JP2007534731A - アテローム性動脈硬化症の予防および処置のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−内膜におけるLDL(低密度リポタンパク質)の蓄積、
内皮細胞、平滑筋細胞(SMCs)またはマクロファージとの接触による壁におけるLDL酸化(LDLox)、
−酸化されたLDLsにより引き起こされるVCAM1またはICAM1などの接着分子の誘導による循環している単球の動員、
−スカベンジャー受容体によるマクロファージによるLDLox捕捉;従ってマクロファージにおいてコレステロールが蓄積する、
−平滑筋細胞と細胞外マトリックスからのタンパク質により構成される安定化繊維筋性キャップ(stabilizing fibromuscular cap)の形成。
・下記式(I):
(式中、Rは−H、
を表す)
の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、と組み合わせた、
・ 少なくとも1種のスタチンまたはその薬学的に許容され得る塩
の使用に関する。
RがHを表すとき、式(I)の化合物はオルニチンに相当する。
Rが
を表すとき、式(I)の化合物はアルギニンに相当する。
Rが
を表すとき、式(I)の化合物はシトルリンに相当する。
・少なくとも1種のスタチンまたはその薬学的に許容され得る塩、および
・少なくとも1種の下記式(I):
(式中、Rは、−H、
を表す)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
を含有するプロダクトにも関する。
・少なくとも1種のスタチンまたはその薬学的に許容され得る塩、および
・下記式(I):
(式中、Rは−H、
を表す)
の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、
薬学的に許容され得るビヒクルと組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、およびシンバスタチンを含む群から選ばれる。
材料および方法
1.動物および実験プロトコール
遺伝的LDL−受容体(LDL−R)欠失により高脂血症であり、ホモ接合体でありそして6週齢の24匹のWatanabeウサギ(Centre de Production Animale, Olivet, France)を使用する。各動物を個々の檻に入れそして200g〜250g/日の食餌割当量を取らせる。7日間の動物ハウスへの順応の後、6匹のウサギの4つのグループを形成する:
・対照グループは、タンパク質16%、脂質3.2%および炭水化物49.3%を含有する通常のウサギ食餌(EXT C15, Dietex, St Gratien, France)を取る。
・第2グループ、いわゆる「アルギニン」グループのウサギは、L−アルギニンで強化された食餌を取って、このアミノ酸の血漿濃度を倍増する。L−アルギニン(Sigma, St Quentin Fallavier, France)を15g/kg食餌の割合で食餌と混合して、アルギニン1g/kg生体重量/日の摂取を生じる。
・第3グループ、いわゆる「スタチン」グループは2.5mg/kg/日の割合で飲料水中にスタチン(Atorvastatin, Tabor(登録商標)10mg、Godeche-Pfizer, Germany)を有する食餌を取る(Maeso R, Aragoncillo P et al. Effect of Atorvastatin on endothelium-dependant constrictor factors in dyslipidemic rabbits. Gen Pharma. 2000;34:263-272)。
・そして最後に第4グループ、いわゆる「スタチン/アルギニングループ」は、アルギニンで強化された食餌を取りそしてやはり2.5mg/kg/日のアトルバスタチンによる処理を受ける。
脂質プロフィル、即ち、コレステロール、トリグリセリド、HDL(高密度リポタンパク質)およびLDL(低密度リポタンパク質)コレステロールを通常の方法によりHitachi 911で決定する。コレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼを使用し、次いでペルオキシダーゼとの反応による酵素比色試験に従ってコレステロールをアッセイする。ペルオキシダーゼは過酸化水素と反応しそして赤色誘導体を放出し、この染色強度(550nMと700nM間で測定する)はコレステロール濃度に直接比例する。トリグリセリドアッセイも、グリセロールを放出するリパーゼおよび、過酸化水素と反応しそして赤色化合物を形成するペルオキシダーゼを使用するこの原理に基づいている。HDLコレステロールを2段階の酵素比色試験によりアッセイする。第1段階は硫酸デキストランによって異なる脂質画分を選ぶ。第2段階は、コレステロールアッセイと同様であり、ポリエチレングリコールにより修飾されたコレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼ、ならびに青紫色誘導体を放出するペルオキシダーゼを使用する。結果をミリモル/lで表す。すべてのこれらのアッセイに必要なキットは、RANDOX(Montpellier, France)により供給される。Friedewaldの式を使用して総コレステロール、HDLコレステロールおよびトリグリセリドからLDLsを計算する(Friedewald et al. (1972) Clin. Chem. 18: 499-502)。
殺した日に、麻酔の後、できるだけ短時間で動物を頚胸領域の全長に沿って切開する。大動脈をできるだけ浅く切開する。曲がった鋏を使用して、大動脈を、大動脈弓から脊柱に続く腸骨分岐(iliac bifurcation)のレベルまで除去する。大動脈を最初に生理学的血清中で清浄しそして脂肪細胞をその外膜から除去する。それを2%パラホルムアルデヒド−2%グルタルアルデヒド混合物中で20分間固定し、次いでその長さに沿って切開する。次いでそれを再び同じ固定剤中に24時間浸漬し、その後大動脈を70%エタノール中ですすぎ、次いでSoudanIVで15分間染色する。それをもう一度80%エタノール中で20分間すすぎ次いで流水下に1時間すすぐ(22)。次いで大動脈をNikon 995デジタルカメラで平坦写真撮影する。病変の表面を決定することを可能とする面積測定法ソフトウエア(Scion Image)によって像を分析する。最後に、大動脈を微視的研究の目的で同じ固定剤中で固定する。
−大動脈弓の開始部のセグメントおよび大動脈弓の末端部のセグメント、
−大動脈の中間部のセグメントおよび大動脈の末端部のセグメント。
StatViewソフトウエア、バージョン5.0をデータの統計的解析のために使用する。すべての値は、平均±SEMとして与えられる。グループの比較を、クラスカル−ウオリスの検定により行う。この検定は、順位付け係数(ranking factor)による分散分析のノンパラメトリックバージョンである。2つのグループ間の比較をマン−ホイットニーの検定により行う。この検定は、独立シリーズに関するt検定のノンパラメトリックバージョンである。p≦0.05についての有意な値を考える。量的変数間の相関の有意性をスピアマン検定により評価する。
8週間にわたり処理を行った(処理の開始時のT0からT8まで)。
1.1動物の監視:体重および食餌摂取
実験期間中、4つのグループの動物が同じ成長曲線を有する(図1)。動物ハウスに到着時には、対照グループおよびアルギニングループの動物はより小さくそしてスタチングループおよびスタチン/アルギニングループからのこの差は、処理の開始時(T0)とは明瞭性がより少なくなる。
アトルバスタチンおよびアトルバスタチン+アルギニンによる処理は、血漿コレステロールに対する有利な効果を有する(図3)。血漿コレステロールは処理期間中減少する。この減少は、時間T8で対照に対して2つのループについて有意である。アルギニン食餌はコレステロールに対する効果を持たない。
血漿アルギニン濃度(図7)は、対照グループおよびスタチングループで同じである。該濃度はT4でアルギニングループにおいて倍増するが(対照に対して有意)、T8では低下する。スタチン/アルギニングループにおけるアルギニン濃度の増加は、規則的であるが、アルギニングループで観察される増加よりははるかに低い。
3.1.大動脈の巨視的研究
面積測定法による病変の表面積の評価(図10)は、該表面積がアルギニン単独ではより小さくそしてアルギニン/スタチンでも(対照に対して)有意により小さいことを示す。他方、対照グループとスタチン単独で処理されたグループとでは差は観察されない。したがって、驚くべきことに、スタチン/アルギニン組合せは病変の表面の減少に対する相乗的効果を示す。
スライドの観察は、スタチングループと比較してスタチン/アルギニングループの病変のより少ない厚さを示す。より大きい病変は、2つの最初の切片で(大動脈弓の開始部および末端部で)見いだされ:最後の2つの切片(大動脈の中央部および末端部)で、病変は頻度がより低い。それらの組成(composition)に関しては、病変の大部分は細胞性(cellular)であるよりは繊維性である(泡状のそしていくらかの多核マクロファージを含む)。グループ間で病変の組成に関して特定の傾向はない。
Claims (22)
- スタチンが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンおよびシンバスタチンを含む群から選ばれる、請求項1に記載の使用。
- スタチンがアトルバスタチンである、請求項1または2に記載の使用。
- 式(I)の化合物がL−異性体に相当する、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 約5mg/日〜約80mg/日の用量を個体に投与するために適当な量のスタチン、特にアトルバスタチンの、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 約1g/日〜約30g/日、特に約5g/日〜約30g/日の用量を個体に投与するために適当な量の式(I)の化合物、特にL−アルギニンの、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 少なくとも約10g/日の用量を個体に投与するために適当な量のL−アルギニンの、請求項7に記載の使用。
- スタチンが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、およびシンバスタチンを含む群から選ばれる、請求項9に記載のプロダクト。
- スタチンがアトルバスタチンである、請求項9または10に記載のプロダクト。
- 式(I)の化合物がL−異性体に相当する、請求項9〜11のいずれかに記載のプロダクト。
- スタチン、特にアトルバスタチン約5mg/日〜約80mg/日の用量を個体に投与するために適当な、請求項9〜13のいずれかに記載のプロダクト。
- 式(I)の化合物、特にL−アルギニン約1g/日〜約30g/日、特に約5g/日〜約30g/日の用量を個体に投与するために適当な、請求項9〜14のいずれかに記載のプロダクト。
- 少なくとも約10g/日のL−アルギニンの用量を個体に投与するために適当な、請求項15に記載のプロダクト。
- 有効成分として、
・少なくとも1種のスタチンまたはその薬学的に許容され得る塩、および
・L−アルギニンまたはその薬学的に許容され得る塩、
を含み、スタチン約5mg/日〜約80mg/日およびL−アルギニン約5g/日〜約30g/日の用量を個体に投与するために適当な医薬組成物。 - スタチンが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンおよびシンバスタチンを含む群から選ばれる、請求項17に記載の医薬組成物。
- スタチンがアトルバスタチンである、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- 少なくとも約10g/日のL−アルギニンの用量を個体に投与するために適当な、請求項17〜19のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口経路による投与のために適当な、請求項17〜20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 希釈されるべき散剤、丸剤、薬袋剤、錠剤、カプセル剤の形態においてまたは任意の他の許容され得るガレヌス剤形において与えられることを特徴とする、請求項17〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
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