorometilo y un equivalente de una base no nucleofílica adecuada. Alternativamente, la funcionalidad tiol de los compuestos tricíclicos de (R)-tiol correspondientes apropiados donde Z es -N-Boc puede ser convertida en los tioéteres pivaloiloximetílicos correspondientes descritos anteriormente para los compuestos tricíclicos de (S)-tiol de estructura (4a) donde Z es -N-Boc para obtener los correspondientes compuestos tricíclicos de tioéter (R)-pivaloiloximetílico donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno. Además, las funcionalidades tiol de la correspondiente mezcla diastereomérica apropiada de compuestos tricíclicos de tiol puede ser convertida en los correspondientes tioéteres pivaloiloximetílicos para dar la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioéter pivaloiloximetílico donde Z es -NR_{4}- y R_{4} es hidrógeno.
TABLA 1 Manipulación de R_{2}
Compuesto R_{2}
3a -COCH_{3} o -COPh
4a -H
5a -CH_{2}OCOC(CH_{3})_{3}
El Esquema B proporciona otro procedimiento sintético general para preparar compuestos de Fórmula (I) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema B
5
6
7 
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R_{2}' = COCH_{3}, COPh.
Z'' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc-.
Z' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -NH-.
En la etapa a, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc reacciona con el (S)-bromoácido apropiado de estructura (6) para dar el correspondiente compuesto tricíclico de (S)-bromoamida de estructura (7) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc como se ha descrito previamente en el Esquema A, etapa a.
Alternativamente, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc reacciona con el (R)-bromoácido apropiado para dar el correspondiente compuesto tricíclico de (R)-bromoamida donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc según se ha descrito previamente en el Esquema A, etapa a.
Además, el compuesto amino tricíclico apropiado de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc reacciona con la mezcla racémica apropiada de los bromoácidos para dar la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de bromoamida donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc según se ha descrito previamente en el Esquema A, etapa a.
En la etapa b, la funcionalidad (S)-bromo del compuesto tricíclico de (S)-bromoamida apropiado de estructura (7) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc es convertida en correspondiente compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de estructura (3b) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
Por ejemplo, el compuesto tricíclico de (S)-bromoamida apropiado de estructura (7) donde Z es -CH_{2}-, -O-,
-S-, un enlace o -N-Boc reacciona con ácido tiolacético o ácido tiolbenzoico de estructura (8) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Los reactivos contactan típicamente en un solvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de dimetilformamida y tetrahidrofurano. Los reactivos son típicamente agitados entre sí a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 1 a 8 horas. Los compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato resultantes de estructura (3a') donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc son recuperados de la zona de reacción por métodos de extracción conocidos en la técnica. Pueden ser purificados por cromatografía.
Alternativamente, la funcionalidad (R)-bromo del compuesto tricíclico de (R)-bromoamida apropiado donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc es convertida en el correspondiente compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de (S)-bromoamida de estructura (7), donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
Además, la funcionalidad bromo de la mezcla diastereomérica apropiada de los compuestos tricíclicos de bromoamida donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc es convertida en la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc según se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de (S)-bromoamida de estructura (7) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc.
En la etapa eventual c, el grupo protector Boc de estos compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -N-Boc es eliminado como se ha descrito previamente en el Esquema A, etapa eventual b, para dar los correspondientes compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de estructura (3b') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Alternativamente, para aquellos compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a) donde Z es -N-Boc, el grupo protector Boc es eliminado según se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -N-Boc para dar los correspondientes compuestos tricíclicos de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoa-to de estructura (3b) donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno. Además, para la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -N-Boc, los grupos protectores Boc son eliminados como se ha descrito antes para los compuestos tricíclicos de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -N-Boc para dar la correspondiente mezcla diastereomérica de compuestos tricíclicos de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno.
El grupo R_{2} puede ser manipulado por técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo y descritos previamente en el Esquema A y en la Tabla 1.
Los compuestos de Fórmula (I) donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es distinto de hidrógeno, o donde Z es -NCOR_{5}- pueden ser preparados por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por alguien con conocimientos ordinarios en este campo. En el Esquema C, se da un procedimiento sintético general para preparar estos compuestos. En el Esquema C, todos los substituyentes, a menos que se indique en contrario, son como se ha definido previamente.
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Esquema C
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9
R_{4}' = alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y.
R_{2}' = COCH_{3}, COPh.
En la etapa eventual a, la funcionalidad amino del compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato apropiado de estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es sometida a alquilación reductora con el aldehído apropiado de estructura (9) usando cianoborohidruro de sodio, como es bien sabido en la técnica, para dar el correspondiente compuesto tricíclico de N-alquil-(S)-tioacetato o N-alquil-(S)-tiobenzoato de estructura (12).
Alternativamente, se somete la funcionalidad amino del compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato apropiado donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, a alquilación reductora como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, para dar el correspondiente compuesto tricíclico de N-alquil-(R)-tioacetato o N-alquil-(R)-tiobenzoato.
Además, la funcionalidad amino de la mezcla diastereomérica apropiada del compuesto tricíclico de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es sometida a alquilación reductora como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de compuesto tricíclico de N-alquiltioacetato o N-alquiltiobenzoato.
En la etapa eventual b, la funcionalidad amino del compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato apropiado de estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es acilada usando el cloruro de acilo apropiado de estructura (10) o el anhídrido apropiado de estructura (11), como es bien sabido en la técnica, para obtener el correspondiente compuesto tricíclico de N-acil-(S)-tioacetato o N-acil-(S)-tiobenzoato de estructura (13).
Alternativamente, se acila la funcionalidad amino del compuesto tricíclico de (R)-tioacetato o (R)-tiobenzoato apropiado donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, para obtener el correspondiente compuesto tricíclico de N-acil-(R)-tioacetato o N-acil-(R)-tiobenzoato.
Además, la funcionalidad amino de la mezcla diastereomérica apropiada del compuesto tricíclico de tioacetato o tiobenzoato donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, es acilada como se ha descrito antes para el compuesto tricíclico de (S)-tioacetato o (S)-tiobenzoato de estructura (3a') donde Z es -NR_{4}-, donde R_{4} es hidrógeno, para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de compuesto tricíclico de N-aciltioacetato o N-aciltiobenzoato.
Los grupos R_{2} pueden ser manipulados por técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo y descritos previamente en el Esquema A y mostrados en la Tabla 1.
Los compuestos tricíclicos amino de estructura (1) donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc pueden ser preparados como se describe en el Esquema D. En el Esquema D, todos los substituyentes, a menos que se indique en contrario, son como se ha definido previamente.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema D
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11
Z'' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o –NCOCF_{3}-.
Z' = -CH_{2}-, -O-, -S-, un enlace o -N-Boc-.
En la etapa a, se puede ciclar el aldehído apropiado de estructura (14) a la correspondiente enamina de estructura (15) por catálisis ácida. Por ejemplo, se puede ciclar el aldehído apropiado de estructura (14) a la enamina de estructura (15) por tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno.
En la etapa b, se puede convertir la enamina apropiada de estructura (15) en el correspondiente compuesto tricíclico de estructura (16) por medio de una reacción de Friedel-Crafts catalizada con ácido. Por ejemplo, se puede convertir la enamina apropiada de estructura (15) en el correspondiente compuesto tricíclico de estructura (16) por tratamiento con una mezcla de ácido trifluorometanosulfónico y anhídrido trifluoroacético en un solvente aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno.
En la etapa c, para aquellos compuestos tricíclicos de estructura (16) en donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace, se puede eliminar el grupo protector ftalimida del compuesto tricíclico apropiado de estructura (16) en donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace usando técnicas y procedimientos conocidos en este campo. Por ejemplo, se puede eliminar el grupo protector ftalimida del compuesto tricíclico apropiado de estructura (16) en donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace usando monohidrato de hidrazina en un solvente prótico adecuado, tal como metanol, para dar el compuesto tricíclico amino correspondiente de estructura (1) en donde Z es -CH_{2}-, -O-, -S- o un enlace.
Para aquellos compuestos tricíclicos de estructura (16) en donde Z es -NCOCF_{3}, se elimina la funcionalidad trifluoroacetamida según el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters 32(28), 3301-3304, 1991, para obtener los correspondientes tricíclicos de estructura (16) en donde Z es -NH. La funcionalidad amino de los compuestos tricíclicos apropiados de estructura (16) en donde Z es -NH es protegida con un grupo protector Boc por técnicas y procedimientos conocidos y apreciados en este campo para obtener los correspondientes compuestos tricíclicos de estructura (16) en donde Z es -N-Boc. El grupo protector ftalimida de los compuestos tricíclicos apropiados de estructura (16) en donde Z es -N-Boc es entonces eliminado usando hidrazina como se ha descrito antes en la etapa c para obtener el correspondiente compuesto tricíclico amino de estructura (1) donde Z es -N-Boc.
Los materiales de partida para uso en los Esquemas A a D son de fácil adquisición para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describe en los Esquemas A a D. Se entiende que estos ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar la presente invención en modo alguno. Tal como se utilizan aquí, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos, "mmol" se refiere a milimoles, "ml" se refiere a mililitros, "pe" se refiere a punto de ebullición, "pf" se refiere a punto de fusión, "ºC" se refiere a grados Celsius, "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio, "\mul" se refiere a microlitros, "\mug" se refiere a microgramos y "\muM" se refiere a micromolar.
Ejemplo 1 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2-(R)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a] [2]benzazepina
Esquema D, etapa a
(R*,R*)-N-[2-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]- 1,2,3,4-tetrahidro-2-piridina
Se mezclan 5-bromo-1-penteno (31,2 g, 0,209 mol) y cianuro de potasio (16,8 g, 0,257 mol) en etilenglicol (85 ml) y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se enfría, se diluye con agua (100 ml) y se extrae en éter etílico (100 ml). Se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (35 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se destila para obtener 5-hexenilnitrilo como un líquido incoloro (16,3 g, 82%); pe 150-156ºC.
Se suspende hidruro de litio y aluminio (6,5 g, 0,17 mol) en éter etílico (350 ml) y se añade, por adición gota a gota a lo largo de 30 minutos, 5-hexenilnitrilo (16,3 g, 0,171 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfría en un baño de hielo y se añaden secuencialmente, por adición muy lenta, agua (6,8 ml), hidróxido de sodio al 20% (5,2 ml) y luego agua (24 ml). Se decanta la fase etérea y se lavan las sales blancas con éter. Se combinan las fases etéreas y se destila a presión atmosférica, para obtener 5-hexenilamina como un líquido incoloro (10,7 g, 63%), pe 125-135ºC.
Se disuelve 5-hexenilamina (0,88 g, 8,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se trata primeramente con N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2,95 g, 10,0 mmol) y luego con EEDQ (2,47 g, 10,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evapora el solvente a vacío, se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml) y se lava con ácido sulfúrico al 5% (25 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-hexenilamina como un sólido blanco (1,8 g).
Se disuelve 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil- propil-5-hexenilamina (1,2 g, 3,19 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y metanol (4 ml) y se enfría a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trata con ozono hasta que persiste un color azul, se desgasifica con nitrógeno durante 20 minutos y se añade piridina (0,2 ml). Se apaga con sulfuro de dimetilo (4 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye con cloruro de metileno (75 ml) y se lava con ácido sulfúrico al 5% (40 ml) y salmuera (40 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-oxopentilamina como un sólido blanco (972 mg, 80%).
Se disuelve la 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil- propil-5-oxopentilamina (153 mg, 0,404 mmol) en cloruro de metileno anhidro (7 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (0,04 ml, 0,5 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se reparte entre cloruro de metileno (25 ml) e hidrógeno carbonato de sodio saturado (15 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (623 mg, 83%).
Esquema D, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2] benzazepina
Se disuelve (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-1-il)-1-oxo-3- fenilpropil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridina (623 mg, 1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg, 96%).
Esquema D, etapa c
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(Amino)-1,2,3,4,-6,7,8,12b-octahidro-6- oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(1,3-dihidro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina (669 mg, 1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (407 mg, 95%).
Esquema A, etapa a
4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
Se disuelven [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina (136 mg, 0,59 mmol), ácido (R)-3-fenil-2-benzoiltio-propiónico (250 mg, 0,87 mmol) y EEDQ (220 mg, 0,89 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se diluye el residuo con acetato de etilo (25 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (10 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una espuma blanca (274 mg, 93,2%).
Ejemplo 2-MDL 101.705
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina (274 mg, 0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml); se separa la fase orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (cloruro de metileno/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (173 mg, 79,7%).
Ejemplo 3 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a] [2]-benzazepina
Esquema B, etapa a
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-bromo-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2] benzazepina
Se mezclan D-fenilalanina (186,4 g, 1,128 mol) y ácido bromhídrico al 49% (372,8 g), se enfría hasta -5ºC y se añade, por adición gota a gota, una solución de nitrito de sodio (77,9 g) en agua (565 ml) a lo largo de un período de aproximadamente 1 hora (desprendimiento vigoroso de gas). Se agita a una temperatura de -5ºC a 0ºC durante 4 horas, se extrae en éter etílico (3x1 L), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío. Se purifica por cromatografía (ácido acético 5%/cloruro de metileno 95%) y destilación, para obtener ácido 3-fenil-2(R)-bromopropiónico (112 g, 43%), pe 128-135ºC @ 0,25 torr.
Se disuelven [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina (0,38
mg, 1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(R)-bromopro-piónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se cromatografía (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (595 mg, 82%).
Esquema B, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2] benzazepina
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol) en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una solución de [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil)- amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]-benzazepina (595 mg, 1,35 mmol) en dimetilformamida desgasificada anhidra (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una espuma de color blanco sucio (538 mg, 91%).
Ejemplo 4
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a]
[2]-benzazepina
Esquema B, etapa a
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina
Se suspenden L-fenilalanina (23,6 g, 143 mmol), ácido bromhídrico al 49% (500 g), agua (500 ml) y ácido sulfúrico concentrado (50 ml) y se enfría a -5ºC. Se añade, por adición gota a gota, una solución de nitrito de sodio (9,87 g, 143 mmol) en agua (70 ml) a lo largo de un período de aproximadamente 1 hora. Se agita a una temperatura de -5ºC a 0ºC durante la noche, se extrae en éter etílico (3x250 ml), se combinan las fases orgánicas y se lava con agua (1X) y salmuera (2X). Se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío, para obtener ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico como un aceite amarillo (26 g, 80%).
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina (0,38 mg, 1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopro-piónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (660 mg, 91%).
Esquema B, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1- a][2]benzazepina
Se disuelve ácido tiolacético (0,1 ml, 1,9 mmol) en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de cesio (0,31 g, 0,95 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una solución de [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil)- amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]-benzazepina (660 mg, 1,50 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener el compuesto del título como una espuma de color rosa claro (563 mg, 86%).
Ejemplo 5 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino [3,4-a][2]benzazepina
Esquema D, etapa a
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]- 3,4-dihidro-2H-1,4-oxazina
Se lava hidruro de sodio (7,75 g, 191 mmol de una dispersión al 59%en parafina) 2 veces con hexano seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade dimetilformamida anhidra (90 ml) y se enfría con un baño de hielo/metanol. Se añade, por adición porción a porción, clorhidrato de etanolamina (96,7 mmol), se agita durante 5 minutos y se añade yoduro de potasio (5,2 g, 32 mmol). Se añade, por adición gota a gota, bromoacetaldehído di-etilacetal (14,5 ml, 96,7 mmol), se retira el baño de hielo y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. Se añade a una solución de N-ftaloil-(S)-fenilalanina (14,2 g, 48 mmol) y N-carbetoxi-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (11,9 g, 48 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml). Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se reparte entre agua (200 ml) y éter dietílico (200 ml) y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con éter dietílico (200 ml), se combinan las fases orgánicas y se lava con ácido clorhídrico 1N (2x200 ml), luego con hidrógeno carbonato de sodio saturado (2x200 ml) y luego con salmuera (50 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a vacío, para obtener el acetal intermediario.
Se disuelve el acetal intermediario (30,3 mmol) en cloroformo (500 ml) y se añade ácido trifluoroacético (4,5 ml). Se somete a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (300 ml) y se filtra a través de MgSO_{4} anhidro. Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepina
Se disuelve (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3- fenilpropil]-3,4-dihidro-2H-1,4-oxazina (1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa c
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,-8,12b-hexahidro-6-oxo- 1H-[1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]oxazino[3,4- a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días atemperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa a
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino [3,4- a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H- [1,4]oxazino[3,4-a][2]-benzazepina (1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropió-nico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino [3,4- a][2]benzazepina
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol) en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una solución de [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino-[3,4-a][2]benzazepina (1,35
mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 6 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a] [2]-benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4- a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml); se separa la fase orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 7 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino [3,4-a][2]benzazepina
Esquema D, etapa a
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]- 3,4,dihidro-2H-1,4-tiazina
Se lava hidruro de sodio (7,75 g, 191 mmol de una dispersión al 59% en parafina) 2 veces con hexano seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade dimetilformamida anhidra (90 ml) y se enfría con un baño de hielo/metanol. Se añade, por adición por porciones, clorhidrato de 2-aminoetanotiol (96,7 mmol), se agita durante 5 minutos y se añade yoduro de potasio (5,2 g, 32 mmol). Se añade, por adición gota a gota, bromoacetaldehído dietil-acetal (14,5 ml, 96,7 mmol), se retira el baño de hielo y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. Se añade a una solución de N-ftaloil-(S)-fenilalanina (14,2 g, 48 mmol) y N-carbetoxi-2-etoxi-1,2- dihidroquinolina (11,9 g,48 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml). Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se reparte entre agua (200 ml) y éter dietílico (200 ml) y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con éter dietílico (200 ml), se combinan las fases orgánicas y se lavan con ácido clorhídrico 1N (2x200 ml), luego con hidrógeno carbonato de sodio saturado (2x200 ml) y luego con salmuera (50 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a vacío, para dar el acetal intermediario.
Se disuelve el acetal intermediario (30,3 mmol) en cloroformo (500 ml) y se añade ácido trifluoroacético (4,5 ml). Se somete a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfría y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (300 ml) y se filtra a través de MgSO_{4} anhidro. Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino [3,4-a][2]benzazepina
Se disuelve (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3- fenilpropil]-3,4,dihidro-2H-1,4-tiazina (1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa c
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,-8,12b-hexahidro-6-oxo- 1H-[1,4]tiazino[3,4-a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]tiazino[3,4- a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa a
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-a] [2]benzazepina
Se disuelven [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b- hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-a][2]-benzazepina (1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropió-nico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
\newpage
Esquema B, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4- a][2]benzazepina
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol) en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora después el solvente a vacío. Se disuelve la sal resultante de cesio en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una solución de [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)-amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino-[3,4-a][2]benzazepina (1,35 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 8 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-a] [2]-benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio- 3-fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4- a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml), se separa la fase orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 9 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino [3,4-a][2]benzazepina
Esquema D, etapa a
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-2-fenilpropil]- 3,4-dihidro-2H-4-trifluoroacetil-1,4-azazina
Se suspende N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2,0 g, 6,77 mmol) en cloruro de metileno (30 ml), se enfría a 0ºC y se trata con N-hidroxisuccinimida (0,94 g, 8,1 mmol) y luego con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,56 g, 8,1 mmol). Se agita durante 1 hora a 0ºC y a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añade cloruro de metileno (50 ml) y se lava con ácido sulfúrico al 5% (30 ml) y luego con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el solvente a vacío, para obtener N-ftaloil-(S)-fenilalanina succinimida como un sólido blanco (2,77 g).
Se disuelve etilendiamina (0,67 ml, 10 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade, por adición gota a gota, una solución de N-ftaloil-(S)-fenilalanina succinimida (0,785 g, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agita a -78ºC durante 1 hora, se apaga con agua y se deja calentar hasta la temperatura ambiente. Se reparte entre cloruro de metileno (100 ml) y agua (30 ml), se separa la fase orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío, para obtener N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]etilendiamina (80%).
Se disuelve N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3- fenilpropil]etilendiamina (2,0 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se trata con anhídrido trifluoroacético (0,42 ml, 3 mmol), seguido de piridina (0,2 ml, 3,0 mmol) y se agita a 0-5ºC durante 1 hora. Se retira el baño de hielo (25 ml), se extrae con cloruro de metileno (65 ml) y se lava la fase orgánica con hidrógeno carbonato de sodio saturado. Se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el solvente a vacío. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 3:2), para obtener 2-[N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]]- 1-[N-trifluoroacetil]etilendiamina como un sólido amarillo claro (292 mg, 34%).
Se mezclan 2-[N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3- fenilpropil]]-1-[N-trifluoroacetil]etilendiamina (290 mg, 0,669 mmol) en dimetilformami-da anhidra (5 ml) y se trata con hidruro de sodio (21 mg, 0,7 mmol, dispersión al 80% en aceite). Se agita durante 10 minutos y se añade bromuro de alilo (0,1 ml, 1 mmol). Se agita durante 2 horas, se añade hidruro de sodio adicional (21 mg) y se agita durante 4 horas más. Se añaden una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y acetato de etilo (75 ml).
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Esquema D, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-trifluoroacetil [1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina
Se disuelve (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3- fenilpropil]-3,4-dihidro-2H-4-trifluoroacetil-1,4-azezina (1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácidotrifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto de título.
Esquema D, etapa c
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(Amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo- 1H-4-t-butiloxicarbonil-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4- trifluoroacetil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina (9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se trata con pirrolidina (3,6 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se evapora el solvente a vacío, para obtener [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o-pirrolidinocarbonil-benzamida]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-trifluoroacetil[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina.
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o- pirrolidinocarbonilbenzamida]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4- trifluoroacetil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina (1,5 mmol) en una mezcla de etanol (3 ml) y acetona (3 ml). Se añade borohidruro de sodio (1,5 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte en agua (25 ml) y se neutraliza cuidadosamente conácido clorhídrico 1N. Se extrae en acetato de etilo (2X), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío para obtener [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o-pirrolidinocarbonilbenzamida]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]-benzazepina.
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[o- pirrolidinocarbonilbenzamida]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina (1 mmol) en ácido clorhídrico metanólico (5 ml) y se agita atemperatura ambiente durante la noche. Se evapora el solvente a vacío, para obtener [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina.
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina (5 mmol) en dioxano/agua 50/50 (25 ml) y se tampona a pH 10 con hidróxido de sodio 1N. Se añade, por adición gota a gota, una solución etérica de dicarbonato de di-t-butilo (1,2 g, 5,5 mmol) a 10ºC. Se deja calentar a temperatura ambiente y se tampona ocasionalmente para mantener un pH de 10. Se acidifica con un tampón de citrato de sodio/ácido cítrico a pH 5, se extrae con éter (3X), se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío, para obtener [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxicarbonil-[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina.
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1,3-dihidro-1,3- dioxo-2H-isoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxicarbonil- [1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa a
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(S)-bromo-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t- butiloxicarbonil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
Se disuelven [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b- hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butiloxicarbonil-[1,4]azazino
[3,4-a][2]benzazepina (1,65 mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se vapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa b
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butiloxicar- bonil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol) en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se vapora luego el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una solución de [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butiloxicarbonil[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina (1,35 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2 x 50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa eventual c
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3- fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino [3,4- a][2]benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio- 3-fenil)propilamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t- butiloxicarbonil[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina (10 mmol) en ácido clorhídrico metanólico saturado (100 ml). Se agita durante varias horas y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el residuo en agua y se neutraliza con hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. Se seca (MgSO_{4}) y se evapora el solvente a vacío. Se purifica por cromatografía de gel de sílice, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 10 [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-Oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a] [2]-benzazepina
Se disuelve [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio- 3-fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4- a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml), se separa la fase orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 11 [6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]- benzazepina
Esquema D, etapa a
(R*,R*)-N-[2-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenilpropil]- 1,2,3-trihidro-2-pirrol
Se mezclan 4-bromo-1-buteno (0,209 mol) y cianuro de potasio (16,8 g, 0,257 mol) en etilenglicol (85 ml) y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se enfría, se diluye con agua (100 ml) y se extrae en éter etílico (100 ml). Se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (35 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se destila, para obtener 4-pentenilnitrilo.
Se suspende hidruro de litio y aluminio (6,5 g, 0,17 mol) en éter etílico (350 ml) y se añade, por adición gota a gota a lo largo de 30 minutos, 4-pentenilnitrilo (0,171 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfría en un baño de hielo y se añade, por adición muy lenta, agua (6,8 ml), luego hidróxido de sodio al 20% (5,2 ml) y luego agua (24 ml). Se decanta la fase etérea y se lavan las sales blancas con éter. Se combinan las fases etéreas y se destila para obtener 4- pentenamina.
Se disuelve 4-pentenamina (0,88 g, 8,9 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se trata primeramente con N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2,95 g, 10,0 mmol) y luego con EEDQ (2,47 g, 10,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evapora el solvente a vacío, se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml) y se lava con ácido sulfúrico al 5% (25 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4-pentenilamida.
Se disuelve 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4- pentenilamida (3,19 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y etanol (4 ml), se enfría a -78ºC y se pone en una atmósfera de hidrógeno. Se trata con ozono hasta que persiste un color azul, se desgasifica con nitrógeno durante 20 minutos y se añade piridina (0,2 ml). Se apaga con sulfuro de dimetilo (4 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye con cloruro de metileno (75 ml) y se lava dos veces con ácido sulfúrico al 5% (40 ml) y salmuera (40 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo), para obtener 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4- oxobutilamida.
Se disuelve 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropionil-4- oxobutilamida (0,404 mmol) en cloruro de metileno anhidro (7 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (0,04 ml, 0,5 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se reparte entre cloruro de metileno (25 ml) e hidrógeno carbonato de sodio saturado (15 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa b
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2] benzazepina
Se disuelve (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3- fenilpropil]-1,2,3-trihidro-2-pirrol
(1,73 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) y se añade, por adición gota a gota, a ácido trifluorometanosulfónico (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se enfría en un baño de hielo y se apaga con agua (3 ml). Se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema D, etapa c
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-Amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5- oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina
Se disuelve [6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-il)]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina (1,86 mmol) en metanol (15 ml) y se trata con hidrato de hidrazina (4,6 ml de una solución 1,0 M en metanol, 4,6 mmol). Se agita durante 2,5 días a temperatura ambiente, se filtra a través de ayuda de filtro y se condensa. Se filtra de nuevo a través de una mezcla de ayuda de filtro y MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa a
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-Oxo-2(S)-bro-mo-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2] benzazepina
Se disuelve [6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-amino]-3,5,6,7,11b- heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-benzazepina (1,65
mmol), ácido 3-fenil-2(S)-bromopropiónico (567 mg, 2,48 mmol) y EEDQ (612 mg, 2,98 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se evapora el solvente a vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lava con ácido sulfúrico al 5% (50 ml), hidrógeno carbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (25 ml). Se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Esquema B, etapa b
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-Oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2] benzazepina
Se disuelve ácido tiolacético (0,12 g, 1,7 mmol) en metanol anhidro desgasificado (10 ml) y se trata con carbonato de cesio (0,28 g, 0,86 mmol). Se agita durante 1 hora y se evapora después el solvente a vacío. Se disuelve la sal de cesio resultante en dimetilformamida anhidra desgasificada (6 ml) y se trata con una solución de [6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-bromo-3-fenilpropil)-amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina (1,35 mmol) en dimetilformamida anhidra desgasificada (7 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añade agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (125 ml). Se lava con salmuera (2x50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 12 [6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-Oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina
Se disuelve [6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(R)-acetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benzazepina (0,550 mmol) en una mezcla desgasificada de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se enfría en un baño de hielo y se trata con hidróxido de litio (1 ml de una solución 1,0M). Se agita bajo una atmósfera de argón durante 1 hora y se añade ácido clorhídrico (1,5 ml de una solución 1M). Se reparte entre cloruro de metileno (75 ml) y agua (30 ml), se separa la fase orgánica y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el solvente a vacío y se purifica por cromatografía, para obtener el compuesto del título.
Los siguientes compuestos pueden ser preparados por procedimientos análogos a los descritos antes en los Ejemplos 1 - 12:
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a]
[2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazi-
no-[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]
[2]-benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino-[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino[3,4-a]
[2]-benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazi-
no-[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a]
[2]-benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-benzoiltio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]benza-
zepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino
[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-
benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]tiazino
[3,4-a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]azazino[3,4-a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)amino]- 3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo[2,1-a][2]-
benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopiri- do-[2,1- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-oxazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-tiazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-azazino[3,4- a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo-
[2,1- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopiri-
do-[2,1- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-oxazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-tiazino[3,4- a][2]benzazepina,
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-
[1,4]-azazino[3,4- a][2]benzazepina,
[6\alpha(R*),11b\beta]-6-[(S)-(1-oxo-2(R)-pivaloiloximetiltio-3- fenilpropil)amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxopirrolo-
[2,1-a][2]- benzazepina,
En otra realización, la presente invención proporciona un método de inhibición de la encefalinasa en un paciente que lo necesite, consistente en administrar a dicho paciente una cantidad inhibitoria de la encefalinasa efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Tal como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a animales de sangre caliente o mamíferos, incluidos ratones, ratas y humanos. Un paciente tiene necesidad de tratamiento para inhibir la encefalinasa cuando el paciente sufre de dolor agudo o crónico y tiene necesidad de un efecto analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas. Además, un paciente necesita tratamiento para inhibir la encefalinasa cuando el paciente sufre de un estado morboso caracterizado por anormalidades en la homeostasis de los fluidos, de los electrolitos, de la presión sanguínea, de la renina o de la aldosterona, tal como, aunque sin limitación, hipertensión, enfermedades renales, hiperaldosteronemia, hipertrofia cardíaca, glaucoma y fallo cardíaco congestivo. En estos casos, el paciente necesita un efecto diurético, natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP. La inhibición de la encefalinasa proporcionaría un efecto analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas inhibiendo la degradación metabólica de las endorfinas y encefalinas. La inhibición de la encefalinasa proporcionaría un efecto diurético, natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP inhibiendo la degradación metabólica del ANP. La inhibición de la encefalinasa también potenciaría los niveles endógenos de bradikinina.
Además, un paciente necesita tratamiento para inhibir la encefalinasa cuando el paciente necesita un efecto antidepresivo o una reducción de la gravedad de los síntomas de retirada asociados a la finalización de la administración de opiáceos o de morfina.
La identificación de aquellos pacientes que tienen necesidad de tratamiento para inhibir la encefalinasa está dentro de la capacidad y del conocimiento de un experto en la técnica. Un clínico experto en la técnica puede fácilmente identificar, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e historia médica/familiar, a aquellos pacientes que tienen necesidad de un efecto analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas o que tienen necesidad de un efecto diurético, natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP.
Una cantidad inhibitoria efectiva de la encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que resulta efectiva en la inhibición de la encefalinasa y, por lo tanto, en la inhibición de la degradación metabólica de los péptidos reguladores circulantes naturales, tales como las endorfinas, incluyendo las encefalinas, y el ANP. Se entiende también que un tratamiento exitoso incluye la profilaxis en el tratamiento de un paciente en aquellos casos, tales como, por ejemplo, un procedimiento preoperatorio, en los que un paciente sufrirá dolor agudo o crónico en un futuro próximo.
Una cantidad inhibitoria efectiva de la encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que resulta efectiva en la inhibición de la encefalinasa en un paciente que lo necesite y que da lugar, por ejemplo, a efectos analgésicos mediados por endorfinas o encefalinas o a un efecto diurético, natriurético, hipotensor o hipoaldosteronémico mediado por ANP.
Una dosis inhibitoria efectiva de la encefalinasa puede ser fácilmente determinada mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la dosis efectiva, se considera una serie de factores, incluyendo, aunque sin limitación: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad específica implicada; el grado o implicación o gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado, y el uso de medicación concomitante.
Una cantidad inhibitoria efectiva de la encefalinasa de un compuesto de Fórmula (I) variará, en general, entre aproximadamente 0,01 milígramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) y aproximadamente 20 mg/kg/día. Se prefiere una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
Al efectuar el tratamiento de un paciente, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados de cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades efectivas, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal o rectalmente y similares. En general, se prefiere la vía oral. Un experto en la técnica de preparación de Formulaciones puede fácilmente seleccionar la forma y modo apropiados de administración, dependiendo del estado de la enfermedad que haya de ser tratado, de la fase de la enfermedad y de otras circunstancias relevantes.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados en forma de composiciones farmacéuticas o medicamentos, que se preparan combinando los compuestos de Fórmula (I) con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza vienen determinados por la vía escogida de administración y la práctica farmacéutica estándar.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones consistentes en un compuesto de Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo de asociación con uno o más vehículos inertes. Estas composiciones son útiles, por ejemplo, como patrones de ensayo, como medio conveniente para realizar envíos a granel o como composiciones farmacéuticas. Una cantidad valorable de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad fácilmente mensurable por procedimientos y técnicas de ensayo estándar conocidos y apreciados por los expertos en la técnica. Las cantidades determinables de un compuesto de Fórmula (I) variarán, en general, entre aproximadamente un 0,001% y aproximadamente un 75% de la composición en peso. Los vehículos inertes pueden ser cualquier material que no degrade o reaccione de algún otro modo covalentemente con un compuesto de Fórmula (I). Son ejemplos de vehículos inertes adecuados agua; tampones acuosos, tales como los generalmente útiles en el análisis por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento ("HPLC"); solventes orgánicos, tales como acetonitrilo, acetato de etilo, hexano y similares, y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Más concretamente, la presente invención ofrece composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) en mezcla o algún otro modo de asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos son preparados de un modo bien conocido en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que pueda servir como vehículo o medio para el componente activo. En la técnica se conocen vehículos o excipientes adecuados. Las composiciones farmacéuticas pueden ser adaptadas a uso oral o parenteral y pueden ser administradas al paciente en forma de tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden ir encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Con fines de administración terapéutica oral, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser incorporados con excipientes y usados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos un 4% de los compuestos de Fórmula (I), el componente activo, pero esto puede variar dependiendo de la forma particular y puede ser convenientemente de entre un 4% y aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La cantidad de componente activo presente en las composiciones es tal que se obtenga una forma de dosificación unitaria adecuada para administración.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, grageas y similares pueden contener también uno o más de los siguientes adyuvantes: ligantes, tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes, tales como almidón o lactosa; agentes desintegrantes, tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, y se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina, o agentes saborizantes, tales como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo como revestimientos. Así, las tabletas o píldoras pueden ir revestidas de azúcar, de goma laca o de otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además del componente activo, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y albores. Los materiales usados en la preparación de estas composiciones varias deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades empleadas.
Con fines de administración parenteral, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser incorporados a una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos un 0,1% de un compuesto de la invención, pero esto puede variar entre un 0,1 y aproximadamente un 50% de su peso. La cantidad del componente activo presente en tales composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabén; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ir encerrada en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o de plástico.
Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que posean una utilidad genérica particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los compuestos de Fórmula (I) en su aplicación de uso final.
Se prefieren los compuestos de Fórmula (I) en los que B_{1} es hidrógeno o alcoxi. Se prefieren los compuestos de Fórmula (I) en los que B_{2} es hidrógeno o alcoxi. Se prefieren los compuestos de Fórmula (I) en los que Z es -CH_{2}-, -O-, -S- y un enlace; R_{1} es bencilo o metilendioxibencilo, y R_{2} es acetilo o pivaloiloximetilo.
\newpage
Se entiende, por supuesto, que los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en una variedad de configuraciones isoméricas, incluyendo isómeros estructurales, así como estereoisómeros. Se entiende también que la presente invención abarca esos compuestos de Fórmula (I) en cada una de sus diversas configuraciones estructurales y estereoisoméricas como isómeros individuales y como mezclas de isómeros.
Los siguientes compuestos específicos de Fórmula (I) son particularmente preferidos en la aplicación de uso final de los compuestos de la presente invención:
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenilpropil)- amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a]
[2]-benzazepina y
[4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina.

Claims (37)

1. Un compuesto de fórmula
1
donde
B_{1} y B_{2} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o –OR_{3}, donde R_{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y donde Ar es un grupo fenilo o naftilo no substituido o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, fluoro y cloro e Y es un grupo alquilo C_{0}-C_{4}, o, cuando B_{1} y B_{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes, B_{1} y B_{2} pueden ser tomados junto con dichos carbonos adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} o un grupo Ar-Y-;
R_{2} es hidrógeno, acetilo, -CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3} o benzoílo, y
Z es -O-, -S-, --
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
-- o 2 -CH_{2} o un enlace,
donde R_{4} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y- y R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo Ar-Y- donde Ar es un grupo fenilo o naftilo no substituido o substituido con uno a tres substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, fluoro y cloro e Y es un grupo alquilo C_{0}-C_{4};
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos individuales.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z es -CH_{2}-.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z es -O-.
4. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z es -S-.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z es
--
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--.
6. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z es
21
7. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z es un enlace.
8. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde R_{2} es hidrógeno.
9. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde R_{2} es acetilo.
10. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde R_{2} es pivaloiloximetilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 8, donde R_{1} es un grupo Ar-Y.
12. Un compuesto según la reivindicación 9, donde R_{1} es un grupo Ar-Y.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el compuesto es [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina.
14. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el compuesto es [4\alpha,7\alpha(R*),12b\beta]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3- fenilpropil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepina.
15. Uso de un compuesto según se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de una composición farmacéutica útil en la inhibición de la enzima encefalinasa.
16. Uso según la Reivindicación 15 para la inducción de un efecto analgésico mediado por endorfinas o por encefalinas.
17. Uso según la Reivindicación 15 para la inducción de un efecto hipotensor mediado por ANP.
18. Uso según la Reivindicación 15 para la inducción de un efecto diurético mediado por ANP.
19. Uso según la Reivindicación 15 para la el tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
20. Una composición farmacéutica consistente en una cantidad valorable de un compuesto de la Reivindicación 1 en mezcla u otro modo de asociación con un vehículo inerte.
21. Una composición farmacéutica consistente en una cantidad inmunosupresora efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 en mezcla o algún otro modo de asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Un compuesto según la Reivindicación 1 para uso como compuesto farmacéuticamente activo.
23. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-14 para la inhibición de la encefalinasa.
24. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento del dolor agudo o crónico.
25. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para uso como agente antihipertensor en el tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
26. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para uso como agente antihipertensor en el tratamiento de la hipertrofia cardíaca.
27. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento del fallo cardíaco congestivo.
28. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de la hipertrofia cardíaca.
29. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para uso como diurético.
30. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-19, eventualmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para e tratamiento de la hipertensión, del dolor agudo o crónico, del fallo cardíaco congestivo o de la hipertrofia cardíaca o como diurético.
31. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-14, eventualmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable,para la preparación de un inhibidor de la encefalinasa.
32. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según se ha definido en la Reivindicación 1, donde R_{2} es acetilo o benzoílo y Z es -O-, -S-, -N-Boc, -CH_{2} o un enlace, y sus sales farmacéuticamente aceptables, consistente en hacer reaccionar un compuesto de fórmula
12
donde B_{1}, B_{2} y Z son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
13
donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido antes, en presencia de un agente acoplante y preparar eventualmente una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido aceptable.
33. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
14
donde B_{1} y B_{2} y R_{1} son como se ha definido en la Reivindicación 1 y R_{2} es hidrógeno, acetilo o benzoílo, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
15
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente y Boc es t-butiloxicarbonilo, con un ácido adecuado y eventualmente en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido apropiado.
34. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
16
donde B_{1}, B_{2} y R_{1} son como se ha definido en la Reivindicación 1 y Z es –O-, -S-, --
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
-- o 2 -CH_{2} o un enlace, donde R_{4} es t-butiloxicarbonilo (Boc), hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y- y R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}- C_{10} o un grupo Ar-Y, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
16
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y Z son como se ha definido antes y R_{2} es acetilo o benzoílo, con una base adecuada y eventualmente en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido aceptable.
35. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
19
donde B_{1} y B_{2} y R_{1} son como se ha definido en la Reivindicación 1, R_{2} es -CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3} y Z es –O-, -S-, --
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
-- o 2 -CH_{2} o un enlace, donde R_{4} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y- y R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo Ar-Y, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
17
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y Z son como se ha definido antes, con pivalato de clorometilo en presencia de una base adecuada y eventualmente en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido aceptable.
36. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Reivindicación 1 donde R_{2} es acetilo o benzoílo y
Z es --
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{4} }}
--,
donde R_{4} es un alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y-, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
18
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y R_{2} son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
R_{4(n-1)}CHO,
donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo Ar-Y, en presencia de un agente reductor adecuado y eventualmente en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido aceptable.
37. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Reivindicación 1 donde R_{2} es acetilo o benzoílo y Z es
2
donde R_{5} es –CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo Ar-Y-, y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos individuales, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
18 
\newpage
donde B_{1}, B_{2}, R_{1} y R_{2} son como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula R_{5}COCl o (R_{5}CO)_{2}-O, donde R_{5} ha sido definido anteriormente, y eventualmente en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con un ácido aceptable.
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