HUT71107A - Mercaptioacetylamino-substituted pyrido-, oxazino-, thiazino-, pyperazino- and pyridobenzazepinone derivatives of encephalinase inhibitor activity and process for preparing them - Google Patents

Mercaptioacetylamino-substituted pyrido-, oxazino-, thiazino-, pyperazino- and pyridobenzazepinone derivatives of encephalinase inhibitor activity and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71107A
HUT71107A HU9403323A HU9403323A HUT71107A HU T71107 A HUT71107 A HU T71107A HU 9403323 A HU9403323 A HU 9403323A HU 9403323 A HU9403323 A HU 9403323A HU T71107 A HUT71107 A HU T71107A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
oxo
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9403323A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403323D0 (en
Inventor
Alan M Warshawsky
Gary A Flynn
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of HU9403323D0 publication Critical patent/HU9403323D0/hu
Publication of HUT71107A publication Critical patent/HUT71107A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy optikai izomerjeik, ahol az általános képletben
Βχ és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben Βχ és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Βχ és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
R]_ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, -CH2O-C(0)C(CH3)3 képletű csoport vagy benzoil-csoport; és
Z jelentése oxigénatom, kénatom, -NR4-általános képletű csoport vagy -N(COR5)-általános képletű csoport, -CH2 _csoport vagy egy kötés, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport és R5 jelentése -CF3-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek enkefalináz inhibiáló hatással rendelkeznek és endorfin- vagy enkefalin-mediált, továbbá ANP-mediált betegségek kezelésére alkalmazhatók.
:A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetben alkalmazzák^
59.897/SM
• ·
, ΐ / i. Vb
;.··· K Ói h ’· 'Íj'·'···
Enkefalináz-gátló hatású
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.,
CINCINNATI,
Ohio,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: FLYNN Gary Alán,
CINCINNATI,
WARSHAWSKY Alán Μ.,
CINCINNATI,
Ohio, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1993. 04. 06.
Elsőbbsége:
1992.
05. 20. (07/886,029)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/03150
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/23397
Az enkefalináz vagy pontosabban az endopeptidáz 24.11 emlős sejten kívüli enzim, amely bizonyos keringést szabályozó peptidek metabolitikus lebontásában játszik szerepet. Az enzim egy Zn+2-metallo-peptidáz és hatását úgy fejti ki, hogy a sejten kívüli peptideket hidrofób-maradékukon az aminocsoportokon hasítja, és így a szabályozó messenger peptideket inaktiválja.
A
Az enkefalináz számos keringést szabályozó peptid metabolitikus lebontásában szerepet játszik, és például az endorfinok, például a β-endorfin és az enkefalinok, a szivpitvari nátriuretikus peptid (ANP), a bradykinin és egyéb keringést szabályozó peptidek lebomlását irányítja.
Az endorfinok olyan természetesen előforduló polipeptidek, amelyek az agy különböző területein az opiát receptorokhoz kötődnek, ennélfogva fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, mivel megnövelik a fájdalomküszöb értékét. Az endorfinok különböző formában léteznek, mint például a-endorfin, β-endorfin, r-endorfin, valamint enkefalinok. Az enkefalinok például az Met-enkefalin és a Leu-enkefalin, pentapeptidek, amelyek az agyszövet idegvégződésein helyezkednek el, továbbá a gerincagyban és a gyomor-bélrendszer traktusban találhatók. Az egyéb endorfinokhoz hasonlóan az enkefalinok is fájdalomcsillapító hatást fejthetnek ki, mivel ezek az agyban ugyancsak az opiát receptorokhoz kötődnek. Amennyiben az enkefalináz enzimet inhibiáljuk, azaz a természetesen előforduló endorfinok és enkefalinok metabolitikus lebomlását, potenciális endorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapító hatást fejthetünk ki. Ennélfogva az enkefalináz inhibiálása hatásos kezelésnek bizonyulhat akut vagy krónikus fájdalomban szenvedő betegben. Az enkefalináz inhibiálása továbbá alkalmas lehet depresszió ellenes hatás kifejtésére, illetve az opiát vagy morfin adagolás megvonásával kapcsolatos megvonási szimptómák súlyosságának csökkentésére.
Az ANP olyan természetesen előforduló peptidek csoportja, amelyek a vérnyomás, valamint a nátrium és víz koncentráció homeostasis szabályozásában játszanak szerepet. Az ANP fehérjék • · ♦ ·
- 3 körülbelül 21-121 aminosav egységből állnak és szerkezetükben egy vagy több diszulfit-áthidalt szekvencia található, amely 17 aminosavból áll és különféle amino- és karboxi-terminális szekvenciával rendelkezik a cisztin-egységhez kapcsolódva. Az ANP fehérjék specifikusan kötődnek bizonyos szövetek specifikus kötési helyeihez, mint például a vese, a mellékvese, az aorta és az ér simaizom szövetekhez. Ezek affinitása körülbelül 50 piko-moláris (pm) - körülbelül 500 nano-moláris (nm) közötti [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Ezen túlmenően feltételezik, hogy az ANP az agyban specifikus receptorokhoz kötődik és valószínűleg neuromodulátorként, valamint szokásos perifériás hormonként is működik.
Az ANP biológia szerepe potenciális diuretikum/nátriuretikum, illetve értágító/vérnyomáscsökkentő hatás, továbbá a renin és az aldoszteron szekrécióra kifejtett inhibitor hatás [deBond, Science 230, 767 (1985)]. Amennyiben az enkefalinázt inhibiáljuk, a természetesen előforduló ANP metabolitikus lebomlását is inhibiáljuk, így potenciális ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő, aldoszteron csökkentő hatást fejthetünk ki. Az enkefalináz inhibiálása olyan betegekben alkalmazható kezelésként, amelyek a testnedvekben, elektrolitokban, vérnyomásban, szembeni nyomásban, renin vagy aldoszteron homeostasisban nem normális állapottal jellemezhetők, amelyek lehetnek például magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldosteronemia, szív hypertrophia, glaukoma és vértolulásos szívelégtelenség.
Az 1987. december 16-án közzétett 0,249,223 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos kondenzált-triciklusos laktam-származékokat, az 1987. december 16-án közzétett 0,249,224 r
- 4 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos kondenzált-ciklusos azepin-2-on származékokat, amelyek egyaránt alkalmasak angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibiálásra és ennélfogva magas vérnyomás ellenes szerként alkalmazhatók. Az 1992. április 22-én közzétett 0,481,522 számú európai szabadalmi bejelentésben új merkapto-acetil-amid-triciklusos vegyületeket írtak le, amelyek enkefalináz és ACE inhibitorok. Az 1989. július 5-én közzétett 0,322,914 számú európai szabadalmi bejelentésben új szulfhidril-tartalmú triciklusos-laktám-vegyületeket írtak le, amelyek ACE inhibiáló hatásúak, és így a reperfusio sérülés kezelésére, illetve szívelégtelenség kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint egyes optikai izomer jeik, ahol az általános képletben és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy B-j. és B2 együttes jelentése a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódva benzolgyuru vagy metiléndioxi-csoport;
R-L jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCHg-csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, acetil-csoport, -CH2O-C(0)C(CH3)3 -csoport vagy benzoil-csoport; és
Z jelentése oxigénatom, kénatom, -NR^-csoport vagy -N(CORg)-csoport, -CH2-csoport vagy egy kötés, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y r
-általános képletű csoport és Rg jelentése -CFg-csoport,
1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás enkefalináz inhibiálására, ilyen kezelést igénylő betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyűlet enkefalináz inhibiálásában hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyűlet tesztvizsgálati mennyiségét valamely inért hordozóanyaggal keverékben vagy más elegyben tartalmazza. A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyűlet hatásos inhibiáló mennyiségét egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyaggal kombinációban tartalmazza.
A leírásban az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport és hasonló csoportok. Az 1-8 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, izopentil-csoport, hexil-csoport, 2,3-dimetil-2-butil-csoport, heptil-csoport, 2,2-dimetil-3-pentil-csoport, -metil-2-hexil-csoport, oktil-csoport, 4-metil-3-heptil-csoport.
τ
Az 1-10 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport, pentil-csoport, izopentil-csoport, hexil-csoport, 2,3-dimetil-2-butil-csoport, heptil-csoport, 2,2-dimetil-3-pentil~csoport, 2-metil-2-hexil-csoport, oktil-csoport, 4-metil-3-heptil-csoport, nonil-csoport vagy decil-csoport és hasonló csoportok. A Boc elnevezés alatt tere-butoxi-karbonil-csoportot értünk.
A leírásban az Ar-Y-általános képletű csoport elnevezés alatt olyan csoportot értünk, amelyben Ar jelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport. Az Ar elnevezés jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely vagy nem szubsztituált vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom. Az 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú hidrokarboxi-csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metoxiesoport, etoxiesoport, propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, n-butoxi-csoport, izobutoxi-csoport, terc-butoxi-csoport és hasonló csoportok. A 0-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt telített, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek 0-4 szénatomot tartalmaznak és ezek lehetnek például egy kötés, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, terc-butil-csoport és hasonló csoportok. Az Ar-Y-általános képletű cső • » port elnevezésbe beleértjük a fenilcsoportot, a naftilcsoportot, a fenil-metil-csoportot vagy benzilcsoportot, a fenil-etil-csoportot, a 3,4-metiléndioxi-fenil-csoportot, az m-amino-fenil-csoportot, az m-nitro-fenil-csoportot, a p-amino-fenil-csoportot, a p-nitro-fenil-csoportot, a p-metoxi-benzil-csoportot, a p-fluor-benzil-csoportot és a p-klór-benzil-csoportot.
A leírásban az alatt a királis szénatomhoz kapcsolódó olyan kötést értünk, amelynek sztereokémiája nem megadott.
Az olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben Z jelentése NR4 általános képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom, gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek bármely nem toxikus szervetlen vagy szerves savval. Alkalmazható szervetlen savak alkalmas só képzéséhez például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá savas-fémsók, mint például nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogén-szulfát. Az alkalmas só képzéséhez használható szerves savak például a mono-, a di- és a trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tej sav, a piruvinsav, a malonsav, a borkősav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, és a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav, a trifluor-metánszulfonsav, a 2-hidroxi-etánszulfonsav és a p-toluolszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése ~CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés, vagy -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az ilyen vegyületek általános előállítási eljárását mutatjuk be az A reakcióvázlatban, ahol az általános képletekben valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a fent megadott.
Az A reakcióvázlat általános előállítási eljárást mutat be az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületekre, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Az a reakciólépésben az (1) általános képletű megfelelő amino-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a megfelelő (2) általános képletű (S)-tioacetáttal vagy (S)-tiobenzoáttal reagáltatjuk, és így a (3a) általános képletű triciklusos-vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc-csoport. Például a megfelelő (1) általános képletű amino-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, reagáltathatjuk a (2) általános képletű megfelelő (S)-tioacetát vagy (S)-tiobenzoát vegyülettel kapcsoló reagens, mint például EEDQ [2-etoxi-2-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kino-lin], DCCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid) vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében alkalmas aprotikus oldószerben, amely oldószer lehet például diklórmetán, és így a (3a) általános képletű megfelelő (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületet állíthatjuk elő, ahol az
általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport.
Más eljárás szerint a megfelelő (1) általános képletű amino-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -Cí^-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a megfelelő (R)-tioacetát vagy (R)-tiobenzoát vegyülettel reagáltatjuk, és így a megfelelő (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos vegyületeket nyerjük, az előző, a reakciólépésben megadottaknak megfelelően, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport.
Ezen túlmenően az (1) általános képletű amino-tricilusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, megfelelő tioacetát vagy tiobenzoát vegyület racém keverékkel reagáltathatjuk, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, és így az a reakciólépésnek megfelelően a megfelelő diasztereomer keverék tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos-vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport.
A kívánt esetben végrehajtott b reakciólépésben a (3a) általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos vegyületből, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően a Boc védőcsoportot eltávolítjuk. Erre a célra például híg sósavat alkalmazunk, és így a (3b) általános képletű • · · « (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom. Más eljárás szerint az olyan (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, a Boc védőcsoportot a fent a (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületekre (3a), ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, leírt eljárásnak megfelelően eltávolítjuk, és így a megfelelő (R)-tiocatát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom. Ezen túlmenően a megfelelő diasztereomer tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos vegyület keverékekből, ahol az általános képletben Z jelentése N-Boc általános képletű csoport, a Boc védőcsoportokat az (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos vegyületekre (3a), ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, leírt eljárásnak megfelelően eltávolítjuk, és így a megfelelő tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos vegyület diasztereomer keverékeket állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Mint az 1. táblázatban összefoglaltuk, a találmány szerinti A reakcióvázlatban leírt tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos vegyületekben az R2 csoportokat ismert, fent leírt eljárásokkal megváltoztathatj uk.
A (3a) általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a tioacetát- vagy tiobenzoát-csoportot lítium-hidroxid segítségével alkalmas oldószerkeverékben, mint például tetrahidrofurán és metanol keverékében vagy ammónia segítségével alkalmas protikus oldószerben, mint például metanolban távolíthatjuk el, és így a (4a) általános képletű megfelelő (S)-tiol-triciklusos vegyületet állíthatjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport. Más eljárásban a megfelelő (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a tioacetát-csoportot vagy tiobenzoát-csoportot az (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos vegyületekre (3a) megadott eljárással távolíthatjuk el, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, és így a megfelelő (R)-tiol-triciklusos-vegyületeket állíthatjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport. Ezen túlmenően a diasztereomer keverék tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos-vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a tioacetát-csoportot vagy tiobenzoát-csoportot hasonló módon távolíthatjuk el, mint amely eljárást az (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületekre (3a) leírtunk, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc álta lános képletű csoport, és így a tiol-triciklusos vegyületek diasztereomer keverékét állíthatjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport.
A (4) általános képletű megfelelő (S)-, (R) - vagy diasztereomer keverék tiol-triciklusos-vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, a Boc védőcsoportot a korábban a kívánt esetben végrehajtott b reakciólépésben leírt eljárással távolíthatjuk el, és így a megfelelő (4) általános képletű (S)-, (R)- vagy diasztereomer-tiol-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, állíthatjuk elő.
A (4a) általános képletű (S)-tiol-vegyületekben, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, a tiol-csoportot a megfelelő (5a) általános képletű (S)-pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületté alakíthatjuk, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, a szakirodalomban leírt eljárások szerint. Például az (5a) általános képletű (S)-pivaloiloxi-metil-tioéter-tricilusos vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, úgy állíthatjuk elő, hogy a (4a) általános képletű (S) -tiol-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés klór-metil-pivaláttal alkalmas aprotikus oldószerben, mint például dimetilformamidban nem nukleofil bázis, mint például cézium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. Más eljárás szerint a megfelelő • · (R)-tiol-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, tiol-csoportját a megfelelő pivaloiloxi-metil-tioéter-csoporttá alakíthatjuk ugyanolyan eljárással, mint amit a (4a) általános képletű (S)-tiol-triciklusos-vegyületekre, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés írtunk le, és így a megfelelő (R)-pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, állíthatjuk elő. Ezen túlmenően a megfelelő diasztereomer tiol-triciklusos-vegyületek keverékeiben a tiol-csoportot a megfelelő pivaloiloxi-metil-tioéterré alakíthatjuk át, és így a megfelelő diasztereomer keverék pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületeket állíthatjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés.
A (4a) általános képletű megfelelő (S)-tiol-triciklusos-vegyületek, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, tiol-csoportját a megfelelő (5a) általános képletű (S)-pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületté alakíthatjuk át, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, a szakirodalomban ismert eljárások alkalmazásával. Például az (5a) általános képletű (S)-pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a (4a) általános képletű (S)-tiol-triciklusos-vegyületből, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport a Boc védőcsoportot először
eltávolítjuk, ugyanolyan eljárással, mint korábban a (4a) általános képletű (S)-tiol-triciklusos-vegyülettel kapcsolatban a kívánt b reakciólépésben leírtuk, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom. Ezt követően a (4a) általános képletű megfelelő (S)-tiol-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom, a megfelelő (5a) általános képletű (S)-pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületté alakítjuk, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom, úgy, hogy a kiindulási anyagot 1 ekv. klór-metil-pivaláttal és 1 ekv. nem nukleofil alkalmas bázissal reagáltatjuk. Más eljárás szerint a megfelelő (R)-tiol-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, tiol-csoportját a megfelelő pivaloiloxi-metil-tioéterré alakíthatjuk ugyanolyan eljárással, mint amit a (4a) általános képletű (S)-tiol-triciklusos-vegyületekre, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, leírtuk, és így a megfelelő (R)-pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületet nyerjük, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom, ezen túlmenően a megfelelő tiol-triciklusos-vegyületek diasztereomer keverékét a megfelelő pivaloiloxi-metil-tioéterré alakíthatjuk át, és így a pivaloiloxi-metil-tioéter-triciklusos-vegyületek diasztereomer keverékét nyerjük, ahol azáltalános képletben Z jelentése -NR4 általános képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom.
- 15 1. táblázat
R2 változat
Vegyület R2 (3a) -COCH^ vagy
-COPh (4a) -H (5a) -CH2OCOC (CH3)3
A B reakcióvázlatban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását, ahol az (I) általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Az a reakciólépésben az (1) általános képletű amino-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a megfelelő (6) általános képletű (S)-bróm-savval reagáltatjuk, és így a (7) általános képletű (S)-bróm-amid-triciklusos-vegyületet nyerjük, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport. Az eljárást ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A reakcióvázlat a reakciólépésében le írtuk .
Más eljárás szerint az (1) általános képletű amino-trióiklusos vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a megfelelő (R)-bróm-savval reagáltatjuk, és így az (R)-bróm-amid-triciklusos-vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport. Az eljárást az A reakcióvázlat a reakciólépésében leírtak szerint hajtjuk végre.
Ezen túlmenően az (1) általános képletű amino-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a megfelelő bróm-sav racém keverékkel reagáltatjuk, és igy a megfelelő diasztereomer keverék bróm-amid-triciklusos-yegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport. Az eljárást az A reakcióvázlat a reakciólépésének megfelelően hajtjuk végre.
A b reakciólépésben a (7) általános képletű (S)-bróm-amid-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, (S)-bróm-csoportját a megfelelő (3b) általános képletű (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületté, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, alakítjuk.
• · *· · ·#* · · ·* ··· ·*<,«
- 17 Például a megfelelő (7) általános képletű (S)-bróm-amid-triciklusos vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a (8) általános képletű tiol-ecetsavval vagy tiol-benzoesavval bázis, mint például cézium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. A reaktánsokat általában alkalmas szerves oldószerben, mint például dimetilformamid és tetrahidrofurán keverékben elegyítjük. A reakcióelegyet általában 1-8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott (3a') általános képletű (R) -tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a reakcióelegyből szakirodalomban ismert extrakciós eljárással nyerjük ki. A terméket kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
Más eljárás szerint a megfelelő (R)-bróm-amid-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, (R) -bróm-csoportját a megfelelő (S)-tioacetát- vagy (S) -tiobenzoát-triciklusos vegyületté, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, alakítjuk. A reakciót a fent, a (7) általános képletű (S)-bróm-amid-triciklusos-vegyületre, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2~csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, leírt eljárásnak megfelelően hajtjuk végre.
Más eljárás szerint a megfelelő bróm-amid-tricikusos-vegyület diasztereomer keverékét, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy
-N-Boc általános képletű csoport, a megfelelő tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos-vegyület diasztereomer keverékké alakítjuk, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a fent, a (7) általános képletű (S) -bróm-amid-triciklusos-vegyületre, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, leirt eljárásnak megfelelően.
A kívánt esetben végrehajtott c reakciólépésben a (3a') általános képletű (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, Boc védőcsoportját eltávolítjuk a korábban, az A reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott b reakciólépésében leírt eljárás szerint, és így a megfelelő (3b') általános képletű (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4~általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, állítjuk elő. Más eljárás szerint a (3a) általános képletű (S)-tioacetátvagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületekbol, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, a Boc védőcsoportot eltávolítjuk a fent, a (3a') általános képletű (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületekre, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, leírt eljárásnak megfelelően, és így a (3b) általános képletű megfelelő (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, állítjuk elő. Ezen túlmenően a megfelelő tioacetát- vagy tiobenzoát-tri19 • « » » ;··· ·· . ,· ··· ··· / •
ciklusos-vegyületek diasztereomer keverékéből, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, a Boc védőcsoportot eltávolítjuk, a fent a (3a') általános képletű (R)-tioacetát vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületekre, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, leírt eljárásnak megfelelően, és így a tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos-vegyületek diasztereomer keverékét állítjuk elő, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Az R2 csoportot a szakirodalomban ismert eljárásokkal különféle formákká alakíthatjuk át, amelyeket korábban az A reakcióvázlatban, illetve az 1. táblázatban megadtunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy ahol Z jelentése -NCORg-általános képletű csoport, a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általános szintetikus eljárást mutatunk be ezen vegyületek előállítására a C reakcióvázlatban. A C reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott.
A kívánt esetben végrehajtott a reakciólépésben (3a') általános képletű megfelelő (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, aminocsoportját a (9) általános képletű megfelelő aldehiddel reduktív alkilezési reakcióban reagáltatjuk nátrium-ciano-bróhidrid alkalmazásával a szakirodalomban leírt eljárásnak megfelelően és így a (12) általános képletű N-alkil-(S)-tioacetát20 vagy N-alkil-(S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületet állítjuk elő.
Más eljárás szerint a megfelelő (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, aminocsoportját reduktív alkilezésben reagáltatjuk, a fent a (3a') általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát- triciklusos-vegyületekre, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, leírt eljárásnak megfelelően és a megfelelő N-alkil- (R) -tioacetát- vagy N-alkil-(R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületet állítjuk elő.
Más eljárás szerint a tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos-vegyület diasztereomer keverékének, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, aminocsoportját reduktív alkilezési reakcióban reagáltatjuk a fent, a (3a‘) általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületre, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, leírt eljárásnak megfelelően és a megfelelő N-alkil-tioacetát- vagy N-alkil-tiobenzoát-triciklusos-vegyület diasztereomer keveréket állítjuk elő.
A kívánt esetben végrehajtott b reakciólépésben a (3a1) általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyület, ahol az általános képeiében Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, aminocsoportját a megfelelő (10) általános képletű acil-klorid vagy a (11) általános képletű savanhidrid segítségével acilezzük a szakirodalomban ismert eljárásnak megfelelően, és így a kívánt (13) általános <·...... ...
• . , ... ... .
·· * *·
- 21 képletű N-acil-(S)-tioacetát- vagy N-acil-(S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületet állítjuk elő.
Más eljárás szerint a megfelelő (R)-tioacetát- vagy (R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -NR^-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, acilezzük ugyanolyan eljárással, mint amit fent a (3a') általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületetre, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, leírtunk, és így a megfelelő N-acil-(R)-tioacetát- vagy N-acil-(R)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületet állítjuk elő.
Ezen túlmenően a megfelelő tioacetát- vagy tiobenzoát-triciklusos-vegyület diasztereomer keverékének, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, aminocsoportját acilezzük, a fent a (3a') általános képletű (S)-tioacetát- vagy (S)-tiobenzoát-triciklusos-vegyületre, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, leírt eljárásnak megfelelően, és igy a megfelelő N-acil-tioacetát- vagy N-acil-tiobenzoát-triciklusos-vegyület diasztereomer keveréket állítjuk elő.
Az R2 csoportok, a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal alakíthatók át egymásba úgy, amint ezt az A reakcióvázlatban, illetve az 1. táblázatban bemutattuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés vagy -N-Boc általános képletű csoport, a D reakcióvázlatban leírt eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. A D reakcióváz
·..· ·* ··; ··· .·
..... ··.· .:..
latban valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott.
Az a reakciólépésben a megfelelő (14) áltaános képletű aldehidet savkatalízis segítségéve a megfelelő (15) általános képletű enaminná ciklizáljuk. Például a megfelelő (14) általános képletű aldehidet trifluor-ecetsavval alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban ciklizáljuk, és így a (15) általános képletű enamint nyerjük.
A b reakciólépésben a megfelelő (15) általános képletű enamint a megfelelő (16) általános képletű triciklusos-vegyületté alakítjuk savkatalizált Friedel-Crafts reakció segítségével. Például a megfelelő (15) általános képletű enamint trifluor-metánszulfonsav és trifluor-ecetsav-anhidrid eleggyel alkalmas aprotikus oldószerben, mint például diklórmetánban reagáltatjuk, és így a (16) általános képletű megfelelő triciklusos-vegyületet nyerjük.
A c reakciólépésben a (16) általános képletű triciklusos-vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, a ftálimid-védőcsoportot, eltávolítjuk a szakirodalomban alkalmazott eljárások szerint. Például a (16) általános képletű triciklusos-vegyületből, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés, a ftálimid-védőcsoportot hidrazin-monohidrát segítségével alkalmas protikus oldószerben, mint például metanolban végrehajtott reakcióval távolíthatjuk el, és így a megfelelő (1) általános képletű amino-tricikusos-vegyületet nyerjük, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egy kötés.
Az olyan (16) általános képletű tricikusos-vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -NCOCF3 képletű csoport, a trifluor-acetamid-csoportot a szakirodalomban ismert eljárással (Tetrahedron Letters 32(28), 3301-3304, 1991) távolíthatjuk el, és így a megfelelő (16) általános képletű triciklusos-vegyületet nyerjük, ahol az általános képletben Z jelentése -NH-csoport. A (16) általános képletű megfelelő triciklusos-vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -NH-csoport aminocsoportját Boc-védőcsoporttal látjuk el a szakirodalomban leírt eljárások segítségével, és így a megfelelő (16) általános képletű triciklusos-vegyületet nyerjük, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport. A (16) általános képletű megfelelő triciklusos-vegyületekből, ahol az általános képletben Z jelentése -N-Boc általános képletű csoport, ezután a ftálimid-védőcsoportot hidrazin segítségével a fent, a c reakciólépésben leírt eljárásnak megfelelően eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű amino-triciklusos-vegyületet nyerjük, aho az általános képletben Z jelentése -N-Boc.
Az A-D reakcióvázlatokban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
Az alábbi példákban az A-D reakcióvázlatokban leírt eljárásokat részletesen bemutatjuk. A példák a találmány tárgykörét nem korlátozzák. A példákban alkalmazott rövidítések az alábbiak: g gramm; mmol millimol; ml milliliter; fp forráspont;
op olvadáspont; °C Celsius fok; Hgmm higanymilliméter; μΐ mikroliter; pg mikrogram és μιη mikromolos.
1. példa [4α,7α(R*),12bS-7-[(l-oxo-2(R)-benzoiltio-3 -fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2] benzazepin
D reakcióvázlat, a reakciólépés: (R*,R*)-N-[2-(1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridin
31,2 g (0,209 mól) 5-bróm-1-pentánt és 16,8 g (0,257 mól) kálium-cianidot elegyítünk 85 ml etilén-glikolban, majd az elegyet 2 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük 100 ml vízzel hígítjuk és 100 ml etiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot 35 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és ledesztilláljuk. így 16,3 g (82% termelés) 5-hexenil-nitrilt nyerünk, amely színtelen folyadék.
F.p.: 150-156°C.
6,5 g (0,17 mól) lítium-aluminium-hidridet szuszpendálunk
350 ml etiléterben, majd a szuszpenzióhoz 30 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 16,3 g (0,171 mól) 5-hexenil-nitrilt. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és igen lassú ütemben sorrendben 6,8 ml vizet, 5,2 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 24 ml vizet adagolunk hozzá. Az éteres fázist dekantáljuk, majd a fehér csapadékként kivált sókat éterrel mossuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, majd atomoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, és így 10,7 g (63% termelés) színtelen folyadék 5-hexenil-amint nyerünk.
F.p.: 125-135°C.
0,88 g (8,9 mmol) 5-hexenil-amint oldunk 50 ml diklórmetánban, majd az oldathoz először 2,95 g (10,0 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanint, majd 2,47 g (10,0 mmol) EEDQ-t adagolunk. A reakcióelegyet 6 órát át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd 25 ml 5%-os kénsavval, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott anyagot kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 1,8 g fehér szilárd 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-hexenil-amin terméket nyerünk.
1,2 g (3,19 mmol) 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil-5-hexenil-amint oldunk 40 ml diklórmetán és 4 ml metanol elegyében. Az oldatot nitrogén atmoszférában -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután ózont vezetünk az oldatba, míg a kék szín fennmarad. Ezt követően az elegyet 20 percen át nitrogénárammal gáztalanítjuk, majd 0,2 ml piridint adunk hozzá. A reakciót 4 ml dimetil-szulfid hozzáadásával leállítjuk, majd a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 75 ml diklórmetánnal hígítjuk és 40 ml 5%-os kénsavval, majd 40 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A terméket kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 972 mg (80% termelés) fehér szilárd 2-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3-feni!-propil-5-oxo-pentil-amint nyerünk.
153 mg (0,404 mmol) 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil-5-oxo-pentil-amint oldunk 7 ml vízmentes diklórmetánban, majd az elegyet 0,04 ml (0,5 mmol) trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órát át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml diklórmetán és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 623 mg (83% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
D reakcióvázlat, b reakciólépés: [4a,7a(R*),12bS]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]benzazepin
623 mg (1,73 mmol) (R*,r*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3 -fenil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-2piridint oldunk 14 ml diklórmetánban, majd az oldatot 7 ml trifluor-metánszulfonsavhoz csepegtetjük. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmésékleten keverjük, jeges fürdővel hűtjük, majd a reakciót 3 ml víz hozzáadással leállítjuk. Az elegyet 100 ml etilacetát és 30 ml víz között megoszjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (30 ml) mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 600 mg (96% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
• · 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
- 27 - ’··’ ‘ “·’ ·:
D reakcióvázlat, c reakciólépés: [4a,7a(R*),12b£]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin 669 mg (1,86 mmol) [4a,7a(R*),12bS]-7-[(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il))-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint oldunk 15 ml metanolban, majd az oldathoz 4,6 ml 1,0 m metanolos oldat (4,6 mmol) hidrazin-hidrátot adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrési segédanyagon leszűrjük és bepároljuk. Ezután az elegyet szűrési segédanyag és magnézium-szulfát keverékén ismét leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 407 mg (95% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
A reakcióvázlat, a reakciólépés: [4a,7a(R*),12b&]-7-[(1-oxo- 2(R)-benzoiltio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
136 mg (0,59 mmol) [4a,7a(R*),12b£]-7-amino-l,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint, 250 mg (0,87 mmol) (R)-3-fenil-2-benzotio-propionsavat és 220 mg (0,89 mmol) EDDQ-t oldunk 5 ml diklórmetánban. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 25 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 10 ml 5%-os kénsavval, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és végül 10 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a terméket kromatográfia segítségével hexán/ etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 274 mg (93,2% termelés) fehér habszerű címbeli vegyületet nyerünk.
2-MDL 101,705 példa [4α,7α(R*),12bSl-7-[(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin 274 mg (0,550 mmol) [4a,7a(R*),12bE]-7-[(l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint oldunk 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol gázmentesített elegyében. Az elegyet jeges hűtővel lehűtjük, majd 1 ml 1,0 molos lítium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá. A keveréket 1 órán át argon atmoszférában elegyítjük, majd
1,5 ml 1 molos sósav oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 75 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kromatográfia segítségével diklórmetán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 173 mg (79,7% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
3. példa [4a,7g(R*) ,12b£]-7 -[(l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l~a][2]benzazepin
B reakcióvázlat, a reakciólépés: [4a,7a(R*),12bS]-7-[(1-oxo-2(R)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta~ hidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
186,4 g (1,128 mól) D-fenil-alanint és 372,8 g 49%-os hidrogén-bromidot elegyítünk, majd az elegyet -5°C hőmérsékletre hűtjük és kb. 1 óra időtartam alatt 77,9 g nátrium-nitrit 565 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá (erős gázfejlődés • · « ♦ · · · • · ······ · • · · · · · ·· · · * ··« ···«
- 29 tapasztalható). A reakcióelegyet 4 órán át 5°C-0°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 3x1 liter etiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével 5% ecetsav/95% diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd desztilláció segítségével tisztítjuk. így 112 g (43% termelés) 3-fenil-2-(R)-bróm-propionsavat nyerünk.
F.p.: 128-135°C (0,25 torr, 33,28 Pa).
0,38 mg (1,65 mmol) [4a,7a(R*) ,12bS]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-6-oxo~pirido[2,1-a] [2]benzazepint, 567 mg (2,48 mmol) 3-fenil-2(R)-bróm-propionsavat és 612 mg (2,98 mmol) EEDQ-t oldunk 20 ml diklórmetánban. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 50 ml 5%-os kénsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével hexán/ etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 595 mg (82% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
B reakcióvázlat, d reakciólépés: [4α,7a(R*) ,12bE]-7-[(1-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]benzazepin
0,12 g (1,7 mmol) tiol-ecetsavat 10 ml vízmentes gázmentesített metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,28 g (0,86 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott cézium-sót 6 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban oldjuk, majd • « • · ·«»··« <
• · · · · · ♦ · · · · ··· ····
- 30 595 mg (1,35 mmol) [4α,7a(R*),12b6]-7-[(l-oxo-2(R)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin 7 ml vízmentes és gázmentesített dimetilformamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 125 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 2x50 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A terméket kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk.
538 mg (91% termelés) megtört fehér habos címbeli vegyületet nyerünk.
4, példa [4a,7a(R*) ,12bE]-7 -[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-ox'o-pirido [2,1-a] [2] benzazepin
B reakcióvázlat, a reakciólépés: [4g,7a(R*),12b6]-7-[(1-oxo-2(S)-bróm-3 - feni!-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b~okta~ hidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2]benzazepin
23,6 g (143 mmol) L-fenil-alanin és 500 g 49%-os hidrogén-bromidot szuszpendálunk 500 ml vízben, majd a szuszpenzióhoz 50 ml tömény kénsavat adunk és -5°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez kb. 1 óra időtartam alatt 9,87 g (143 mmol) nátrium-nitrit 70 ml vízben készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet -5°C - 0°C közötti hőmérsékleten éjszakán keverjük, majd 3x250 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd egyszer vízzel és kétszer telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 25 g (80% termelés) sárga olajos 3-fenil-2(S)-bróm-propionsavat nyerünk.
0,38 mg (1,65 mmol) [4a,7a(R*),12bS]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint, 567 mg (2,48 mmol) 3-fenil-2(S)-bróm-propionsavat és 612 mg (2,98 mmol) EEDQ-t oldunk 20 ml diklórmetánban. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 50 ml 5%-os kénsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 660 mg (91% termelés) fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
B reakcióvázlat, b reakciólépés: [4a,7a(R*),12bfe]-7-Γ(1-oxo-2(S) -acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
0,1 ml (1,9 mmol) tiol-ecetsavat oldunk 10 ml vízmentes gázmentesített metanolban, majd az elegyhez 0,31 g (0,95 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott cézium-sót 6 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban oldjuk, majd az oldathoz 660 mg (1,50 mmol) [4a,7a(R*),12bE]-7-[(l-oxo-2(R)-bróm- 3 -fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a] [2] benzazepin 7 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyehez 50 ml vizet adagolunk és 125 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot • V · · « · · • · ······ · • * · · · • · · · · · · ♦ ····
2x50 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 563 mg (86% termelés) halványrózsaszín habos címbeli vegyületet nyerünk.
5, példa [4g,7g(R*) ,12bS]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3 - feni!-propil)i - \ I. —
-amino] -3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo- 1H- [1,4] oktahidre--[3,4-a][2]benzazepin
D reakcióvázlat, a reakciólépés: (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3 -fenil-propil]-3,4-dihidro-1,4-oxazin
7,75 g (191 mmol) 59%-os paraffinos diszperzió nátrium-hidridet kétszer száraz hexánnal nitrogén atmoszférában átmosunk. Ezután a nátrium-hidridhez 90 ml vízmentes dimetilformamidot adunk, majd az elegyet jég/metanol elegyű fürdővel lehűtünk. Az elegyhez 96,7 mmol etanol-amin hidrokloridot csepegtetünk, majd a keveréket 5 percen át keverjük és 5,2 g (32 mmol) kálium-jodidot adunk hozzá. Ezután a keverékhez 14,5 mml (96,7 mmol) bróm-acetaldehid-dietilacetált csepegtetünk. A jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 14,2 g (48 mmol) N-flaloil-(S)-fenil-alanin és 11,9 g (48 mmol) N-karbetoxi-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml víz és 200 ml dietiléter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml dietiléterrel extra• · « · · * « « · ··»·· · • · · · · · •♦ · ·· ··· V·»·
- 33 háljuk. Ezután a szerves fázisokat egyesítjük, majd 2x200 ml In sósavval, ezt követően 2x200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így a közbenső termék acetált nyerjük.
30,3 mmol közbenső termék acetált 500 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 4,5 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet nitrogén atmoszférában 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután a keveréket vízmentes magnézium-szulfáton keresztül leszűrjük. Az oldószert ezt követően vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
D reakcóvázlat, b reakciólépés: [4a, 7d (R* ) , 12bi3]-7 - [ (1,3 -dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b~oktahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin 1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoinol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-oxazint oldunk 14 ml diklórmetánban, majd az oldathoz hozzácsepegtetünk 7 ml trifluor-metánszulfonsavat. A keveréket 4,5 órán át elegyítjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és a reakciót 3 ml víz hozzáadagolásával leállítjuk. Az elegyet 100 ml etilacetát és 30 ml víz között megoszjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
« · • · 4 « - · i 4«» *4* · • r r «· ··· »·«·
D reakcióvázlat, c reakciólépés: [4a,7g(R*),12bB]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2] benzazepin
1,86 romol [4a,7a(R*),12bB]- 7 -[(1,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepint oldunk 15 ml metanolban, majd a metanolos oldathon 4,6 ml 1,0 molos metanolos hidrazin-hidrát oldatot (4,6 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrési segédanyagon leszűrjük és bepároljuk. Ezutá a betöményített elegyet szűrési segédanyag és magnéziumszulfát elegyén újra leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
B reakcióvázlat, a reakciólépés: [4a,7a(R*),12bS]-7-Γ(1-oxo-2(S)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin
1,65 mmol [4a,7a(R*),12bS]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepint, [4a,7a(R*),12bS]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-píridő[2,1-a][2]benzazepint 567 mg (2,48 mmol) 3-fenil-2(S)-bróm-propionsavat és 612 mg (2,98 mmol) EEDQ-t oldunk 20 ml diklórmetánban. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 50 ml 5%-os kénsavval, ezt követően 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végűi 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldtot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.
• · • · · * · · * ··· ·*· V • · · w · • ·· ··· ··*·
B reakcióvázlat, b reakciólépés: [4a,7a(R*),12bfi]-7-[(1-oxo-2 (R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin
0,12 (1,7 mmol) tiol-ecetsavat 10 ml vízmentes gázmentesített metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,28 g (0,86 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott cézium-sót 6 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban oldjuk, majd 1,35 mmol [4a,7a(R*),12bE]-[(l-oxo-2(S)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepint 7 ml vízmentes gázmentesített dimerilformamidban készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adagolunk hozzá. Ezután az elegyet 125 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumok 2x50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
6. példa [4 a,7g(R*) ,12bB]-[(l-oxo-2(R)-tio-3 -fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin
0,550 mmol [4a,7a(R*),12bE]-[(l-oxo-2(R)-acetuktui-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepint oldunk 5 ml gázmentestített tetrahidrofurán és 5 ml gázmentesített metanol elegyében. Az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, majd 1 ml 1,0 molos oldat lítium-hidroxidot adunk • · hozzá. Az elegyet 1 órán át argon atmoszférában keverjük, majd 1,5 ml 1 molos oldat sósavat adunk hozzá. A keveréket 75 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
7. példa [4a,7a(R*),12bS]- [ (l-oxo-2(R)-acetil-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2] benzazepin
D reakcióvázlat, a reakciólépés: (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-l,4-tiazin
7,75 g (191 mmol 59%-os paraffinban képzett diszperzió) nátrium-hidridet kétszer száraz hexánnal nitrogén atmoszférában átmosunk. Ezután az anyaghoz 90 ml vízmentes dimetilformamidot adagolunk, majd az elegyet jeges/metanolos fürdővel lehűtjük. Az elegyhez 96,7 mmol 2-amino-etántiol hidrokloridot csepegtetünk, majd a keveréket 5 órán át elegyítjük és ezt követően 5,2 g (32 mmol) kálium-jodidot adagolunk hozzá. A keverékhez 14,5 ml (96,7 mmol) bróm-acetaldehid-dietilacetált csepegtetünk, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 14,2 g (48 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanin és 11,9 g (48 mmol) N-karbetoxi-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml víz és 200 ml dietiléter • · között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Ezután az extraktumokat (szerves oldatokat) egyesítjük, majd 2x200 ml In sósavval, ezután 2x200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így a közbenső acetál terméket nyerjük.
30,3 mmol közbenső acetált 500 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 4,5 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután az elegyet vízmentes magnézium-szulfáton leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfia segítéségvel tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
D reakcióvázlat, b reakciólépés: [4a,7a(R*),12bfil-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b~hexahidro-6-oxo-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-4-tiazint oldunk 14 ml diklórmetánban, majd az oldathoz 7 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és a reakciót 3 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A kapott keveréket 100 ml etilacetát és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd a szerves oldatot 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kro matográfia segítségével tisztítjuk, igy a címbeli vegyületet nyerjük.
D reakcióvázlat, c reakciólépés: [4a,7a(R*),12b£]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2] benzazepin
1,86 mmol [4a,7a(R*),12bB]-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint oldunk 15 ml metanolban, majd az oldathoz 4,6 ml 1,0 molos metanolos hidrazin-hidrát oldatot (4,6 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrési segédanyagon leszűrjük és betöményítjük. Ezután a keveréket szűrési segédanyag és magnézium-szulfát keverékén újra leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
B reakcióvázlat, a reakciólépés: [4g,7a(R*),12bS]-[(1-oxo-2(S)-bróm-3 - feni!-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
1,65 mmol [4a,7a(R*),12b£]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint 567 mg (2,48 mmol) 3-fenil-2(S)-bróm-propionsavat és 612 mg (2,98 mmol) EEDQ-t oldunk 20 ml diklórmetánban. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 50 ml 5%-os kénsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk.
B reakcióvázlat, b reakciólépés: [4α,7α(R*),12bB]-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
0,12 g (1,7 mmol) tiol-ecetsavat 10 ml vízmentes gázmentesített metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,28 g (0,86 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott cézium-sót 6 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban oldjuk, majd az oldathoz 1,35 mmol [4a,7a(R*),12bS]-[(l-oxo-2(S)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint 7 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adagolunk hozzá. Ezután a keveréket 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2x50 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
8. példa [4a,7g(R*),12bS]-[(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2] benzazepin
0,550 mmol [4a,7a(R*) ,12bE]-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint oldunk 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol gázmentesített elegyében. Az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd 1 ml 1,0 molos lítium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át argon atmoszférában keverjük, majd 1,5 ml 1 molos oldat sósavat adagolunk hozzá. A keveréket 75 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
9. példa [4a, 7a(R*) , 12bS] - Γ (l-oxo-2 (R) -acetiltio-3-fenil-propil) -amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin
D reakcióvázlat, a reakciólépés: (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-4-trifluoracetil-1,4-azazin
2,0 g (6,77 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanint szuszpendálunk ml diklórmetánban, majd a szuszpenziót 0°C hőmérsékletre hűtjük, és ezután 0,94 g (8,1 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet, ezt követően 1,56 g (8,1 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidrokloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet órán át 0°C hőmérsékleten, majd 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 50 ml diklórmetánt adagolunk, majd a keveréket 30 ml 5%-os kénsavval és ezt követően 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 2,77 g fehér szilárd N-ftaloil-(S)-fenil-alanin szukcinimidet nyerünk.
0,67 ml (10 mmol) etilén-diamint oldunk 15 ml diklórmetánban, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,785 g (2,0 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanin szukcinimid 5 ml diklórmetánban készült oldatát. Az elegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 100 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így N-[2-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-etilén-diamin terméket nyerünk (80% termelés).
2,0 mmol N-[2-(1,3-dihidro-l,3-díoxo-2H-izoíndol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-etilén-diamint oldunk 25 ml diklórmetánban, majd az oldatot jetes fürdővel lehűtjük. Ezután az oldathoz 0,42 ml (3 mmol) trifluorecetsav-anhidridet, majd ezt követően 0,24 ml (3,0 mmol) piridint adagolunk. Az elegyet 1 órán át 0-5°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk és a keverést további 1,5 órán át folytatjuk. A reakciót 25 ml jeges víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 65 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen 3:2 etilacetát:hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítéségével tisztítjuk. 292 mg (35% termelés) halványsárga szilárd 2-{N-[2-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]}-1-[N-trilfuoracetil]-etilén-diamin terméket nyerünk.
• · • ·
- 42 290 mg (0,669 mmol) 2-[N- [2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]}-1-[N-trilfuoracetil]-etilén-diamint elegyítünk 5 ml vízmentes dinietil formami ddal, majd az oldathoz 21 mg (0,7 mmol, 80%-os olajos diszerzió) nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 0,1 ml (1 mmol) allil-bromidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd további 21 mg nátrium-hidridet adunk hozzá és a keverést további 4 órán át folytatjuk. Ezt követően az elegyhez 10 ml telített ammónium-klórid oldatot és 75 ml etilacetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk és 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen 3:2 hexán/etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 69 mg (22% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
D reakcióvázlat, b reakciólépés: [4a,7a(R*),12bS]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexa~ hidro-6-oxo-1H-4-trifluoracetil-[1,4] -azazino-[3,4-a] [2] benzazepin
1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-4-trifluoracetil-1,4-azazint oldunk 14 ml diklórmetánban, majd az oldatot 7 ml trifluor-metánszulfonsavhoz csepegtetjük. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és a reakciót 3 ml víz adagolásával leállítjuk. A keveréket 100 ml etilacetát és 30 ml víz között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk és • ·
- 43 az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk és a címbeli vegyületet nyerjük.
D reakcióvázlat, c reakciólépés: [4g,7g(R*),12bS]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-4-(terc-butiloxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a] [2]benzazepin mmol [4a,7a(R*),12bS]-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-4-trifluoracetil-[1,4]-azazino [3,4-a] [2]benzazepint oldunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 3,6 mmol pirrolidint adagolunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így [4a,7a(R*),12bS]-7-[o-pirrolidino-karbonil-benzamid]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-trifluoracetil-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepin terméket nyerünk.
1,5 mmol [4α,7a(R*),12bfi]-7 -[o-pirrolidino-karbonil-benzamid]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-ΙΗ-4-trifluoracetil-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepint oldunk 3 ml etanol és 3 ml aceton elegyében. Az elegyhez 1,5 mmol nátrium-bórhidridet adagolunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 25 ml vízbe öntjük, majd óvatosan In sósavval semlegesítjük. A keveréket ezt követően kétszer etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így [4a,7a(R*),12bB]-7-[o-pirrolidino-karbonil-benzamid]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepin terméket nyerünk.
mmol [4a,7a(R*),12bB]-7-[o-pirrolidino-karbonil-benzamid]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino-[3,4-a] [2]benzazepint oldunk 5 ml metanolos sósavban, majd az elegyet éjszakán • · • · · · ·
- 44 át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és [4a,7a(R*),12bE]-7-[(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino-[3,4-a] [2]benzazepin terméket nyerünk.
mmol [4a,7a(R*),12bS]-7-[(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepint oldunk 50/50 dioxán/víz (25 ml) elegyben, majd In nátrium-hidroxid oldattal a pH értékét 10 értékre állítjuk be. Ezután az elegyhez 10°C hőmérsékleten 1,2 g (5,5 mmol) di-terc-butil-dikarbonát éteres oldatát csepegtetjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a pH értéket időszakos puffer adagolással 10 értéken tartjuk. Ezután az elegyet nátrium-citrát/citromsav pufferrel pH 5 értékre savanyítjuk, majd háromszor éterrel extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. [4a,7a(R*), 12bS]-7 -[(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-4-(terc-butoxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a] [2]benzazepin terméket nyerünk.
1,86 mmol [4a,7a(R*),12bB]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-4-(terc-butoxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepint oldunk 15 ml metanolban, majd az elegyhez 4,6 ml 1,0 molos metanolos oldat hidrazin-hidrátot (4,6 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrési segédanyagon leszűrjük és betöményítjük. Ezután az elegyet szűrési segédanyag és magnézium-szulfát elegyén újra leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
• ·
- 45 B reakcióvázlat, a reakciólépés: [4α,7α(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro~6-oxo-1H-4-(terc-butoxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a] [2]benzazepin
1,65 mmol [4a,7a(R*),12bB]-7-amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-OXO-1H-4-(terc-butoxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepint, 567 mg (2,48 mmol) 3-fenil-2(S)-bróm-propionsavat és 612 mg (2,98 mmol) EEDQ-t oldunk 20 ml diklórmetanban. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 50 ml 5%-os kénsavval, ezt követően 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
B reakcióvázlat, b reakciólépés: [4a,7a(R*),12b6]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-(terc-butoxi-karbonil)-[1,4]-azazino- [3,4-a] [2]-benzazepin
0,12 g (1,7 mmol) tiol-ecetsavat oldunk 10 ml vízmentes gázmentesített metanolban, majd az oldathoz 0,28 g (0,86 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott cézium-sót 6 ml vízmentes gázmentesített dimetilformamidban oldjuk, majd az oldatot 1,35 mmol [4α,7a(R*) ,12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-bróm-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-(tere-butoxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a][2]-benzazepin 7 ml vízmentes » * » · · ·
- 46 gázmentesített dimetilformamidban készült oldatával reagáltatjuk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adagolunk hozzá és 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2x50 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
B reakcióvázlat, kívánt esetben c reakciólépés: [4a,7a(R*), 12biS] - 7- [ (1-oxo-2 (R) -acetiltio-3-fenil-propil) - amino] -3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[1,4]-azazino-[3,4-a][2] benzazepin mmol [4a,7a(R*),12b6]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-(tere-butiloxi-karbonil)-[1,4]-azazino-[3,4-a] [2]-benzazepint oldunk 100 ml telített metanolos sósavban. Az elegyet több órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és ezt követően etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
10, példa [4g,7a(R*) ,12bS]-7 -[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino [3,4-a] [2]benzazepin
0,550 mmol [4α,7a(R*),12bS]-7-[(1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil• « • · ·♦♦··» · • · · · · · • · V · · ·«· · · · ·
- 47 -propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a] [2]-benzazepint oldunk. 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol gázmentesített elegyében. Az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd 1 ml 1,0 molos lítium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át argon atmoszférában keverjük, majd 1,5 ml 1 molos sósavat adunk hozzá. A keveréket 75 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, így a címbeli vegyületet nyerjük.
11. példa [6a(R*),llbE]-6 - [ (S)-(l-oxo-2(R)-acetiltio-3 -fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,l~a][2] benzazepin
D reakcióvázlat, a reakciólépés: (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-1,2,3-trihidro-2-pírról
0,209 mól 4-bróm-1-butént és 16,8 g (0,257 mól) kálium-cianidot elegyítünk 85 ml etilén-glikolban, majd az elegyet 2 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, majd 100 ml etiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot 35 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és ledesztilláljuk, így 4-pentenil-nitrilt nyerünk.
6,5 g (0,17 mól) lítium-aluminium-hidridet 350 ml etiléterben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 30 perc alatt 0,171 mól 4-pentenil-nitrilt csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szoba• · · · « « • · · · · · ·· · «· · ♦ · ·*««
- 48 hőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és igen lassú ütemben, sorrendben 6,8 ml vizet, 5,2 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot, végül 24 ml vizet adagolunk hozzá. Az éteres fázist dekantáljuk és a fehér szilárd sót éterrel mossuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, majd az étert elpárologtatjuk, és így 4-pentén-amint nyerünk.
0,88 g (8,9 mmol) 4-pentenil-amint 50 ml diklórmetánben oldunk, majd először 2,95 g (10,0 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alamint, majd 2,47 g (10,0 mmol) EEDQ-t adagolunk hozzá. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 25 ml 5%-os kénsavval, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk. 2-[(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-fenil-propionil]-4-pentenil-amin terméket nyerünk.
3,19 mmol 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izondol-2-il)-3-fenil-propionil-4-pentenil-amint oldunk 40 ml diklórmetán és 4 ml metanol elegyében. Az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután az oldatot ózonnal reagáltatjuk, amíg a kék szín fennmarad. Ezt követően 20 percen át nitrogén átbuborékoltatással gázmentesítjük, majd 0,2 ml piridint adagolunk hozzá. A reakciót 4 ml dimetil-szulfid adagolással leállítjuk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 75 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 40 ml 5%-os kénsavval és ezt követően 40 ml telített sóoldattal • · « · * * » • « »w· <·· r • · · · » •· · «· ·· ··*·
- 49 mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével hexán/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-fenil-propionil-4-oxo-butilamidot nyerünk.
0,404 mmol 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) -3-fenil-propionil-4-oxo-butilamidot oldunk 7 ml vízmentes diklórmetánban, majd az oldathoz 0,04 ml (0,5 mmol) trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml diklrómetán és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
D reakcióvázlat, b reakciólépés: [6a(R*) ,llbfi]-6-[(S)-(1, 3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]-benzazepin
1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-1,2,3-trihidro-2-pirrolt oldunk 14 ml diklórmetánban, majd az oldathoz 7 ml trifluor-metánszulfonsavat csepegtetünk. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdővel lehűtjük és 3 ml víz adagolásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet 100 ml etilacetát és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
• · « · * * <· • · ··* · • » · · · · ·· · *· ··· »···
- 50 D reakcióvázlat, c reakciólépés: (6a(R*),llb£]-6-[(S)-amino-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][21-benzazepin 1,86 mmol [6a(R*),llb6]-6-[(S)-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a] [2] -benzazepint oldunk 15 ml metanolban, majd az oldathoz 4,6 ml 1,0 molos metanolos oldat hidrazin-hidrátot (4,6 mmol) adagolunk. Az elegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrési segédanyagon leszűrjük és betöményítjük. A tömény keveréket ezután ismét szűrési segédanyag és magnézium-szulfát elegyen leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
B reakcióvázlat, a reakciólépés: [6a(R*),llbSI-6-[(S)-(1-oxo-2(S)-bróm-3 -fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a] [2]-benzazepin
1,65 mmol [6a(R*) ,llbS]-6-[(S)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]-benzazepint, 567 mg (2,48 mmol) 3-fenil-2(S)-bróm-propionsavat és 612 mg (2,98 mmol) EEDQ-t oldunk 20 ml diklórmetánban. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 50 ml 5%-os kénsavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
B reakcióvázlat, b reakciólépés: [6ct(R*) , llbS]-6-[ (S) - (1-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]-benzazepin
0,12 g (1,7 mmol) tiol-ecetsavat 10 ml vízmentes gázmentesített metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,28 g (0,86 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott céziujm-sót 6 ml gázmentes és vízmentes dimetilformamidban oldjuk, majd 1,35 mmol [6a(R*),llb6]-6-[(S)-(l-oxo-2(S)-bróm-3-fenil-propil)-amino] -3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]-benzazepin 7 ml vízmentes és gázmentes dimetilformamidban készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2x501 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
12. példa [6a(R*),llbEl-6-[(S)-(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]-benzazepin 0,550 mmol [6a(R*),llb6]-6-[(S)-(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,1lb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a] [2]-benzazepint oldunk 5 ml gázmentesített tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyben. Az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd 1 ml 1,0 molos lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át argon atmoszférában keverjük, majd 1,5 ml • · molos sósav oldatot adagolunk hozzá. A keveréket 75 ml diklórmetán és 30 ml víz között megosztjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
Az alábbi vegyületeket az 1-12. példákban leírt eljárásokhoz hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő.
[4ct, 7a (R* ) , 12bS] - 7- [ (l-oxo-2 (S) -benzoiltio-3-fenil-propil) -amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*) ,12bS]-7 -[(l-oxo-2(S)-benzoiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin ;
[4a,7a(R*) ,12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-benzoiltio-3 -fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*) ,12bE]-7-[(l-oxo-2(S)-tio-3 -fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin ;
[4a,7a(R*) ,12bS]-7 -[(l-oxo-2(S)-benzoiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin;
[4α,7a(R*),12bE]-7-[(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a]-[2]benzazepin,· [6a(R*) , llbB]-6-[(S)-(l-oxo-2(S)-benzoiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,1lb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin;
[6a(R*),llbS]-6-[(S)-(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12b6]-7-[(l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino] -3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino [3,4-a]-[2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7 -[(l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[1,4]-tiazino [3,4-a]-[2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino] -3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[1,4]-azazino[3,4-a]-[2] benzazepin ;
[6a(R*),llbfi]-6-[(S)-(l-oxo-2(S)-acetiltio-3 -fenil-propil)-amino] -3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino] -3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a]-[2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bE]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a]-[2]benzazepin ;
[4a,7a(R*) ,12bS]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino] -3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a]-[2]benz azepin;
[6a(R*),llbE]-6-[(S)-(l-oxo-2(R)-acetiltio-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a] [2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(S)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a] [2]benzazepin;
[4a,7a(R*) ,12bS]-7 -[(l-oxo-2(S)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin;
[6a(R*),llbB]-6-[(S)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin; [4a,7a(R*),12bB]-7-[(l-oxo-2(R)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin;
[4a,7a(R*),12bS]-7 -[(l-oxo-2(R)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin;
[4a, 7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(R)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a] [2]benzazepin;
[4a,7a(R*) ,12bE]-7 -[(l-oxo-2(R)-(pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a] [2]benzazepin;
[6a(R*),llbE]-6-[(S)-(l-oxo-2(R)-pivaloiloxi-metiltio)-3-fenil-propil)-amino]-3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin;
A találmány tárgya továbbá eljárás enkefalináz inhibiálására ilyen kezelést igénylő betegben, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület enkefalináz inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.
A beteg elnevezés alatt a leírásban melegvérű állatokat vagy emlősöket értünk, mint például egér, patkány és ember. Az enkefalináz inhibiálás kezelést igénylő beteg olyan beteg, aki akut vagy krónikus fájdalomban szenved és endorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapító hatást igényel. Ezen túlmenően az enkefalináz inhibiálás kezelést igénylő beteg az olyan beteg, aki testnedvek, elektrolitok, vérnyomás, szembeni nyomás, renin vagy aldoszteron homeostasis abnormalitásban szenved, amelyek nem limitáltan lehetnek magas vérnyomás, vesebetegségek, hyperaldosteronemia, szív hypertrophia, glaukoma és vértolulásos szívelégtelenség. Ezekben az esetekben a beteg ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő, hyporaldosteronémiás hatást igényel. Az enkefalináz inhibiálása endorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapítást eredményez, mivel az endorfinok és az enkefalinok metabolitikus lebomlását inhibiálja. Az enkefalináz inhibiálása ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő, aldoszteron csökkentő hatást eredményez, mivel az ANP metabolitikus lebomlását inhibiálja. Az enkefalináz inhibiálása ezen túlmenően a bradykinin endogén koncentrációját potencírozza.
Ezen túlmenően az enkefalináz inhibiálás kezelést igénylő beteg az olyan beteg, aki andidepresszáns hatást vagy az opiát vagy morfin adagolás megvonásakor jelentkező szimptómák csökkentését igényli.
Az enkefalináz inhibiálás kezelést igénylő betegek körét a szakember könnyen meghatározhatja. A szakember könnyen meghatározhatja klinikai tesztvizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és orvosi/családi történet alapján, azon betegek körét, amelyek endorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapító hatást igényelnek vagy azon betegek körét, amelyek ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő vagy aldoszteron csökkentő hatást igényelnek.
Az (I) általános képletű vegyűlet hatásos enkefalinázt inhibiáló mennyisége az a mennyiség, amely az enkefalinázt hatásosan inhibálja, és így inhibiálja a természetesen előforduló keringést szabályozó peptidek, mint például endorfinok, beleértve az enkefalinokat és az ANP-t, metabolitikus lebomlását. A sikeres kezelés alatt azt értjük, hogy ez lehet a megelőző kezelés, amelynek során a beteget olyan módon kezeljük, hogy operáció előtti helyzetben, amikor a beteg várhatóan akut vagy krónikus fájdalomban szenved a közeli jövőben végezzük a kezelést.
Az (I) általános képletű vegyűlet enkefalináz inhibiálásban hatásos mennyisége az a mennyiség, amely az ilyen kezelést igénylő betegben hatásosan inhibiálja az enkefalinázt és ebből eredően endorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapító hatást vagy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő vagy aldoszteron csökkentő hatást eredményez.
A hatóanyag hatásos enkefalináz inhibiáló dózisát szokásos eljárásokkal, illetve az analóg körülmények között mért eredményekkel könnyen meghatározhatjuk. A hatásos dózis meghatározása során számos tényezőt kell figyelembe venni, amelyek nem limitáltan lehetnek: a kezelt beteg faja; mérete, kora és általános egészségi állapota; a kezelt betegség típusa; a betegség súlyossága, illetve előrehaladottsági foka; az egyes beteg válaszfüggvénye; az adagolt vegyület fajtája; az adagolás útja; az adagolt készítmény biológiai rendelkezésre állásának jellemzői; a választott dózisérték; és az esetleg párhuzamosan alkalmazott kezelés fajtája.
Általában az (I) általános képletű vegyület hatásos enkefalináz inhibiáló mennyisége kb. 0,01 mg/kgtesttömeg/nap (mg/kg/nap) - kb. 20 mg/kg/nap közötti. Előnyösen adagolható napi dózis kb. 0,1 mg/kg - kb. 10 mg/kg közötti.
A beteg kezelése során az (I) általános képletű vegyületeket bármely olyan formában vagy módon adagolhatjuk, amelyek a biológiai rendelkezésre állásban hatásos mennyiséget biztosítanak. Ezek az adagolási módok lehetnek orális és parenterális utak. Például a találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton. Általában az előnyös adagolás az orális adagolás. A gyógyszerkészítmény előállításában járatos szakember könnyen kiválaszthatja az adagolás megfelelő módját és formáját, attól függően, hogy milyen betegségállapotot kell kezelni, a betegség mennyire előrehaladott vagy milyen más körülmények állnak fenn.
- 58 Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok gyógyszerkészítmény vagy gyógyszer formában, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyűleteket gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kiszerelőanyagokkal az adott adagolási útnak megfelelő kívánt arányban, standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A találmány tárgya továbbá készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet keverékben vagy más elegyben egy vagy több inért hordozóanyaggal együtt tartalmazza. Ezek a készítmények például alkalmasak tesztvizsgálati standardként történő felhasználásra, illetve tömegben történő szállításban való felhasználásra vagy gyógyszerkészítményként történő alkalmazásra. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület tesztvizsgálati mennyisége az a mennyiség, amely könnyen mérhető a szakirodalomban jól ismert standard mérési eljárásokkal és technológiákkal. Az (I) általános képletű vegyület tesztvizsgálati mennyisége általában a készítmény tömegére számítva kb. 0,001% - kb. 75% között változhat. Az alkalmazható inért hordozóanyag bármely olyan anyag lehet, amely az (I) általános képletű vegyületet semmilyen módon nem bontja le és ezzel kovalens módon nem reagál. Alkalmas inért hordozóanyagok lehetnek például a víz, a vizes pufferek, mint például azok, amelyeket általában nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) során adagolnak, a szerves oldószerek, mint például az acetonitril, az etilacetát, a hexán és hasonlók, továbbá a gyógy szerészetileg elfogadható hordozó és kiszerelőanyagok.
Részletesebben, a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy kiszerelőanyaggal keverékben vagy más elegyben tartalmazza.
A gyógyszerkészítményeket vagy gyógyszereket a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. A hordozó- vagy kiszerelőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag számára hordozóanyagként vagy közegként szolgálhat. Alkalmas hordozó- vagy kiszerelőanyagok a szakirodalomban jól ismertek. A gyógyszerkészítmény lehet orális vagy parenterális adagolásra alkalmas és a betenek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adagolható.
A gyógyszerkészítmények például alkalmazhatók orális adagolásra valamely inért higítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal. A készítmények zselatin kapszulába foglalhatók vagy tablettává préselhetek. Az orális terápiás adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket hordozóanyagokba foglalhatjuk, amelyek tabletta, pilula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonlók előállításában alkalmazhatók. Ezek a készítmények aktív hatóanyagként egy egység tömegre számítva legalább 4% (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, azonban ez a mennyiség a szükség szerint 4% - kb. 70% között változhat. A készítményben jelenlevő aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy az adagoláshoz szükséges egységdózis mennyiséget nyerjük.
A tabletta, pirula, kapszula, pilula és hasonló formák egy vagy több alábbi segédanyagot tartalmazhatnak: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulóz, gumi tragakat vagy zselatin; hordozóanyagokat, mint például keményítő vagy laktóz; dezintegráló szereket, mint például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúszást elősegítő anyagokat, mint például kolloid szilicium-dioxid; és édesítőszereket, mint példul szukróz vagy szaccharin; továbbá alkalmazhatunk ízesítőszereket, mint például mentaíz, metil-szalicilét vagy narancsiz. Amennyiben a dózisforma kapszula alak, ez tartalmazhat a fenti típusú anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, mint például polietilén-glikolt vagy zsírolajat. Egyéb dózisformák tartalmazhatnak különféle más anyagokat is, amely befolyásolják a dózisegység fizikai formáját, mint például tartalmazhatnak bevonatokat. így a tabletta vagy pilula formák cukorral, sellakkal vagy más ehető, illetve bélben felszívódó bevonóanyagokkal láthatók el. Az aktív hatóanyagon kívül a szirup tartalmazhat édesítőszerként szukrózt és bizonyos tartósítóanyagokat, festőanyagokat és színezőanyagokat, valamint izanyagokat. A különféle készítményekben alkalmazott anyagokkal szembeni követelmény, hogy ezek az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak és gyógyszerészetileg tiszták legyenek.
A parenterális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket oldat vagy szuszpenzió formában adagolhatjuk. Ezek a készítmények a készítmény tömegére vonatkoztatva legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmazzanak, azonban ez a mennyiség 0,1 és kb. 50% között változhat. Az aktív hatóanyag mennyisége a fenti készítményekben olyan, hogy az egységdózisban szükséges mennyiséget biztosítsa.
Az oldat vagy szuszpenzió formák ezen túlmenően egy vagy több alábbi segédanyagot is tartalmazhatnak: steril higítóanyagok, mint például injektálásra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; baktérium ellenes szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, mint például etiléndiamin-tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, illetve a tonicitást beállító segédanyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális adagolású készítményeket ampullába, eldobható fecskendőbe vagy többadagos fiolába foglalhatjuk, amelyek üvegből vagy műanyagból készülhetnek.
Mint általában a hatásos vegyületek esetében, ebben az esetben is bizonyos (I) általános képletű vegyületcsoportok, illetve konfigurációk előnyösebben alkalmazhatók a végfelhasználásban.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Bj_ jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport. Előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben B2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport. Előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport, oxigénatom, kénatom, egy kötés, jelentése benzilcsoport vagy metiléndioxi-benzil-csoport és R2 jelentése acetil-csoport vagy pivaloiloxi-metil-csoport.
Természetesen a találmány tárgykörébe beleértendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző izomer formában létezhetnek, ebből eredően a találmány szerinti eljárás, illetve vegyület tárgykörébe beleértjük az (I) általános képletű vegyü- 62 letek egyes szerkezeti és sztereoizomer formáit, konfigurációit, egyenkénti izomer, illetve izomer keverék formáit.
Az (I) általános képletű alábbi vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületként:
[4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio)-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin; és [4a,7a(R*),12bS]-7-[(l-oxo-2(R)-tio)-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin.
·
- 63 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (37)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói és egyes optikai izomerjei, ahol az általános képletben és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -0R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben B4 és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B4 és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    R]_ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, -CH2o-C(O)C (CH3)3 képletű csoport vagy benzoil-csoport; és
    Z jelentése oxigénatom, kénatom, -NR4-általános képletű csoport vagy -N(COR^)-általános képletű csoport, -CH2-csoport vagy egy kötés, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport és R5 jelentése -CF3~ • · · · ·
    - 64 -csoport, 1-10 szénatoms zárná alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -CH2-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése oxigénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése kénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -NR4-általános képletű csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése -N(CORg)-általános képletű csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése egy kötés.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R2 jelentése acetil-csoport.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R2 jelentése pivaloiloxi-metil-csoport.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R^ jelentése Ar-Y-általános képletű csoport.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R4 jelentése Ar-Y-általános képletű csoport.
    • * · ♦ · ♦
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület, mely a [4a,7a(R*),12bB]-7-[(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület, mely a [4a,7a(R*),12bB]-7-[(l-oxo-2(R)-acetiltio-3 -fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin .
  15. 15. Eljárás ilyen kezelést igénylő betegben enkefalináz inhibiálásra, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy egyes optikailag elkülönült izomerje enkefalináz inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
    B-]_ és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben Bj_ és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B-l és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    R-£ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    • «
    - 66 R2 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, -CH2O-C(0)C(CH3)3 képletű csoport vagy benzoil-csoport; és
    Z jelentése oxigénatom, kénatom, -NR4-általános képletű csoport vagy -N(COR5)-általános képletű csoport, -CH2-csoport vagy egy kötés, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport és R5 jelentése -CF3-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg endorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapító hatást igényel.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg ANP-mediált vérnyomáscsökkentő hatást fejtünk ki.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg ANP-mediált diuretikus hatást fejtünk ki.
  19. 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg vértolulásos szívelégtelenségben szenved.
  20. 20. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény az 1. igénypont szerinti vegyület tesztvizsgálati mennyiségét, inért hordozóanyaggal keverékben vagy más elegyben tartalmazza.
  21. 21. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ez az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos immunoszupresszív mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy higítóanyaggal keverékben vagy egyéb elegyben.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület, melyet gyógyszerészetileg aktív hatóanyagként alkalmazunk.
    k «
    -67 “
  23. 23. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet enkefalináz inhibiálásra alkalmazunk.
  24. 24. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet akut vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmazunk.
  25. 25. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet vérnyomáscsökkentő szerként vértolulásos szívelégtelenség kezelésében alkalmazunk.
  26. 26. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet vérnyomáscsökkentő szerként szív hypertrophia kezelésében alkalmazunk.
  27. 27. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet vértolulásos szívelégtelenség kezelésében alkalmazunk .
  28. 28. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet szív hypertrophia kezelésében alkalmazunk.
  29. 29. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület, melyet diuretikumként alkalmazunk.
  30. 30. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása, kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt, gyógyszerkészítmény előállítására, mely készítmény magas vérnyomás, akut vagy krónikus fájdalom, vértolulásos szívelégtelenség, szív hypertrophia kezelésére vagy diuretikumként használható.
  31. 31. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt enkefalináz inhibitortként működő gyógyszerkészítmény előállítására.
    - 6 8 -
  32. 32. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, ahol az általános képletben
    B| és B2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B]_ és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    R2 jelentése acetilcsoport csoport vagy benzoil-csoport; és
    Z jelentése oxigénatom, kénatom, -N-Boc képletű csoport, -CH2 _ képletű csoport vagy egy kötés, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B1( B2 és Z jelentése a fent megadott, a (II) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R-L és R2 jelentése a fent megadott, kapcsoló reagens jelenlétében reagáltatjuk és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő úgy, hogy a terméket elfogadható savval reagáltat j uk.
    A »
  33. 33. Eljárás a (III) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói és egyes optikai izomerjei előállítására, ahol az általános képletben
    B·^ és B2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben Bj_ és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B]_ és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    R-L jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH2 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    R2 jelentése acetilcsoport csoport vagy benzoil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B^, B2, és R2 jelentése a fent megadott és Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, alkalmas savval reagáltatjuk és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő úgy, hogy a terméket megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatjuk.
  34. 34. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy egyes optikai izomerjei előállítására, ahol az általános képletben
    ΊΟ
    Β^ és Β2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben B]_ és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B^ és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    R-L jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCHg képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    Z jelentése oxigénatom, kénatom, -NR^-általános képletű csoport vagy -N(CORg)-általános képletű csoport, -CH2-csoport vagy egy kötés, ahol
    R4 jelentése terc-butiloxi-karbonilcsoport, hidrogénatom,
    1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport és Rg jelentése -CFg-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B-p B2, R4 és Z jelentése a fent megadott és R2 jelentése acetil-csoport vagy benzoil-csoport, alkalmas bázissal reagáltatjuk és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő úgy, hogy a terméket elfogadható savval reagáltatj uk.
    ··*· ·· ·**· ·«<£ ···
  35. 35. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy egyes optikai izomerjei előállítására, ahol az általános képletben és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben B4 és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B4 és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    Rj_ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    R2 jelentése -CH2O-C(0)C(CH3)3 képletű csoport; és
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport és R5 jelentése -CF3-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B-j_, B2, R-l és Z jelentése a fent megadott, alkalmas bázis jelenlétében klór-metil-pivaláttal reagáltatjuk és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő, úgy, hogy a terméket elfogadható savval reagáltatjuk.
    ···· ···* • 9 »·· ··· · • · · · · · · <· ·♦♦ <···
  36. 36. Eljárás az (I) általános képletű vegyűlet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy egyes optikai izomerjei előállítására, ahol az általános képletben
    Bj_ és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben B^ és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Bj_ és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűrű vagy metiléndioxi-csoport;
    R]_ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCHg képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    R2 jelentése acetil-csoport vagy benzoil-csoport; és Z jelentése NR^-általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Bp B2, és R2 jelentése a fent megadott, a (9) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y73 ··«· ··«· «· ·♦·· * • · · · · · * • · ··· ··· * • · · · ♦ · «» · »· ·«· ····
    -általános képletű csoport, alkalmas redukálószer jelenlétében reagáltatjuk és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő úgy, hogy a terméket elfogadható savval reagáltat juk.
  37. 37. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy egyes optikai izomerjei előállítására, ahol az általános képletben B-]_ és B2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek metiléndioxi-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, fluoratom és klóratom és Y jelentése 0-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy amennyiben B^ és B2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, B^ és B2 jelentése a kapcsolódó szomszédos szénatomokkal együtt lehet benzolgyűru vagy metiléndioxi-csoport;
    R-L jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 képletű csoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    R2 jelentése acetil-csoport vagy benzoil-csoport;
    Z jelentése -N(COR5)-általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése jelentése -CF^-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar-Y-általános képletű csoport;
    - 74 ···· ···· ·· f····· • · · · · * * • · ··· ··· · • · · ·> 9· ·· · «· V······ azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Bz B2, Rj_ és R2 jelentése a fent megadott, egy R5COCI általános képletű vagy (R5CO)2~0 általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R5 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő, úgy, hogy a terméket elfogadható savval reagáltatjuk.
HU9403323A 1992-05-20 1993-04-06 Mercaptioacetylamino-substituted pyrido-, oxazino-, thiazino-, pyperazino- and pyridobenzazepinone derivatives of encephalinase inhibitor activity and process for preparing them HUT71107A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/886,029 US5238932A (en) 1992-05-20 1992-05-20 Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403323D0 HU9403323D0 (en) 1995-02-28
HUT71107A true HUT71107A (en) 1995-11-28

Family

ID=25388225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403323A HUT71107A (en) 1992-05-20 1993-04-06 Mercaptioacetylamino-substituted pyrido-, oxazino-, thiazino-, pyperazino- and pyridobenzazepinone derivatives of encephalinase inhibitor activity and process for preparing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5238932A (hu)
EP (1) EP0641343B1 (hu)
JP (1) JP3295848B2 (hu)
KR (1) KR100281608B1 (hu)
AT (1) ATE243694T1 (hu)
AU (1) AU669716B2 (hu)
CA (1) CA2135751C (hu)
DE (1) DE69333062T2 (hu)
DK (1) DK0641343T3 (hu)
ES (1) ES2201058T3 (hu)
FI (1) FI108136B (hu)
HU (1) HUT71107A (hu)
IL (1) IL105727A (hu)
MX (1) MX9302906A (hu)
NO (1) NO302366B1 (hu)
NZ (1) NZ252785A (hu)
PT (1) PT641343E (hu)
TW (1) TW269682B (hu)
WO (1) WO1993023397A1 (hu)
ZA (1) ZA933423B (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5308841A (en) * 1990-12-21 1994-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
CA2078758C (en) * 1991-09-27 2003-12-09 Alan M. Warshawsky 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
DE69317764T2 (de) * 1992-02-14 1998-07-30 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio Aminoacetylmercaptoacetylamid derivate mit enkephalinase- und ace-hemmwirkung
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
ES2155852T3 (es) * 1992-10-30 2001-06-01 Merrell Pharma Inc Derivados de lactama biciclica de mercaptoacetilamida utiles como inhibidores de encefalinasa y eca.
AU680512B2 (en) * 1993-06-11 1997-07-31 Eisai Co. Ltd. Amino acid derivative
NZ267161A (en) * 1993-06-11 1996-12-20 Eisai Co Ltd Dipeptidic benzazepine derivative with ace inhibiting activity
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
WO1995021857A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
EP0750631B1 (en) * 1994-02-14 2000-04-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CN1046512C (zh) * 1994-02-14 1999-11-17 默里尔药物公司 巯基乙酰胺二硫化物衍生物，其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1069317C (zh) * 1994-02-14 2001-08-08 默里尔药物公司 用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
JPH09510476A (ja) * 1994-03-24 1997-10-21 メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド 低コレステロール血性、抗アテローム性動脈硬化性および低トリグリセライド血性のアミノアセチルメルカプト誘導体
CN1144482A (zh) * 1994-03-24 1997-03-05 默里尔药物公司 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
HU227675B1 (en) * 1994-12-21 2011-11-28 Aventisub Ii Inc Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
US6953788B1 (en) 1996-09-19 2005-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
IT1298268B1 (it) * 1998-02-18 1999-12-20 Zambon Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-2-bromo-3-fenil- propionico
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU2502700A (en) * 1999-01-12 2000-08-01 Kenneth Blum Treatment of hypertension with compounds that inhibit the destruction of enkephalins or endorphins
WO2001068674A2 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Monsanto Technology Llc Preparation of recombinant proteins containing repeating units
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CN116535304B (zh) * 2023-03-31 2024-07-19 中国科学院成都生物研究所 毛兰素类似物及其合成方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
ZA833214B (en) * 1982-05-12 1983-12-28 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
JPH0678531B2 (ja) * 1986-06-11 1994-10-05 株式会社日立製作所 石炭ガス化方法及び装置
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
CA1337654C (en) * 1986-06-13 1995-11-28 Gary A. Flynn Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993023397A1 (en) 1993-11-25
JPH07506827A (ja) 1995-07-27
NZ252785A (en) 1995-11-27
NO944430D0 (no) 1994-11-18
ZA933423B (en) 1993-12-08
ATE243694T1 (de) 2003-07-15
HU9403323D0 (en) 1995-02-28
US5238932A (en) 1993-08-24
DE69333062T2 (de) 2004-05-06
ES2201058T3 (es) 2004-03-16
AU4277993A (en) 1993-12-13
IL105727A0 (en) 1993-09-22
KR950701632A (ko) 1995-04-28
FI945434A0 (fi) 1994-11-18
AU669716B2 (en) 1996-06-20
PT641343E (pt) 2003-10-31
NO302366B1 (no) 1998-02-23
CA2135751A1 (en) 1993-11-25
EP0641343A1 (en) 1995-03-08
DE69333062D1 (de) 2003-07-31
JP3295848B2 (ja) 2002-06-24
TW269682B (hu) 1996-02-01
CA2135751C (en) 1999-09-21
IL105727A (en) 2000-11-21
EP0641343B1 (en) 2003-06-25
MX9302906A (es) 1993-11-01
FI945434A (fi) 1994-11-18
FI108136B (fi) 2001-11-30
DK0641343T3 (da) 2003-10-13
NO944430L (no) 1995-01-17
KR100281608B1 (ko) 2001-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71107A (en) Mercaptioacetylamino-substituted pyrido-, oxazino-, thiazino-, pyperazino- and pyridobenzazepinone derivatives of encephalinase inhibitor activity and process for preparing them
US5472959A (en) Carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
KR100276029B1 (ko) 아미노아세틸 머캅토아세틸 아미드 유도체 및 이의 제조방법
US5731306A (en) Mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo c!azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
IE913648A1 (en) Novel mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors¹of enkephalnase and ace
NO300846B1 (no) Nye, 2-substituerte indan-2-karboksyalkylderivater anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE
NZ256589A (en) Condensed azepine analogues and medicaments (where a is c, o or s and b is o or s)
US5420271A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5591739A (en) 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
HUT71246A (en) Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them
US5604221A (en) Indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5455242A (en) Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2183320C (en) Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5567814A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
NZ278501A (en) Pyridobenzazepines and analogs with dipeptide structure; medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees